Левофолик 50 мг/мл раствор для инъекций / для инфузий

Инструкция, прилагаемая к упаковке: информация для пользователя

Левофолик 50 мг/мл раствор для инъекций / для инфузий
Acidum levofolinicum
Необходимо внимательно ознакомиться с содержанием инструкции перед применением лекарственного средства, поскольку она содержит важную информацию для пациента.

• Рекомендуется хранить данную инструкцию, чтобы при необходимости можно было ознакомиться с ней повторно.
• При возникновении любых вопросов следует обратиться к врачу, фармацевту или медсестре.
• Если у пациента появятся какие-либо нежелательные явления, включая те, которые не указаны в данной инструкции, необходимо сообщить об этом врачу, фармацевту или медсестре. См. раздел 4.

Содержание инструкции

1. Что такое Левофолик и для чего он применяется
2. Важная информация перед применением Левофолика
3. Как применять Левофолик
4. Возможные нежелательные реакции
5. Как хранить Левофолик
6. Содержимое упаковки и прочая информация

1. Что такое Левофолик и для чего он применяется

Применение Левофолика в сочетании с метотрексатом
Левофолик 50 мг/мл раствор для инъекций / для инфузий относится к группе лекарственных средств, уменьшающих токсичность противоопухолевых препаратов. Эти препараты применяются при лечении рака (цитостатической терапии) с целью профилактики токсического действия цитостатиков.
Левофолик применяется при лечении рака у взрослых и у детей для уменьшения токсичности и профилактики действия таких препаратов, как метотрексат, который подавляет действие эндогенного фолиевой кислоты (поэтому его называют антагонистом фолиевой кислоты). Передозировку антагонистов фолиевой кислоты также можно лечить препаратом Левофолик.

Применение Левофолика в сочетании с 5-фторурацилом
Доказано, что препарат Левофолик усиливает действие некоторых цитостатиков. Поэтому он применяется при лечении рака с целью усиления повреждения клеток противоопухолевым препаратом под названием 5-фторурацил.

2. Важная информация перед применением Левофолик

Когда не следует применять препарат Левофолик

• если у пациента имеется аллергия на L-фолиевую кислоту или любой из других компонентов препарата (перечислены в разделе 6);
• у пациентов с злокачественной анемией или другой анемией, вызванной дефицитом витамина В₁₂;
• в сочетании с 5-фторурацилом, если существуют противопоказания к применению 5-фторурацила, в частности у беременных или кормящих грудью женщин;
• в сочетании с 5-фторурацилом, если у пациента имеется тяжелая диарея.

Предупреждения и меры предосторожности
Перед началом применения препарата Левофолик необходимо проконсультироваться с врачом,
фармацевтом или медсестрой.
Общие сведения
Препарат Левофолик следует применять исключительно в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацилом под непосредственным наблюдением врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний.
L-фолиевую кислоту нельзя вводить в спинномозговую жидкость (внутрипозвоночно), поскольку при таком способе введения сообщалось о тяжелых побочных эффектах, включая летальные исходы.
Если пациент проходит лечение определенными цитотоксическими препаратами (повреждающими клетки), такими как гидроксимочевина, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин, у него может развиться макроцитоз (увеличение эритроцитов). Такие случаи макроцитоза не следует лечить L-фолиевой кислотой.
У пациентов с эпилептическими припадками, получающих определенные лекарства (фенобарбитал, фенитоин или примидон), может возникнуть риск усиления частоты припадков. Это связано со снижением концентрации противосудорожных препаратов в плазме крови пациента. Лечащий врач, вероятно, будет проводить анализ крови во время и после лечения L-фолиевой кислотой. Можно определить концентрацию противосудорожного препарата в плазме крови и, при необходимости, скорректировать дозу.
Особые меры предосторожности при применении препарата Левофолик в комбинированной терапии с метотрексатом
Лечащий врач должен обеспечить, чтобы L-фолиевая кислота не вводилась одновременно с антагонистами фолиевой кислоты (например, с метотрексатом), поскольку лечебное действие антагониста может быть ослаблено.
Кроме того, врач должен избегать избыточных доз L-фолиевой кислоты, поскольку это может ухудшить противоопухолевое действие метотрексата.
Тем не менее, случайное передозирование антагониста фолиевой кислоты, такого как метотрексат, немедленно рассматривается как острое состояние, требующее немедленного лечения.
Выведение метотрексата может замедляться из-за накопления жидкости, например, в брюшной полости или в пространстве между грудной клеткой и легкими, у пациентов с нарушением функции почек, у пациентов с нарушением водного баланса или у пациентов, принимающих определенные противовоспалительные или обезболивающие препараты (нестероидные противовоспалительные средства, например, ибупрофен, диклофенак или салицилаты, такие как ацетилсалициловая кислота).
В таких случаях могут потребоваться более высокие дозы препарата Левофолик или продление периода введения.
Замедленное выведение метотрексата, в свою очередь, может повлиять на функцию почек и привести к повышению концентрации метотрексата в крови.
В таких случаях пациенту могут быть назначены более высокие дозы препарата Левофолик или период введения L-фолиевой кислоты может быть продлен.
Особые меры предосторожности при применении препарата Левофолик в комбинированной терапии с 5-фторурацилом
В комбинированной терапии с 5-фторурацилом L-фолиевая кислота может усиливать риск токсических эффектов 5-фторурацила. К наиболее часто встречающимся симптомам, которые могут ограничивать дозу, относятся:

• снижение числа лейкоцитов;
• воспаление слизистых оболочек (например, в полости рта и/или желудке);
• диарея.

Если у пациента наблюдаются водянистые испражнения два раза в день и (или) воспаление слизистой оболочки желудка (легкие или умеренные язвы), необходимо немедленно проконсультироваться с врачом.
Если у пациента наблюдаются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, независимо от их тяжести, 5-фторурацил в комбинированной терапии с L-фолиевой кислотой не будет вводиться или такая терапия не будет продолжена.
В частности, если у пациента развивается диарея, за ним должен вестись тщательный контроль, поскольку состояние может быстро ухудшиться и могут возникнуть тяжелые побочные эффекты. После полного исчезновения симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта можно начать или возобновить лечение 5-фторурацилом в комбинированной терапии с L-фолиевой кислотой.
Пациентам пожилого возраста, пациентам в тяжелом состоянии или пациентам, проходившим лучевую терапию, следует соблюдать особую осторожность, поскольку L-фолиевая кислота может усиливать токсическое действие 5-фторурацила.
Взаимодействие препарата Левофолик с другими лекарствами
Следует сообщить врачу или фармацевту обо всех препаратах, которые пациент принимает в настоящее время или принимал недавно, а также о тех, которые он планирует принимать.
Действие следующих препаратов может измениться, если они применяются одновременно с Левофоликом:
фенобарбитал, примидон, фенитоин и имиды янтарной кислоты (препараты, применяемые при лечении эпилепсии).
Врач может контролировать концентрацию этих препаратов в крови и изменить дозу, чтобы предотвратить усиление судорожной активности (припадков).
Если Левофолик вводится одновременно с метотрексатом, он может нарушить правильное действие этого препарата.
Одновременное применение Левофолика с 5-фторурацилом усиливает эффективность и побочные эффекты 5-фторурацила.
При одновременном применении Левофолика с антагонистом фолиевой кислоты (например, ко-тримоксазолом, пириметамином) эффективность антагониста фолиевой кислоты может быть ослаблена или полностью устранена.
Беременность и грудное вскармливание
Если пациентка беременна или кормит грудью, подозревает, что может быть беременной, или планирует беременность, ей следует проконсультироваться с врачом перед применением этого препарата.
Маловероятно, что врач назначит прием/применение антагониста фолиевой кислоты или 5-фторурацила во время беременности или грудного вскармливания. Однако, если пациентка принимала/применяла антагонист фолиевой кислоты во время беременности или грудного вскармливания, этот препарат (Левофолик) может быть применен для уменьшения побочных эффектов.
Беременность
Нет сообщений о вредном воздействии Левофолика после его применения у беременных женщин.
Метотрексат назначается беременным женщинам только в том случае, если польза от лечения превышает потенциальный риск для плода.
Нет ограничений на применение динатриевой соли L-фолиниевой кислоты для уменьшения или предотвращения действия метотрексата у беременных женщин.
Пациенткам в период беременности нельзя применять препарат Левофолик в комбинированной терапии с 5-фторурацилом.
Грудное вскармливание
Перед началом лечения метотрексатом или 5-фторурацилом необходимо прекратить грудное вскармливание.
Препарат Левофолик можно применять в монотерапии во время грудного вскармливания, если это необходимо.
Вождение транспортных средств и управление механизмами
Нет данных, указывающих на то, что Левофолик в монотерапии влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Общее состояние пациента имеет большее значение, чем влияние, вызванное Левофоликом.
Препарат Левофолик medac содержит натрий
Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на флакон, то есть препарат считается «без содержания натрия».

3. Как применять Левофолик

Подготовку и введение препарата Левофолик осуществляет исключительно обучённый медицинский персонал.
Препарат Левофолик вводят внутривенно без разведения в виде инъекции или после разведения в виде инфузии.
Запрещено вводить препарат Левофолик в спинномозговой канал (спинально).

Доза препарата Левофолик для профилактики токсических симптомов при лечении метотрексатом
Пациентам, получающим противоопухолевый метотрексат в дозе более 500 мг/м² поверхности тела, следует вводить кислоту l-фолиновую после введения метотрексата. Врач может также рассмотреть возможность введения кислоты l-фолиновой при применении метотрексата в дозе от 100 мг/м² до 500 мг/м² поверхности тела.
Корректировка дозы в зависимости от состояния пациента осуществляется врачом.

Доза препарата Левофолик для усиления цитотоксического действия 5-фторурацила
При комбинированной терапии с 5-фторурацилом применяются различные схемы лечения препаратом Левофолик (еженедельная, двухмесячная и ежемесячная схемы).
Ответственность за корректировку дозы в соответствии с выбранной схемой лечения лежит на враче.

Применение дозы препарата Левофолик, превышающей рекомендованную
Избыточное количество препарата Левофолик может устранять эффективность антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат. При передозировке 5-фторурацила в комбинации с препаратом Левофолик следует действовать в соответствии с инструкцией по оказанию помощи при передозировке 5-фторурацила.

При наличии любых дополнительных вопросов, связанных с применением этого препарата, необходимо обратиться к врачу, фармацевту или медсестре.

4. Возможные побочные действия

Как и все лекарства, препарат Левофолик 50 мг/мл раствор для инъекций / для инфузий может вызывать побочные действия, хотя они не возникают у всех пациентов.
Если у вас появятся какие-либо из перечисленных ниже симптомов, необходимо немедленно прекратить применение препарата Левофолик и обратиться к врачу или в ближайшее отделение неотложной помощи.
Очень редко (может затрагивать менее 1 пациента из 10 000)

• Тяжелые аллергические реакции — у пациента может внезапно появиться зудящая сыпь (крапивница), отек рук, ног, лодыжек, лица, губ, полости рта или горла (что может вызвать затруднения при глотании или дыхании), а также ощущение, что пациент вот-вот потеряет сознание. Это серьезное побочное действие, которое может потребовать немедленной медицинской помощи.

Другие побочные действия, которые могут возникнуть:
Не часто (может затрагивать менее 1 пациента из 100):

• лихорадка.

Редко (может затрагивать менее 1 пациента из 1 000):

• нарушения сна (бессонница), возбуждение и депрессия при введении высоких доз,
• проблемы со стороны пищеварительной системы (при введении высоких доз),
• увеличение частоты судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.

Л-фолинат натрия в комбинированной терапии с 5-фторурацилом
При применении левофолиновой кислоты в сочетании с противоопухолевыми препаратами, содержащими фторпиримидин, возрастает вероятность возникновения следующих побочных действий второго препарата.
Очень часто (может затрагивать более 1 пациента из 10):

• снижение числа кровяных клеток (включая состояния, угрожающие жизни),
• воспаление (болезненный отек и покраснение) слизистой оболочки кишечника и полости рта (встречались состояния, угрожающие жизни).

Часто (может затрагивать менее 1 пациента из 10):

• покраснение и отек ладоней и подошв стоп, которые могут привести к шелушению кожи (пальмаро-плантарный синдром).

Частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных):

• превышающая норму концентрация аммиака в крови (продукт метаболизма, вырабатываемый организмом).

Как правило, профиль безопасности зависит от выбранной схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку усиливается токсическое действие, вызванное 5-фторурацилом.
Ежемесячная схема:
Очень часто (может затрагивать более 1 пациента из 10):

• рвота, тошнота.

Усиления других токсических эффектов, вызванных применением 5-фторурацила (например, нейротоксичности), не наблюдалось.
Еженедельная схема:
Очень часто (может затрагивать более 1 пациента из 10):

• тяжелая диарея и обезвоживание, которое может быть вызвано диареей, требующее госпитализации для лечения, а в некоторых случаях — смертельный исход.

Сообщение о побочных действиях
Если у вас возникнут какие-либо побочные эффекты, включая те, которые не указаны в данной инструкции, сообщите об этом врачу, фармацевту или медсестре. Побочные действия можно сообщать непосредственно в Департамент мониторинга побочных действий лекарственных средств Управления регистрации лекарственных средств, медицинских изделий и биоцидных продуктов:
Ал. Ерозолимские 181C, PL-02-222 Варшава, Тел.: 22 49-21-301, Факс: 22 49-21-309, веб-сайт: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Сообщать о побочных действиях можно также ответственному лицу.
Благодаря сообщению о побочных действиях можно будет собрать дополнительную информацию о безопасности применения препарата.

5. Как хранить Левофолик

Препарат следует хранить в недоступном для детей и защищенном от света месте.
Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на этикетке после: Срок годности (EXP). Срок годности обозначает последний день указанного месяца.
Хранить во флаконе в оригинальной упаковке при температуре от 2 °C до 8 °C (в холодильнике).
Флакон следует хранить в наружной упаковке для защиты от света.

6. Состав упаковки и другая информация

Что содержит лекарство Левофолик
Действующим веществом препарата является L-фолиевая кислота.
Один мл раствора содержит 54,65 мг динатриевой соли L-фолината, что соответствует 50 мг L-фолиевой кислоты.
Одна ампула объёмом 1 мл содержит 54,65 мг динатриевой соли L-фолината, что соответствует 50 мг L-фолиевой кислоты.
Одна ампула объёмом 4 мл содержит 218,6 мг динатриевой соли L-фолината, что соответствует 200 мг L-фолиевой кислоты.
Одна ампула объёмом 9 мл содержит 491,85 мг динатриевой соли L-фолината, что соответствует 450 мг L-фолиевой кислоты.
Другие компоненты препарата: гидроксид натрия, соляная кислота, вода для инъекций.

Как выглядит лекарство Левофолик и что содержит упаковка
Левофолик представляет собой прозрачный, бесцветный или слегка жёлтый раствор для инъекций/инфузий. Препарат выпускается в ампулах из бесцветного стекла I типа с пробкой из бромбутиловой резины и алюминиевой крышкой типа flip-off.

Размеры упаковок:
Ампулы, содержащие 1 мл, 4 мл или 9 мл раствора для инъекций/инфузий, в упаковках по 1 или 5 ампул. Не все типы упаковок могут находиться в обращении.

Ответственный субъект и производитель:

medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Германия

<22880 Wedel>

medac s.a.s.
23 rue Pierre Gilles de Gennes
69007 Lyon, Франция

Данный лекарственный препарат разрешён к обращению в странах — членах Европейского экономического пространства под следующими названиями:
Бельгия Levofolic 50 mg/ml solution injectable/pour perfusion
Levofolic 50 mg/ml oplossing voor injectie / infusie
Levofolic 50 mg/ml Injektions-/Infusionslösung
Эстония Levofolinic acid medac50 mg/ml süste-/infusioonilahus
Финляндия Levofolic 50 mg/ml injektio-/infuusioneste, liuos
Levofolic 50 mg/ml injektions-/infusionsvätska, lösning
Франция Levofolinate de sodium medac 50 mg/ml, solution injectable/pour perfusion
Литва Levofolino rūgštis medac 50 mg/ml injekcinis ar infuzinis tirpalas
Латвия Levofolic 50 mg/ml šķīdums injekcijai/ infūzijai
Германия Levofolic 50 mg/ml Injektions-/Infusionslösung
Польша Левофолик 50 мг/мл раствор для инъекций / для инфузий
Португалия Levofolic 50 mg/ml solução injetável ou para perfusão
Словакия Levofolic 50 mg/ml injekčný/infúzny roztok
Словения Levofolic 50 mg/ml raztopina za injiciranje/infundiranje
Швеция Natriumlevofolinat medac
Великобритания Levofolinic acid 50 mg/ml solution for injection/infusion
Италия Sodio Levofolinato medac 50 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione

Информация, предназначенная исключительно для медицинских специалистов:

Инструкция по приготовлению препарата Левофолик для применения
Приготовление раствора для инфузии должно проводиться в асептических условиях.
Раствор для инъекций / инфузий можно разбавлять 0,9 % раствором хлорида натрия (9 мг/мл) или 5 % раствором глюкозы.
Препарат Левофолик совместим с 5-фторурацилом.
Применять только прозрачный раствор, не содержащий видимых частиц.
Только для однократного использования. Все неиспользованные остатки лекарственного средства или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными правилами.
Для внутривенного введения.

Срок годности после первого вскрытия или разведения
После разведения с 5-фторурацилом или разведения 0,9 % раствором хлорида натрия (9 мг/мл) или 5 % раствором глюкозы:
Химическая и физическая стабильность препарата сохраняется в течение 72 часов при температуре 20–25 °C.
С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. В противном случае ответственность за последующие сроки и условия хранения лекарственного средства перед применением несёт пользователь; такие условия, как правило, не должны превышать 24 часов при температуре 2–8 °C, если разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Дозировка и способ введения
Повышение цитотоксичности 5-фторурацила
Применяются различные схемы и дозы, без указания оптимальной дозы.
Ниже приведены примерные схемы, используемые у взрослых и пожилых пациентов при лечении распространённого или метастатического рака толстой кишки.

Двухмесячная схема: доза 100 мг/м² поверхности тела л-фолиевой кислоты (= 109,3 мг/м² поверхности тела дисодия л-фолината) в виде внутривенной инфузии в течение двух часов, за которой следует болюсная доза 400 мг/м² поверхности тела 5-фторурацила и 22-часовая инфузия 5-фторурацила (600 мг/м² поверхности тела) в течение 2 последующих дней, повторяющаяся каждые 2 недели в день 1 и день 2.

Еженедельная схема: доза 10 мг/м² поверхности тела л-фолиевой кислоты (= 10,93 мг/м² поверхности тела дисодия л-фолината) в виде болюса или от 100 до 250 мг/м² поверхности тела л-фолиевой кислоты (= от 109,3 мг/м² до 273,25 мг/м² поверхности тела дисодия л-фолината) в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов, плюс 500 мг/м² поверхности тела 5-фторурацила в виде внутривенного болюса, вводимого в середине или по окончании инфузии дисодия л-фолината.

Ежемесячная схема: доза 10 мг/м² поверхности тела л-фолиевой кислоты (= 10,93 мг/м² поверхности тела дисодия л-фолината) в виде внутривенного болюса или от 100 до 250 мг/м² поверхности тела л-фолиевой кислоты (= от 109,3 мг/м² до 273,25 мг/м² поверхности тела дисодия л-фолината) в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов, за которой немедленно следует болюсная доза 425 или 370 мг/м² поверхности тела 5-фторурацила в течение 5 последовательных дней.

При комбинировании с 5-фторурацилом может потребоваться коррекция дозировки 5-фторурацила и интервалов между курсами лечения в зависимости от состояния пациента, клинической реакции и ограничивающих дозу проявлений токсичности, указанных в характеристике лекарственного средства 5-фторурацил. Снижение дозы дисодия л-фолината, как правило, не требуется.
Количество повторных циклов определяется врачом.

Дети и подростки
Данные о применении таких комбинированных терапий отсутствуют.

Профилактическое применение дисодия л-фолината при лечении метотрексатом
Поскольку профилактическое лечение дисодием л-фолината в значительной степени зависит от дозировки и пути введения высоких и средних доз метотрексата, схема лечения метотрексатом определяет дозировку профилактического лечения дисодием л-фолината. Поэтому дозировку и путь введения дисодия л-фолината следует адаптировать к применяемым высоким или средним дозам и способу введения в схеме лечения метотрексатом.

Ниже приведены примерные рекомендации по схемам, применяемым у взрослых, пожилых пациентов и детей:

У пациентов с синдромом мальабсорбции или другими нарушениями функции желудочно-кишечного тракта дисодий л-фолината следует вводить парентерально, если всасывание в кишечнике не гарантировано.

Дозы выше 12,5–25 мг л-фолиевой кислоты следует вводить парентерально из-за возможного насыщения кишечного всасывания дисодия л-фолината.

Введение дисодия л-фолината необходимо, если метотрексат применяется в дозах более 500 мг/м² поверхности тела. При применении метотрексата в дозах от 100 до 500 мг/м² поверхности тела следует рассмотреть возможность введения дисодия л-фолината.

Дозировка и продолжительность профилактического лечения зависят от применяемой схемы метотрексата, наличия токсических эффектов и индивидуальной способности к выведению метотрексата. Начальная доза л-фолиевой кислоты, как правило, составляет 7,5 мг (3–6 мг/м² поверхности тела) и вводится через 12–24 часа (не позднее 24 часов) после начала инфузии метотрексата. Эту же дозу повторяют каждые 6 часов в течение 72 часов. После введения нескольких парентеральных доз можно начать пероральное введение.

Помимо введения дисодия л-фолината, важно предпринять меры, способствующие быстрому выведению метотрексата.

К таким мерам относятся:
а. Алкализация мочи с целью поддержания pH выше 7,0 до начала инфузии метотрексата (для повышения растворимости метотрексата и его метаболитов).
б. Поддержание диуреза на уровне 1800–2000 см³/м²/24 часа за счёт увеличения объёма жидкости, вводимой перорально или внутривенно, в дни 2, 3 и 4 после введения метотрексата.
в. Необходимо измерять концентрацию метотрексата в плазме, уровень азота мочевины в крови (англ. blood urea nitrogen, BUN) и концентрацию креатинина в дни 2, 3 и 4.

Такие измерения следует продолжать до достижения концентрации метотрексата в плазме ниже 10 мкмоль (0,1 мкмоль).

У некоторых пациентов может наблюдаться замедленное выведение метотрексата. Это может быть вызвано накоплением жидкости в третьем пространстве (например, асцит или экссудативный плеврит), почечной недостаточностью или недостаточной гидратацией пациента. В таких случаях могут быть показаны более высокие дозы дисодия л-фолината или его более длительное применение. У пациентов с замедленным начальным выведением метотрексата может развиться обратимая почечная недостаточность.

Через 48 часов после начала инфузии метотрексата следует определить остаточную концентрацию метотрексата. Если она превышает 0,5 мкмоль/л, дозировку дисодия л-фолината следует скорректировать следующим образом: