5-fluorouracyl Ebewe

ULOTKA DO STOSOWANIA MEDYCZNEGO LECZNICZEGO ŚRODKA 5-FLUOROURACYL EBewe (5-FLUOROURACIL«EBEWE»)

Skład:

substancja czynna: fluorouracyl (fluorouracil);

1 ml koncentratu zawiera 50 mg fluorouracylu;

substancje pomocnicze: sodu hydroxidum, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: przezroczysty bezbarwny lub jasnożółty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Analogi pirymidynowe. Kod ATX L01B C02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Fluorouracyl – lek przeciwnowotworowy z grupy antymetabolitów. Jako antagonist pierwotnej pirymidyny zakłóca syntezę DNA i w ten sposób hamuje podział komórek. Sam fluorouracyl nie wykazuje aktywności przeciwnowotworowej. Działanie przeciwnowotworowe ujawnia się w organizmie po enzymatycznej transformacji fluorouracylu do form fosforylowanych – 5-fluorourydyny i 5-fluorodeoksyurydyny.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Obserwuje się dużą zmienność międzyludzką i wewnątrzgrupową w zakresie wchłaniania fluorouracylu z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Fluorouracyl podlega również metabolizmowi "pierwszego przejścia" w wątrobie. Biologiczna dostępność fluorouracylu wynosi 0–80%. Dozwolone jest wyłącznie podanie dożylnie i wewnątrz tętniczo fluorouracylu.

5-fluorouracyl ulega katabolizmowi za pomocą enzymu dihydropirymidynodihydrogenazy (DPD) do znacznie mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2). Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy, tworząc 5-fluoro-ureopropionowy kwas (FUPA). Wreszcie β-ureopropionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która wydostaje się z moczem. Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym szybkość wchłaniania. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększenia toksyczności 5-fluorouracylu.

Rozkład

Po podaniu dożylnym fluorouracyl rozkłada się w organizmie, szczególnie w tkankach szybko proliferujących, takich jak szpik kostny, błona śluzowa przewodu pokarmowego i nowotwory. Fluorouracyl przenika przez barierę krew-mózg i barierę łożyskową. Objętość rozkładu fluorouracylu wynosi 0,12 l/kg masy ciała, a wiązanie z białkami osocza krwi wynosi około 10%.

Biortransformacja

Metabolizm fluorouracylu zachodzi w wątrobie i jest podobny do metabolizmu uracylu. Dochodzi do szybkiej transformacji enzymatycznej fluorouracylu do aktywnego metabolitu dihydro-5-fluorouracylu, którego okres półtrwania jest znacznie dłuższy niż okres półtrwania fluorouracylu. W wyniku metabolizmu powstają również nietoksyczne związki – dwutlenek węgla i mocznik.

Eliminacja

Średni okres półtrwania fluorouracylu w osoczu krwi wynosi 10–20 minut i zależy od dawki. Po 3 godzinach od podania dożylnego nie wykrywa się niezmienionego fluorouracylu w osoczu krwi.

Fluorouracyl wydostaje się głównie przez płuca w postaci dwutlenku węgla (60–80%). Fluorouracyl wydostaje się również nerkami w niezmienionej postaci (7–20%), w tempie około 170–180 ml/min. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek eliminacja fluorouracylu przebiega wolniej.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie uzupełniające lub paliatywne:

• postępującego raka jelita grubego;
• postępującego raka żołądka;
• postępującego raka trzustki;
• postępującego i/lub przerzutowego raka piersi;
• postępujących nowotworów głowy i szyi.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na fluorouracyl lub którykolwiek z pozostałych składników preparatu.
• Istotne odchylenia liczby elementów morfotycznych we krwi.
• Zahamowanie funkcji szpiku kostnego, szczególnie po radioterapii lub leczeniu innymi lekami przeciwnowotworowymi.
• Krwawienia.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby i/lub nerek.
• Ciężkie choroby zakaźne (np. ospy pospolitej, ospy półpasicy).
• Zapalenie jamy ustnej, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i przewodu pokarmowego.
• Kolit pseudomembranozny.
• Mielosupresja.
• Ciężka biegunka.
• Silne wyczerpanie organizmu (kaheksja).
• Poziom bilirubiny w osoczu krwi > 85 µmol/l.
• W okresie leczenia fluorouracylem należy unikać szczepień żywymi szczepionkami.
• Okres ciąży lub karmienia piersią.

Znana pełna brak aktywności dihydropirymidynodwudehydrogenazy (DPD).

Fluorouracyl nie może być stosowany jednocześnie z brivudyną, sorivudyną lub ich analogami. Brivudyna, sorivudyna i analogi są silnymi inhibitorami enzymu dihydropirymidynodwudehydrogenazy (DPD), który rozkłada fluorouracyl.

U pacjentów z niedoborem dihydropirymidynodwudehydrogenazy (DPD) dawki terapeutyczne 5-fluorouracylu mogą powodować nasilenie niepożądanych działań. W przypadku wystąpienia poważnych niepożądanych działań może być wskazane przeprowadzenie badania aktywności DPD. Pacjentów z niedoborem dihydropirymidynodwudehydrogenazy nie należy leczyć 5-fluorouracylem.

Szczepień żywą szczepionką nie należy przepisywać jednocześnie z terapią 5-fluorouracylową. Należy unikać wszelkich kontaktów z szczepionkami przeciwko polio.

Środki ostrożności.

Tak jak w przypadku pracy z innymi lekami cytotoksycznymi, przy manipulowaniu preparatem 5-fluorouracyl Ebewe należy przestrzegać zasad bezpieczeństwa: stosować odzież ochronną (kitle, czepki, maseczki, okulary i jednorazowe rękawiczki), a jeśli to możliwe, pracować w pomieszczeniu specjalnie do tego przeznaczonym.

Należy unikać kontaktu roztworów fluorouracylu z skórą i błonami śluzowymi. W przypadku takiego kontaktu należy dokładnie przemyć skórę mydłem i wodą. W przypadku dostania się roztworu fluorouracylu do oczu należy przemyć je dużą ilością wody i natychmiast skonsultować się z lekarzem. Ciężarne pracownice medyczne nie powinny mieć kontaktu z preparatem.

Inaktywacja: 700 °C; roztwór wodny natrii hypochlorosi rozcieńczony wodą w stosunku 1:10; stężony NaOH przez kilka godzin.

Przygotowany roztwór należy używać natychmiast po przygotowaniu.

W literaturze opisano zmniejszenie skuteczności w wyniku adsorpcji 5-fluorouracylu do szklanych pojemników do infuzji.

Należy przestrzegać przepisów dotyczących postępowania i utylizacji cytostatyków.

Niezażyty lek lub zanieczyszczony materiał należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

W literaturze medycznej opisano terapię skojarzoną fluorouracylem w połączeniu z wapniem folonianem (kwasem foliowym). Klinicznym skutkiem takiej interakcji może być ciężka, czasem śmiertelna biegunka. O zwiększonej liczbie zgonów meldowano, w szczególności w związku z trybem podawania w/ż bolusowo 600 mg 5-fluorouracylu na m² powierzchni ciała raz w tygodniu w połączeniu z wapniem folonianem.

Skuteczność i toksyczność terapii zwiększają się w przypadku stosowania fluorouracylu w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi (cyklofosfamidem, winykrystiną, metotreksatem, cisplatyną, doksorubicyną), interferonem-α lub kwasem foliowym. W przypadku terapii skojarzonej z innymi lekami hamującymi funkcję szpiku kostnego, konieczna jest korekta dawek fluorouracylu. Zmniejszenie dawek może być również konieczne w przypadku jednoczesnej radioterapii. Fluorouracyl może nasilać objawy zmian skórnych po radioterapii.

Cymetydyna, metronidazol, allopurinol oraz interferon mogą podwyższać stężenie 5-fluorouracylu w osoczu krwi, co prowadzi do zwiększenia toksyczności 5-fluorouracylu.

U kobiet przyjmujących dodatkowo do cyklofosfamidu, metotreksatu i fluorouracylu diuretyk tiazydowy obserwowano większy spadek liczby granulocytów niż po podobnych cyklach cytostatyków bez tiazydu.

Opisano pojedyncze przypadki obniżenia protrombiny wg Quicka u pacjentów przyjmujących warfarynę i dodatkowo fluorouracyl w monoterapii lub w połączeniu z lewamizolem.

Toksykoczność sercowa antybiotyków antracyklinowych może się nasilać przy skojarzonym stosowaniu z fluorouracylem. Przed lub podczas leczenia fluorouracylem nie można przyjmować aminofenazonu, fenylbutazonu i sulfonamidów. W przypadku jednoczesnego przepisywania allopurinolu toksyczność i skuteczność terapii fluorouracylem mogą się zmniejszać.

Chlordiazepoksyd, disulfiram, griseofulwina i izoniazyd mogą zwiększać skuteczność terapii fluorouracylem.

Fluorouracyl osłabia ogólne mechanizmy obronne organizmu, dlatego odpowiedź immunologiczna jest obniżona. Stosowanie żywych szczepionek w okresie leczenia fluorouracylem może prowadzić do nasilenia replikacji wirusa.

Opisano rozwój zespołu hemolityczno-mocznicowego po długotrwałym leczeniu fluorouracylem w połączeniu z mitomycyną.

Lewamizol może nasilać hepatotoksyczność fluorouracylu.

Winorelbina w połączeniu z fluorouracylem i kwasem foliowym może powodować ciężkie zapalenia błon śluzowych.

Gemcytabina może zwiększać ekspozycję systemową na fluorouracyl.

Enzym dihydropirymidynodwudehydrogenaza (DPD) odgrywa ważną rolę w rozpadzie fluorouracylu. Analogi nukleozydów, takie jak brivudyna i sorivudyna, mogą prowadzić do gwałtownego wzrostu stężenia fluorouracylu lub innych fluoropirydyn w osoczu krwi i tym samym odpowiednio zwiększyć toksyczność. Z tego powodu należy zachować co najmniej 4-tygodniową przerwę między podaniem fluorouracylu a brivudyną, sorivudyną i ich analogami. W razie potrzeby zaleca się wykonanie badania aktywności enzymu DPD przed rozpoczęciem terapii fluoropirydynami. W przypadku przypadkowego podania brivudyny pacjentom leczonym fluorouracylem należy podjąć skuteczne działania mające na celu zmniejszenie toksyczności fluorouracylu. Zaleca się natychmiastową hospitalizację. Wszystkie działania powinny być skierowane na zapobieganie infekcjom systemowym i odwodnieniu.

W przypadku jednoczesnego przyjmowania fenytoiny i fluorouracylu opisano wzrost stężenia fenytoiny w osoczu krwi, co prowadziło do wystąpienia objawów zatrucia fenytoiną.

U pacjentek z rakiem piersi, które otrzymywały kombinację cyklofosfamidu, metotreksatu, fluorouracylu i tamoksyfenu, obserwowano zwiększony ryzyko wystąpienia zjawisk zakrzepowo-zatorowych.

W przypadku jednoczesnego stosowania winorelbiny i fluorouracylu/kwasu foliowego może rozwijać się ciężki mukozyt prowadzący do skutku śmiertelnego.

Metody oznaczania ilościowego bilirubiny oraz kwasu 5-hydroksyindolooctowego w moczu mogą dawać zwiększone lub fałszywie pozytywne wyniki.

Ogólne wskazówki dotyczące cytostatyków.

Cytostatyki mogą zmniejszać wytwarzanie przeciwciał po szczepieniu przeciw grypie. Cytostatyki mogą zwiększać ryzyko infekcji po szczepieniach żywymi szczepionkami.

Szczególne środki ostrożności.

Leczenie 5-fluorouracylem Ebewe należy prowadzić pod nadzorem wykwalifikowanego onkologa posiadającego doświadczenie w stosowaniu silnych antymetabolitów. Leczenie fluorouracylem należy rozpoczynać w warunkach szpitalnych.

Uszkodzenia ściany jelita podczas terapii fluorouracylem wymagają leczenia objawowego zależnie od stopnia ciężkości, np. uzupełnienie utraconej płynności. Biegunkę lekkiego stopnia można kontrolować lekami przeciwbiegunkowymi. Jednakże nie wystarcza to do leczenia biegunki o umiarkowanym i ciężkim stopniu nasilenia.

Przed rozpoczęciem terapii fluorouracylem oraz w jej trakcie należy przeprowadzić następujące badania kliniczne:

• codzienny przegląd jamy ustnej i gardła w celu wykrycia możliwych objawów uszkodzenia błony śluzowej;
• morfologię krwi, w tym liczbę elementów morfotycznych i płytek krwi przed każdym podaniem fluorouracylu;
• analizę biochemiczną wskaźników gospodarki wodno-elektrolitowej;
• badania czynności wątroby;
• oznaczenie poziomu kwasu moczowego;
• badanie kału na krew utajoną.

Należy natychmiast przerwać leczenie w przypadku wystąpienia następujących objawów: reakcji ze strony przewodu pokarmowego (zapalenie jamy ustnej, mucozyt, ciężka biegunka, ciężkie wymioty, owrzodzenia, krwawienia), liczby leukocytów < 3000/μl, liczby płytek < 80000/μl, działań niepożądanych ze strony układu nerwowego środkowego (w tym ataksji i drżenia) oraz ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Leczenie może być wznowione dopiero po ustąpieniu działań niepożądanych i o ile stan ogólny pacjenta na to pozwala. W przypadku objawów ciężkiej toksyczności przewodu pokarmowego, serca lub układu nerwowego wznowienie terapii nie jest zalecane.

W przypadku jednoczesnego stosowania fluorouracylu i doustnych leków przeciwwątrobowych należy dokładnie monitorować wskaźnik protrombinowy (protrombina wg Quicka).

Nie można szczepić żywymi szczepionkami podczas terapii fluorouracylem. W okresie leczenia fluorouracylem należy unikać wszelkich kontaktów z osobami, które otrzymały szczepionkę przeciwko polio.

W odpowiednim leczeniu fluorouracylem zwykle rozwija się leukopenia. Minimalna liczba leukocytów występuje zazwyczaj przed siódmym i czternastym dniem pierwszego cyklu terapii, ale czasem minimum może wystąpić po 20 dniach. Liczba leukocytów zazwyczaj normalizuje się do trzydziestego dnia.

Zaleca się codzienny monitoring liczby płytek krwi i leukocytów oraz przerwanie leczenia w przypadku spadku liczby płytek do poziomu < 100 x 10⁹/l, a leukocytów – < 3 x 10⁹/l. W przypadku zmniejszenia się liczby leukocytów poniżej 2 x 10⁹/l, szczególnie przy obecności granulocytopenii, zaleca się hospitalizację pacjenta w warunkach izolacji i podjęcie środków zapobiegających rozwojowi infekcji systemowych. Leczenie należy również przerwać w przypadku krwawień i krwotoków o dowolnej lokalizacji.

Fluorouracyl charakteryzuje się wąskim „oknem terapeutycznym” – różnica między dawkami terapeutycznymi a toksycznymi jest niewielka. Trudno osiągnąć efekt terapeutyczny bez pewnej toksyczności, dlatego należy starannie dobrać pacjentów i odpowiednie dawki. Fluorouracyl należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby, a także z żółtaczką. Ostrożność jest również konieczna przy leczeniu pacjentów, u których w poprzednich cyklach terapii występowały bóle w klatce piersiowej, a także u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. W przypadku ciężkich działań kardiotoksycznych leczenie fluorouracylem należy przerwać. Fluorouracyl może wywoływać działania toksyczne na układ sercowo-naczyniowy nawet u pacjentów, u których nie stwierdza się chorób serca w wywiadzie.

Szczególna ostrożność jest wymagana przy leczeniu pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (którzy otrzymali wysokie dawki radioterapii w okolicy miednicy, leki alkilujące, a także pacjentów, którzy przeszli adrenalektomię lub hipofizektomię).

W przypadku kombinacji z metotreksatem w celu osiągnięcia optymalnej skuteczności metotreksat nie powinien być stosowany 24 godziny przed podaniem 5-fluorouracylu (nie odwrotnie!).

Pacjenci z niedoborem dihydropirymidynodehydrogenazy (DPD) lub niską aktywnością DPD, niezależnie od przyczyny (także po zastosowaniu inhibitorów DPD, np. eniluracylu lub leku przeciwwirusowego sorivudyny) należą do grupy szczególnie wysokiego ryzyka wystąpienia ciężkich i trudnych do wyleczenia działań niepożądanych podczas leczenia 5-fluorouracylem. Dlatego zaleca się wykonanie wstępnego badania skriningowego aktywności DPD. Jeśli działania niepożądane ciężkiego stopnia nasilenia pojawiają się krótko po rozpoczęciu leczenia 5-fluorouracylem, należy rozważyć możliwość niedoboru DPD. Pacjentów z niedoborem DPD nie należy leczyć 5-fluorouracylem.

Z uwagi na możliwość wystąpienia reakcji anafilaktycznej należy zapewnić środki kontroli wstrząsu przed podaniem 5-fluorouracylu.

5-fluorouracyl może być mutagenem. Pacjentom płci męskiej poddawanym leczeniu 5-fluorouracylem zaleca się nie zapładniać dziecka w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu, a także skonsultować się z lekarzem w sprawie zabezpieczenia spermy z uwagi na możliwość ciężkiego zaburzenia spermatogenezy. Pacjentki nie powinny zajść w ciążę w trakcie terapii 5-fluorouracylem i powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne.

Przy planowaniu ciąży po zakończeniu leczenia zaleca się skonsultować się z genetykiem.

Uszkodzenia ściany jelita wymagają leczenia objawowego zależnie od ciężkości, np. uzupełnienie płynów. Biegunkę lekkiego stopnia można leczyć za pomocą środków przeciwbiegunkowych. Jednakże nie wystarcza to do leczenia biegunki od umiarkowanego do ciężkiego stopnia.

Pacjentów należy dodatkowo uprzedzić o możliwym wystąpieniu zapalenia jamy ustnej/mucozytu, biegunki i krwawień (w szczególności ze strony przewodu pokarmowego). W przypadku pojawienia się pierwszych objawów należy skontaktować się z lekarzem.

Kardiotoksyczność

Z terapią fluoropirydynową wiąże się kardiotoksyczność, w tym zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową, zaburzenia rytmu, zapalenie mięśnia sercowego, wstrząs kardiogenny, nagłą śmierć i kardiomiopatię stresową (zespół takotsubo), zmiany elektrokardiograficzne (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT). Te działania niepożądane występują częściej u pacjentów otrzymujących ciągłe wlewy 5-fluorouracylu niż wstrzykiwania bolusowe. Obecność w wywiadzie choroby niedokrwiennej serca może być czynnikiem ryzyka wystąpienia niektórych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. Dlatego należy zwrócić uwagę na pacjentów skarżących się na ból w klatce piersiowej podczas cyklu leczenia lub pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. W trakcie leczenia fluorouracylem należy regularnie monitorować czynność serca. W przypadku wystąpienia ciężkiej kardiotoksyczności leczenie należy przerwać.

Encefalopatia

Z doświadczenia pogwarancyjnego znane są przypadki encefalopatii (w tym encefalopatii hiperamonemicznej, leukoencefalopatii, zespołu odwrotnej encefalopatii tylnej (PRES), encefalopatii Wernickego) związanych z leczeniem 5-fluorouracylem. Objawami encefalopatii są zmiany stanu psychicznego, dezorientacja, zamieszanie, śpiączka lub ataksja. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy natychmiast wstrzymać leczenie i sprawdzić poziom amoniaku w surowicy oraz witaminy B1. W przypadku podwyższonego stężenia amoniaku we krwi lub niedoboru witaminy B1 należy rozpocząć odpowiednie leczenie.

Należy zachować ostrożność przy podawaniu fluorouracylu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby, ponieważ mogą mieć oni zwiększone ryzyko hiperamonemii i encefalopatii hiperamonemicznej. Często występuje encefalopatia hiperamonemiczna równocześnie z kwasem mlekowym.

Niedobór dihydropirymidynodehydrogenazy (DPD)

Enzym dihydropirymidynodehydrogenaza (DPD) odgrywa ważną rolę w rozkładzie 5-fluorouracylu. Analogi nukleozydowe, np. brivudyna i sorivudyna, mogą zwiększać stężenie w osoczu 5-fluorouracylu i innych fluoropirydyn i w ten sposób zwiększać ich toksyczność.

Z tego powodu należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodnie między podaniem 5-fluorouracylu a brivudyną, sorivudyną, eniluracylem lub ich analogami.

W razie potrzeby aktywność enzymu DPD należy sprawdzić przed zastosowaniem 5-fluorouracylu.

Badanie w celu wykrycia niedoboru DPD

Zaleca się wykonanie testu fenotypowego i/lub genotypowego przed rozpoczęciem stosowania 5-fluorouracylu, pomimo niepewności co do optymalnych metod testowania przed rozpoczęciem leczenia. Należy rozważyć odpowiednie rekomendacje kliniczne.

Zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do podwyższenia poziomu uracylu we krwi, co zwiększa ryzyko błędów diagnostycznych u pacjentów z niedoborem DPD i umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD

Do charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD zaleca się oznaczenie w osoczu krwi początkowego poziomu uracylu – endogennego substratu DPD. Podwyższone stężenia uracylu przed rozpoczęciem leczenia są związane ze zwiększonym ryzykiem toksyczności. Pomimo niepewności co do progowych wartości DPD określających pełny lub częściowy niedobór DPD, poziom DPD we krwi ≥ 16 ng/ml i < 150 ng/ml należy rozpatrywać jako wskazujący na częściowy niedobór DPD i związany ze zwiększonym ryzykiem toksyczności fluoropirydyn. Poziom uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml należy rozpatrywać jako wskazujący na całkowity brak DPD i związany z ryzykiem dla życia lub śmiertelną toksycznością fluoropirydyn.

Poziom uracylu we krwi należy interpretować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz „Badanie w celu wykrycia niedoboru DPD” powyżej).

W przypadku przypadkowego podania brivudyny pacjentom, którzy otrzymali 5-fluorouracyl, należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność 5-fluorouracylu. Zaleca się natychmiastową hospitalizację. Należy podjąć wszystkie możliwe środki zapobiegające infekcjom systemowym i odwodnieniu.

Rzadka, niespodziewana i silna toksyczność (np. stomatyt, biegunka, zapalenie błony śluzowej, neutropenia i neurotoksyczność) związana z 5-FU tłumaczy się ograniczoną aktywnością DPD. Pacjenci z niską lub brakującą aktywnością DPD, enzymu biorącego udział w eliminacji fluorouracylu, mają zwiększone ryzyko ciężkich, zagrażających życiu lub śmiertelnych działań niepożądanych wywołanych przez fluorouracyl. Choć niedobór DPD nie może być dokładnie określony, wiadomo, że pacjenci z pewnymi homozygotycznymi lub pewnymi kombinacjami heterozygotycznych mutacji w locus genu DPYD (np. DPYD * 2A, c.1679T> G, c.2846A> T i c.1236G> A/HapB3), które mogą powodować całkowity lub prawie całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD (jak wynika z badań laboratoryjnych), mają najwyższe ryzyko zagrażającej życiu lub śmiertelnej reakcji niepożądanej i nie powinni być leczeni 5-fluorouracylem. Nie udowodniono, że zalecane dawkowanie jest bezpieczne dla pacjentów z całkowitym brakiem aktywności DPD.

Wykazano, że pacjenci z pewnymi heterozygotycznymi wariantami DPYD (w tym DPYD * 2A, c.1679T> G, c.2846A> T i c.1236G> A/HapB3) mają zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności podczas leczenia fluoropirydynami.

Częstotliwość heterozygotycznego genotypu DPYD * 2A w genie DPYD u pacjentów rasy europejskiej wynosi około 1%, 1,1% dla c.2846A> T, 2,6–6,3% dla wariantów c.1236G> A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T> G. Genotypowanie tego allelu zaleca się w celu wykrycia pacjentów z zwiększonym ryzykiem ciężkiej toksyczności. Dane dotyczące częstości tych wariantów DPYD w populacjach innych niż europejskie są ograniczone. Nie można wykluczyć, że inne rzadkie warianty mogą również być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej toksyczności.

Dla pacjentów z częściowym niedoborem DPD (np. heterozygotyczne mutacje w genie DPYD), u których korzyści z leczenia 5-fluorouracylem przeważają nad ryzykiem (z uwzględnieniem dostępności alternatywnego trybu chemioterapii niefluoropirydynowego), leczenie należy prowadzić z szczególną ostrożnością, pod stałym nadzorem i z dostosowaniem dawki w zależności od toksyczności. Takim pacjentom należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki początkowej w celu zapobieżenia ciężkiej toksyczności. Brakuje wystarczających danych, aby zalecić konkretną dawkę dla pacjentów z częściową aktywnością DPD potwierdzoną specyficznym testem. Wiadomo, że warianty DPYD * 2A, c.1679T> G powodują większe zmniejszenie aktywności enzymatycznej w porównaniu z innymi wariantami i są związane z wyższym ryzykiem działań niepożądanych. Wpływ zmniejszenia dawki na skuteczność nie jest obecnie znany. Dlatego w przypadku braku ciężkiej toksyczności dawkę można zwiększyć pod warunkiem starannego monitorowania stanu pacjenta. U pacjentów z negatywnym wynikiem testu na wspomniany wyżej allel może istnieć ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych.

U pacjentów z nieznanym niedoborem DPD, którzy otrzymali 5-fluorouracyl, a także u pacjentów z negatywnym wynikiem testu na specyficzne zmiany DPYD może wystąpić zagrażająca życiu toksyczność, objawiająca się jako ostra przedawkowanie. W przypadku toksyczności ostrej stopnia 2–4 leczenie należy natychmiast wstrzymać. Decyzję o odstąpieniu od leku należy podjąć na podstawie oceny klinicznej początku, trwania i ciężkości obserwowanej toksyczności.

Zespół lizy nowotworu

Z doświadczenia pogwarancyjnego znane są przypadki zespołu lizy nowotworu związanego ze stosowaniem fluorouracylu (fluorouracil). Należy starannie monitorować pacjentów z zwiększonym ryzykiem zespołu lizy nowotworu (np. pacjentów z niewydolnością nerek, hiperurikemią, dużym obciążeniem nowotworowym, szybkim postępem choroby). Należy rozważyć podjęcie środków zapobiegających (np. nawadnianie, korekta wysokiego poziomu kwasu moczowego).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. 5-fluorouracyl Ebewe nie może być stosowany w czasie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne. Jeśli ciąża wystąpi w trakcie leczenia, zaleca się skonsultować się z genetykiem. 5-fluorouracyl może powodować potencjalnie ciężkie uszkodzenia płodu, jeśli stosowany jest w czasie ciąży.

Karmienie piersią. Preparat nie może być stosowany w czasie karmienia piersią.

Płodność. Fluorouracyl może negatywnie wpływać na układ rozrodczy. Mężczyznom otrzymującym terapię fluorouracylem nie zaleca się zapładniania dziecka w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyznom zaleca się przed rozpoczęciem leczenia skonsultować się z fachowcem w sprawie kriokonserwacji spermy, ponieważ stosowanie fluorouracylu może prowadzić do nieodwracalnego bezpłodzia.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Fluorouracyl może powodować nudności i wymioty, co może zaburzać zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia samochodu i pracy z złożonymi mechanizmami, jeśli otrzymują leczenie fluorouracylem.

Sposób stosowania i dawki.

Dawki i schemat terapii ustala się indywidualnie w zależności od stanu pacjenta i rodzaju nowotworu, a także od tego, czy stosuje się 5-fluorouracyl Ebewe jako monoterapię czy w połączeniu z innymi metodami leczenia. Dokładne dawkowanie należy ustalać na podstawie protokołów terapeutycznych, które okazały się skuteczne w leczeniu danej choroby.

Leczenie 5-fluorouracylem Ebewe należy rozpoczynać w warunkach szpitalnych. Całkowita dzienna dawka dla dorosłych nie powinna przekraczać 1 g.

Zwykle dawkę dla dorosłych należy ustalać w przeliczeniu na 1 kg rzeczywistej masy ciała pacjenta, jednak u chorych z nadmierną masą ciała, obrzękami, wodobrzuszem i innymi formami patologicznego zatrzymania płynu w organizmie dawkę należy ustalać w przeliczeniu na 1 kg masy ciała idealnej.

5-fluorouracyl Ebewe podaje się w sposób dożylny w formie wstrzyknięć, infuzji dożylnej lub infuzji wewnąterz tętniczej.

Poniżej przedstawiono orientacyjne zalecenia dotyczące dawek.

Leczenie wstępne przy codziennym stosowaniu:

• jako infuzja dożylna (i.v.) 15 mg/kg, lub 600 mg/m2, przez 4 godziny codziennie, aż do pojawienia się działań niepożądanych;
• jako wstrzyknięcie i.v.: powolne wstrzyknięcie i.v. (2–3 min) 12 mg/kg, lub 480 mg/m2, w dniu 1., 2. i 3.;

Jeśli nie występują objawy toksyczności, stosować 6 mg/kg, lub 240 mg/m2, w dniu 5., 7. i 9.

Leczenie wstępne tygodniowe:

Powolne podanie i.v. 15 mg/kg, lub 600 mg/m2, raz w tygodniu.

Leczenie wspomagające.

Gdy osiągnięta zostanie remisja lub po ustąpieniu działań niepożądanych, a mianowicie po wznowieniu liczby leukocytów do 3000 – 4000/μl, płytek krwi do 80000 – 100000/μl:

5-10 mg/kg lub 200-400 mg/m2 i.v. raz w tygodniu.

Maksymalna dzienna dawka nie powinna przekraczać 1 g. Wszystkie dawki dotyczą pacjentów o normalnej masie ciała, tzn. u pacjentów z otyłością, wodobrzuszem lub obrzękami konieczna jest korekta dawki.

Gdy fluorouracyl stosuje się w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi o podobnym profilu działań niepożądanych lub z radioterapią, dawkę należy odpowiednio zmniejszyć. W takim przypadku lek podaje się w formie 24-godzinnej ciągłej dożylnej infuzji kroplowej.

Leczenie raka jelita grubego

Podczas wstępnego cyklu terapii lek można podawać w formie infuzji lub wstrzyknięć. Infuzje są wskazane, ponieważ przy tej metodzie podania występuje mniej efektów toksycznych.

Infuzje dożylne. Dobową dawkę 15 mg/kg masy ciała (600 mg/m2 powierzchni ciała), ale nie więcej niż 1 g/infuzję, rozcieńcza się w 300-500 ml 5% roztworu glukozy lub 0,9% roztworu chlorku sodu. Roztwór do infuzji podaje się dożylnie przez 4 godziny. W kolejnych dniach lek podaje się w tej samej dawce, aż do pojawienia się efektów toksycznych lub do osiągnięcia całkowitej dawki 12-15 g. Niektórym pacjentom podawano do 30 g fluorouracylu po 1 g na dobę (maksymalna dzienna dawka). W przypadku pojawienia się niepożądanych działań niepożądanych ze strony układu krwiotwórczego lub przewodu pokarmowego, kolejne podanie leku należy odłożyć do przywrócenia wskaźników hematologicznych i ustąpienia efektów toksycznych. Alternatywnie 5-fluorouracyl Ebewe można podawać w formie ciągłych 24-godzinnych infuzji dożylnej.

Wstrzyknięcia dożylne. 12 mg/kg masy ciała (480 mg/m2 powierzchni ciała) podaje się w formie wstrzyknięć dożylnych codziennie przez 3 dni. W przypadku braku objawów toksycznych można kontynuować podawanie leku w dawce 6 mg/kg masy ciała (240 mg/m2 powierzchni ciała) w dniu piątym, siódmym i dziewiątym cyklu. W leczeniu wspomagającym lek podaje się w dawce 5-10 mg/kg masy ciała (200-400 mg/m2 powierzchni ciała) raz w tygodniu.

W przypadku pojawienia się niepożądanych działań niepożądanych kolejne podanie leku należy odłożyć do ustąpienia efektów toksycznych.

Leczenie raka piersi

W leczeniu raka piersi 5-fluorouracyl Ebewe stosuje się w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, np. metotreksatem i cyklofosfamidem lub doksorubicyną i cyklofosfamidem.

W takich schematach leczenia 5-fluorouracyl Ebewe podaje się dożylnie w dawkach 10-15 mg/kg masy ciała (400-600 mg/m2 powierzchni ciała) w pierwszym i ósmym dniu cyklu trwającego 28 dni.

5-fluorouracyl Ebewe można również podawać w formie ciągłych 24-godzinnych infuzji dożylnej, przy czym typowa dawka wynosi 8,25 mg/kg masy ciała (350 mg/m2 powierzchni ciała).

Sposób podania

Fluorouracyl należy stosować wyłącznie w formie dożylnej infuzji. Lek należy podawać w formie infuzji lub wstrzyknięć po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu lub 5% roztworze glukozy.

Należy unikać zastosowania pozajelitowego.

Specjalne instrukcje dotyczące dawkowania

Zalecane dawki należy zmniejszyć o jedną trzecią lub o połowę w przypadku kacheksji, po poważnym zabiegu chirurgicznym, przy mielosupresji (leukocyty < 4000/μl, płytki krwi <100000/μl) oraz przy ciężkim zaburzeniu funkcji wątroby i nerek.

Niewydolność nerek lub wątroby

U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek lub wątroby należy zachować ostrożność i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę.

Osobliwe grupy pacjentów

W leczeniu pacjentów w podeszłym wieku nie ma potrzeby korekty dawek.

Roztwór należy pobierać z fiolki/ampułki bezpośrednio przed użyciem.

Jeśli w wyniku ochłodzenia w leku pojawi się osad, należy go rozpuścić przez podgrzanie do 60°C i intensywne wstrząsanie. Przed zastosowaniem lek należy schłodzić do temperatury ciała.

Dzieci.

Nie opracowano zaleceń dotyczących leczenia fluorouracylem u dzieci.

Przedawkowanie.

Objawy

Ostre: reakcje psychotyczne, senność, nasilenie działania leków uspokajających, nasilenie toksycznego działania alkoholu.

Jeśli konieczne jest działanie uspokajające, można podać dożylne diazepam w małych dawkach (np. począwszy od 5 mg) przy ciągłym monitorowaniu czynności układu sercowo-naczyniowego i oddechowego.

Przewlekłe: zahamowanie funkcji szpiku kostnego, aż do rozwoju agranulocytozy i ciężkiej trombocytopenii, skłonność do krwawień, owrzodzenia przewodu pokarmowego, biegunka, łysienie.

Objawy zatrucia: następujące działania niepożądane nasilają się wraz ze wzrostem przedawkowania: nudności; wymioty; biegunka; ciężkie zapalenie błon śluzowych; powstawanie owrzodzeń przewodu pokarmowego i krwawienia z przewodu pokarmowego; mielosupresja (trombocytopenia, leukopenia, agranulocytoza).

Leczenie

Nieznany jest specyficzny antydot na fluorouracyl. W celu zapobiegania należy stosować transfuzje koncentratu leukocytów lub płytek krwi. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie i wydzielanie z moczem, a także korygować zaburzenia równowagi elektrolitowej. Hemodializy zazwyczaj nie wymaga się. Pacjent powinien przebywać pod ścisłą opieką medyczną w celu możliwie szybkiego wykrycia powikłań hematologicznych i późnych powikłań ze strony przewodu pokarmowego. Dalsze leczenie jest objawowe.

W przypadku pojawienia się objawów zatrucia podawanie fluorouracylu należy natychmiast przerwać. Należy rozpocząć objawowe działania terapeutyczne.

Ciężką mielosupresję należy leczyć w warunkach szpitalnych. Leczenie mielosupresji obejmuje, jeśli konieczne, uzupełnienie utraconych składników krwi i leczenie przeciwbakteryjne. Może być konieczne umieszczenie pacjenta w pomieszczeniu bezpylnym.

Monitorowanie wskaźników hematologicznych należy prowadzić przez 4 tygodnie po wystąpieniu przedawkowania.

Jeśli konieczne jest kontynuowanie terapii za pomocą 5-fluorouracylu, mimo działań niepożądanych ze strony układu sercowego, należy zastosować leki rozszerzające naczynia w celu zapobiegania skurczom tętnicy wieńcowej.

Efekty uboczne.

Najczęstsze i najpoważniejsze działania niepożądane związane z zastosowaniem fluorouracylu to toksyczne skutki ze strony szpiku kostnego oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Poniżej przedstawiono kategorie częstości występowania działań niepożądanych:

Bardzo często: ≥1/10; często >1/100, <1/10; rzadko ≥1/1000, <1/100; bardzo rzadko ≥1/10000, <1/1000; pojedyncze przypadki <1/10000; częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje

Bardzo często: infekcje.

Rzadko: gorączka.

Częstość nieznana: choroby zakaźne, sepsa, reakcja miejscowa spowodowana ekstrawazacją (ból, obrzęk, zaczerwienienie).

Ze strony układu krwi i chłonnego

Bardzo często: mielosupresja (jeden z ograniczających dawkę efektów niepożądanych), neutropenia i trombocytopenia (obie w stopniu od umiarkowanego do bardzo ciężkiego), leukopenia, anemia, krwawienia z nosa, immunosupresja.

Często: febrilna neutropenia.

Bardzo rzadko: agranulocytoza, pancytopenia.

Leukopenia jest najbardziej nasilona w dniach 9–14 po podaniu; po 30 dniach liczba leukocytów zazwyczaj wraca do normy.

Stopień ciężkości (stopnie I–IV według skali Narodowego Instytutu Raka USA, NCI) mielosupresji zależy od sposobu podania leku (dożylne, wstrzyknięcie bolusowe lub dożylne wlew ciągły) oraz jego dawki. Neutropenia rozwija się po każdym cyklu terapeutycznym z dożylnym podaniem bolusowym fluorouracylu w odpowiednich dawkach (maksymalne obniżenie liczby neutrofili: w dniach 9–14 (-20); powrót do normy: zazwyczaj po 30 dniu).

Ze strony układu odpornościowego

Bardzo często: immunosupresja z zwiększoną częstością infekcji.

Rzadko: uogólnione reakcje alergiczne, anafilaksja, szok anafilaktyczny.

Zaburzenia metaboliczne

Bardzo często: hiperurykemia.

Częstość nieznana: kwasica mleczanowa i zespół lizy nowotworu, hipertriglicerydemia, niedobór witaminy B1.

Zaburzenia psychiczne

Rzadko: dezorientacja.

Ze strony układu nerwowego

Rzadko: niystagmus, ból głowy, zawroty głowy, objawy choroby Parkinsona, objawy piramidowe, euforia, senność.

Pojedyncze przypadki: dysgezja, neuropatia obwodowa. Opisywano przypadki objawów leukoencefalopatii, w tym ataksji, które są odwracalne po natychmiastowym zaprzestaniu leczenia. Problemy z mową, ostry zespół móżdżkowy, dysartria, dezorientacja, dezorientacja, miastenia, afazja, drgawki lub śpiączka u pacjentów otrzymujących wysokie dawki 5-fluorouracylu oraz u pacjentów z niedoborem dihydropirymidynodehydrogenazy, niewydolność nerek. Częstość nieznana: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii.

Częstość nieznana: encefalopatia hiperamonemijna, encefalopatia Werdniggo-Hoffmanna.

Ze strony narządów wzroku

Rzadko: nadmierne łzawienie i zwężenie przewodów łzowych, nieostrość widzenia, zaburzenia ruchu oczu, zapalenie nerwu wzrokowego, podwójne widzenie, obniżenie ostrości wzroku, światłowstręt, zapalenie spojówek, zapalenie powiek; ektropion spowodowany bliznowaceniem oraz włóknienie gruczołów łzowych.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego

Bardzo często: zaburzenia EKG charakterystyczne dla niedokrwienia.

Często: ból w klatce piersiowej przypominający dławicę.

Rzadko: arytmia, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, zapalenie mięśnia sercowego, niewydolność serca, rozstrzeniowa kardiomiopatia oraz szok kardiogenny.

Pojedyncze przypadki: zatrzymanie akcji serca oraz nagła śmierć sercowa.

Działania niepożądane kardiotoksyczne rozwijają się głównie podczas lub w ciągu kilku godzin po pierwszym cyklu terapeutycznym.

Pacjenci z już istniejącą chorobą niedokrwienną serca lub kardiomiopatią mają większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych kardiotoksycznych.

Częstość nieznana: zapalenie osierdzia, bradykardia, kardiomiopatia stresowa (zespół Tako-Tsubo).

Ze strony układu naczyniowego

Rzadko: hipotensja.

Bardzo rzadko: niedokrwienie mózgu, niedokrwienie jelita oraz niedokrwienie obwodowe, zespół Raynauda, zakrzepica z zatorowością, zapalenie żył z zakrzepem.

Ze strony układu oddechowego

Bardzo często: skurcz oskrzeli.

Ze strony przewodu pokarmowego

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego są bardzo częste i mogą zagrozić życiu.

Bardzo często: mucoza (zapalenie jamy ustnej, gardła, przełyku, odbytnicy), anoreksja, wodnista biegunka, nudności, wymioty (można leczyć za pomocą leków przeciwwymiotnych i przeciwbiegunkowych odpowiednio).

Rzadko: odwodnienie, sepsa, owrzodzenia przewodu pokarmowego i krwawienia, odrzucanie mas nekrotycznych.

Zgłaszano przypadki ciężkiego zapalenia odbytnicy i biegunki, nudności i wymioty o nasileniu od łagodnego do bardzo ciężkiego.

Stopień ciężkości (stopnie I–IV według klasyfikacji Narodowego Instytutu Raka) działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego zależy od dawki i sposobu podania. Przy ciągłym wlewie dożylnej zapalenie jamy ustnej występuje częściej niż mielosupresja, która jest czynnikiem ograniczającym dawkę.

Rzadko obserwowano uszkodzenie komórek wątroby oraz pojedyncze przypadki martwicy wątroby, czasem zakończone śmiercią.

Częstość nieznana: powietrzystość jelit, enterokolita, zapalenie jelita (w tym zapalenie jelita nekrotyczne).

Zaburzenia wątrobowo-pęcherzykowe

Rzadko: wątrobowy zespół cytolityczny.

Bardzo rzadko: martwica wątroby (czasem śmiertelna), zwłóknienie dróg żółciowych, zapalenie pęcherzyka żółciowego.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych

Bardzo często: wypadanie włosów, powolne gojenie ran.

Rzadko: zapalenie skóry, zmiany skórne (w szczególności suchość skóry, pęknięcia, erozje, zaczerwienienie, wysypka), swędzenie, nadwrażliwość na światło, alergiczne reakcje skórne, pigmentacja, hiperpigmentacja lub depigmentacja w postaci pasm w pobliżu żył, zmiany paznokci (np. dyfuzyjna powierzchniowa pigmentacja niebieska, hiperpigmentacja, dystrofia paznokci), ból i zgrubienie płytki paznokcia (paronichia) oraz onycholiza.

Nieprzyzwyczajnym powikłaniem przy dożylnej bolusowej dawce wysokiej dawki oraz przy długotrwałych ciągłych infuzjach fluorouracylu jest zespół czerwonopłaskiej erytrodyzestezji podeszwowo-palmarnej. Zespół zaczyna się od dyzestezji dłoni i podeszw, które postępują do zaczerwienienia, bólu, łuszczenia się i uczulenia. Występuje towarzyszący symetryczny obrzęk i zaczerwienienie dłoni i stóp. Tak zwany „zespół podeszwowo-palmarowy” związany jest z dyzestezją, zaczerwienieniem, obrzękiem, bólem i łuszczem skóry dłoni i podeszw i występuje bardzo często po ciągłym wlewie dożylnej oraz często po wstrzyknięciu bolusowym dożylnej. Częstość nieznana: toczeń rumieniowaty układowy skóry.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Rzadko: martwica kości nosa, osłabienie mięśni.

Ze strony nerek i układu moczowego

Rzadko: niewydolność nerek, hiperurykemia.

Ze strony układu endokrynnego

Częstość nieznana: podwyższenie stężenia ogólnego tyroksyny (T4) i ogólnego trójiodotyroniny (T3) w osoczu bez podwyższenia wolnego T4 i tyreotropiny, bez objawów klinicznych nadczynności tarczycy.

Ze strony układu rozrodczego

Rzadko: zaburzenia spermatogenezy i owulacji.

Działania ogólne i reakcje miejscowe

Bardzo często: wyczerpanie, ogólna osłabienie, zmęczenie, apatia, gorączka.

Badania laboratoryjne

Pojedyncze przypadki: odnotowano pojedyncze przypadki wydłużenia czasu protrombinowego przy jednoczesnym stosowaniu fluorouracylu i warfaryny.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie chłodzić ani nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

5-fluorouracyl Ebewe należy rozcieńczać wyłącznie 0,9 % roztworem chlorku sodu lub 5 % roztworem glukozy.

Nie należy rozcieńczać fluorouracylu silnymi roztworami buforowymi o pH < 8, ponieważ fluorouracyl wytrąca się w osad w takim środowisku. Nie mieszać z innymi roztworami chemioterapeutycznymi.

Opisywano niezgodność z następującymi substancjami

Cisplatyna, cytarabina, diazepan, doksorubicyna, droperydol, filgrastym, azotan galu, leucovoryna, metotreksat, metoklopramid, morfina, ondansetron, roztwory do żywienia pozajelitowego, winorelbina.

Zgodność z Kalciumfolynianem Ebewe

Nie można mieszać fluorouracylu z kwasem folinowym w jednej infuzji, ponieważ może dojść do wytrącenia osadu. Mieszanki fluorouracylu 50 mg/ml z kwasem folinowym 20 mg/ml, z lub bez 5 % roztworu dekstrozy w wodzie, okazały się niezgodne przy mieszaniu w różnych proporcjach i przechowywaniu w temperaturze 4 °C, 23 °C lub 32 °C w workach z poli(chlorku winylu). 5-fluorouracyl Ebewe nie powinien być mieszany z innymi roztworami chemioterapeutycznymi.

Roztwory do infuzji o stężeniu 0,35 mg/ml i 15,0 mg/ml, przygotowane przez rozcieńczenie 5-fluorouracylu Ebewe 5 % roztworem glukozy lub 0,9 % roztworem chlorku sodu, są chemicznie i fizycznie stabilne przez 28 dni przy przechowywaniu w temperaturze pokojowej, w miejscu zabezpieczonym przed światłem. Stosować wyłącznie przezroczyste roztwory.

Może dojść do wytrącenia osadu w postaci kryształów w przypadku przechowywania w temperaturze poniżej 15 °C. Można je jednak ponownie rozpuścić, podgrzewając do 60 °C w łaźni wodnej przy intensywnym wstrząsaniu. Przed wstrzyknięciem ochłodzić do temperatury ciała.

Opakowanie.

Po 5 ml (250 mg), 10 ml (500 mg), 20 ml (1000 mg) lub 100 ml (5000 mg) roztworu koncentratu w fiolce z brązowego szkła, zamkniętej korkiem z bromobutylowej gumy i aluminiową nakrętką zaciskową; 1 fiolka w pudełku kartonowym; po 5 ml (250 mg) lub 10 ml (500 mg) roztworu koncentratu w ampułce z bezbarwnego szkła; 5 ampułek w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

(odpowiedzialny za wydanie partii)

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

lub

Fareva Unterach GmbH

Siedziba producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.