Levofolic 50 mg/ml solución inyectable / para perfusión

Folleto incluido en el envase: información para el usuario

Levofolic 50 mg/ml solución inyectable / para perfusión
Acidum levofolinicum
Lea todo el folleto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

• Conserve este folleto, ya que puede necesitar volver a leerlo.
• Si tiene alguna duda, debe consultar con su médico, farmacéutico o enfermero.
• Si experimenta cualquier efecto adverso, incluidos aquellos no mencionados en este folleto, debe informar a su médico, farmacéutico o enfermero. Véase la sección 4.

Índice del prospecto

1. Qué es Levofolic y para qué se utiliza
2. Información importante antes de la administración de Levofolic
3. Cómo utilizar Levofolic
4. Posibles efectos adversos
5. Cómo conservar Levofolic
6. Contenido del envase y otra información

1. Qué es Levofolic y para qué se utiliza

Uso de Levofolic en combinación con metotrexato
Levofolic 50 mg/ml solución inyectable / para perfusión pertenece al grupo de medicamentos que reducen la toxicidad de los agentes antineoplásicos. Son medicamentos utilizados durante el tratamiento del cáncer (tratamiento citostático) con el fin de prevenir la toxicidad de los citostáticos.
Levofolic se utiliza en el tratamiento del cáncer en adultos y niños para reducir la toxicidad y prevenir los efectos de medicamentos como el metotrexato, que inhibe la acción del ácido fólico endógeno (por eso se denomina antagonista del ácido fólico). La sobredosis de antagonistas del ácido fólico también puede tratarse con Levofolic.

Uso de Levofolic en combinación con 5-fluorouracilo
Se ha demostrado que Levofolic potencia la acción de ciertos citostáticos. Por ello, se utiliza en el tratamiento del cáncer para aumentar el daño celular provocado por un medicamento antineoplásico denominado 5-fluorouracilo.

2. Información importante antes de utilizar Levofolic

Cuándo no debe utilizar Levofolic

• si el paciente tiene alergia al ácido L-fólico o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (indicados en el apartado 6),
• en pacientes con anemia perniciosa u otra anemia por deficiencia de vitamina B₁₂,
• en combinación con 5-fluorouracilo cuando existan contraindicaciones para el uso de 5-fluorouracilo, especialmente en mujeres embarazadas o en período de lactancia,
• en combinación con 5-fluorouracilo si el paciente presenta diarrea grave.

Advertencias y precauciones
Antes de comenzar el tratamiento con Levofolic, debe hablar con su médico, farmacéutico o
enfermero.
Información general
Levofolic debe administrarse únicamente en combinación con metotrexato o 5-fluorouracilo bajo la
supervisión directa de un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer.
No se debe administrar ácido L-fólico en el líquido espinal (vía intratecal), ya que se han notificado
efectos adversos graves, incluyendo casos de muerte, asociados a este tipo de tratamiento.
Si el paciente está siendo tratado con ciertos medicamentos citotóxicos (que dañan las células), como
hidroxicarbamida, citarabina, mercaptopurina o tioguanina, puede desarrollar macrocitosis (aumento del tamaño de los glóbulos rojos). Estos casos de macrocitosis no deben tratarse con ácido L-fólico.
En pacientes con epilepsia tratados con ciertos medicamentos (fenobarbital, fenitoína o primidona), puede existir riesgo de aumento de la frecuencia de convulsiones debido a una disminución de la concentración de estos medicamentos antiepilépticos en el plasma sanguíneo. El médico tratante probablemente realizará análisis de sangre durante y tras el tratamiento con ácido L-fólico. Se puede determinar la concentración del medicamento antiepiléptico en el plasma y, si es necesario, ajustar la dosis.
Precauciones especiales durante el uso de Levofolic en terapia combinada con metotrexato
El médico tratante se asegurará de que el ácido L-fólico no se administre al paciente simultáneamente con antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato), ya que la eficacia terapéutica del antagonista podría reducirse.
Además, el médico evitará dosis excesivas de ácido L-fólico, ya que podrían empeorar el efecto antineoplásico del metotrexato.
Sin embargo, una sobredosis accidental de un antagonista del ácido fólico, como el metotrexato, se tratará inmediatamente como un caso de emergencia que requiere tratamiento de urgencia.
La eliminación del metotrexato puede retrasarse debido a la acumulación de líquidos, por ejemplo, en la cavidad peritoneal o en el espacio entre la caja torácica y el pulmón, en pacientes con alteraciones de la función renal, deshidratación o que toman ciertos medicamentos antiinflamatorios o analgésicos (fármacos antiinflamatorios no esteroideos como ibuprofeno, diclofenaco o salicilatos como el ácido acetilsalicílico).
En tales circunstancias, puede ser necesario administrar dosis más altas de Levofolic o prolongar el período de administración.
El retraso en la eliminación del metotrexato puede afectar a su vez la función renal, provocando un aumento de la concentración de metotrexato en sangre.
En tal caso, el paciente puede recibir dosis más altas de Levofolic o el período de administración de ácido L-fólico puede prolongarse.
Precauciones especiales durante el uso de Levofolic en terapia combinada con 5-fluorouracilo
En terapia combinada con 5-fluorouracilo, el ácido L-fólico puede aumentar el riesgo de efectos tóxicos del 5-fluorouracilo. Entre los efectos adversos más frecuentes, que pueden limitar la dosis, se incluyen:

• disminución del número de glóbulos blancos,
• inflamación de las membranas mucosas (por ejemplo, en la cavidad bucal y/o en el estómago),
• diarrea.

Si el paciente presenta heces acuosas dos veces al día y/o inflamación de las membranas mucosas
gástricas (úlceras leves o moderadas), debe consultar inmediatamente al médico.
Si el paciente presenta efectos adversos gastrointestinales, independientemente de su gravedad, no se administrará 5-fluorouracilo en terapia combinada con ácido L-fólico, ni se continuará dicho tratamiento.
En particular, si el paciente presenta diarrea, debe mantenerse bajo estrecha vigilancia, ya que su estado puede empeorar rápidamente y pueden producirse efectos adversos graves. Una vez que los síntomas gastrointestinales hayan desaparecido completamente, se podrá iniciar o reanudar el tratamiento con 5-fluorouracilo en combinación con ácido L-fólico.
Los pacientes de edad avanzada, en estado grave o que hayan recibido radioterapia deben extremar las precauciones, ya que el ácido L-fólico puede aumentar el riesgo de toxicidad del 5-fluorouracilo.
Levofolic y otros medicamentos
Debe informar a su médico o farmacéutico sobre todos los medicamentos que esté tomando actualmente, haya tomado recientemente o que piense tomar.
El efecto de los siguientes medicamentos puede verse alterado si se administra Levofolic simultáneamente:
fenobarbital, primidona, fenitoína e imidas del ácido succínico (medicamentos utilizados en el tratamiento de la epilepsia).
El médico puede controlar la concentración de estos medicamentos en sangre y ajustar la dosis para prevenir el agravamiento de convulsiones (crisis epilépticas).
Si Levofolic se administra simultáneamente con metotrexato, podría alterar el funcionamiento adecuado de este medicamento.
La administración concomitante de Levofolic con 5-fluorouracilo aumenta la eficacia y los efectos adversos del 5-fluorouracilo.
Si Levofolic se administra junto con un antagonista del ácido fólico (por ejemplo, cotrimoxazol, pirimetamina), la eficacia del antagonista del ácido fólico puede reducirse o anularse por completo.
Embarazo y lactancia
Si la paciente está embarazada, en período de lactancia, sospecha que podría estar embarazada o planea tener un hijo, debe consultar a su médico antes de utilizar este medicamento.
Es poco probable que el médico recomiende la administración de un antagonista del ácido fólico o de 5-fluorouracilo durante el embarazo o la lactancia. Sin embargo, si la paciente ha recibido un antagonista del ácido fólico durante el embarazo o la lactancia, este medicamento (Levofolic) puede administrarse para aliviar los efectos adversos.
Embarazo
No hay informes que indiquen que Levofolic cause efectos perjudiciales tras su administración en mujeres embarazadas.
En mujeres embarazadas, el metotrexato solo se administra cuando los beneficios del tratamiento superan el riesgo potencial para el feto.
No existen restricciones para el uso de L-folinato disódico con el fin de reducir o prevenir los efectos del metotrexato en mujeres embarazadas.
No se debe administrar Levofolic en terapia combinada con 5-fluorouracilo a mujeres embarazadas.
Lactancia
Debe interrumpirse la lactancia antes de iniciar el tratamiento con metotrexato o 5-fluorouracilo.
Se puede utilizar Levofolic en monoterapia durante la lactancia si es necesario.
Conducción y uso de máquinas
No hay evidencia que indique que Levofolic en monoterapia afecte a la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. El estado general del paciente es más relevante que el efecto provocado por Levofolic.
Levofolic medac contiene sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por vial, por lo tanto se considera "exento de sodio".

3. Cómo utilizar Levofolic

La preparación y administración del medicamento Levofolic es responsabilidad exclusiva del personal médico cualificado.
Levofolic se administra por vía intravenosa sin diluir en una inyección, o bien diluido durante una infusión.
No se debe administrar el medicamento Levofolic en el canal raquídeo (por vía intratecal).

Dosis de Levofolic para prevenir los síntomas de toxicidad durante el tratamiento con metotrexato
A los pacientes que reciben metotrexato con finalidad antineoplásica en dosis superiores a 500 mg/m² de superficie corporal, se debe administrar ácido l-fólico tras la administración de metotrexato. El médico también puede considerar la administración de ácido l-fólico cuando se utiliza metotrexato en dosis de entre 100 mg/m² y 500 mg/m² de superficie corporal.
La adaptación de la dosis al estado del paciente recae en el médico.

Dosis de Levofolic para aumentar el efecto citotóxico del 5-fluorouracilo
Se emplean diversos esquemas de tratamiento con Levofolic en terapia combinada con 5-fluorouracilo (esquema semanal, bimensual y mensual).
La responsabilidad de adaptar la dosis al estado del paciente dentro del esquema terapéutico adecuado recae en el médico.

Administración de una dosis superior a la recomendada de Levofolic
Una cantidad excesiva de Levofolic puede anular la eficacia de los antagonistas del ácido fólico, como el metotrexato. Si se produce una sobredosis de 5-fluorouracilo en combinación con Levofolic, se debe actuar según las instrucciones previstas para la sobredosis de 5-fluorouracilo.

Si tiene alguna duda adicional sobre el uso de este medicamento, consulte a su médico, farmacéutico o enfermera.

4. Posibles efectos adversos

Como todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los padecerán.
Si aparece alguno de los siguientes síntomas, debe interrumpir inmediatamente la administración del medicamento Levofolic y ponerse en contacto con su médico o acudir al servicio de urgencias más cercano.
Muy raramente (puede afectar a menos de 1 paciente de cada 10 000)

• Reacciones de hipersensibilidad graves: el paciente puede presentar de forma repentina una erupción cutánea con picor (urticaria), hinchazón de manos, pies, tobillos, cara, labios, cavidad bucal o garganta (que puede provocar dificultad para tragar o respirar) y sensación de desmayo. Se trata de un efecto adverso grave que puede requerir atención médica inmediata.

Otros efectos adversos que pueden presentarse:
No frecuentes (puede afectar a menos de 1 paciente de cada 100):

• fiebre.

Raros (puede afectar a menos de 1 paciente de cada 1 000):

• dificultad para dormir (insomnio), excitación y depresión tras la administración de dosis elevadas,
• trastornos gastrointestinales (tras la administración de dosis elevadas),
• aumento de la frecuencia de convulsiones (crisis) en pacientes con epilepsia.

L-folinato sódico en tratamiento combinado con 5-fluorouracilo
Cuando el ácido L-folínico se utiliza en combinación con medicamentos antineoplásicos que contienen fluoropirimidinas, existe una mayor probabilidad de que ocurran los siguientes efectos adversos del segundo medicamento.
Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes):

• disminución del número de células sanguíneas (incluyendo estados que ponen en peligro la vida),
• inflamación (edema doloroso y enrojecimiento) de la mucosa intestinal y de la cavidad bucal (se han descrito estados que ponen en peligro la vida).

Frecuentes (pueden afectar a menos de 1 de cada 10 pacientes):

• enrojecimiento e hinchazón de las palmas de las manos y las plantas de los pies, que pueden provocar descamación de la piel (síndrome mano-piel).

Desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles):

• concentraciones en sangre superiores a lo normal de amoníaco (producto del metabolismo producido por el organismo).

Habitualmente, el perfil de seguridad depende del régimen terapéutico empleado con 5-fluorouracilo, debido al aumento de los efectos tóxicos provocados por el 5-fluorouracilo.
Esquema mensual:
Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes):

• vómitos, náuseas.

No se observó un aumento de otros efectos tóxicos provocados por el uso de 5-fluorouracilo (por ejemplo, neurotoxicidad).
Esquema semanal:
Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes):

• diarrea grave y deshidratación, que puede deberse a la diarrea, requiriendo hospitalización para tratamiento e incluso pudiendo provocar la muerte.

Notificación de efectos adversos
Si se presentan cualquier síntoma adverso, incluyendo aquellos no mencionados en este prospecto, debe informar a su médico, farmacéutico o enfermera. Los efectos adversos pueden notificarse directamente al Departamento de Vigilancia de Reacciones Adversas de Productos Medicinales del Instituto de Registro de Productos Medicinales, Productos Médicos y Productos Biocidas:
Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Varsovia, Tel.: 22 49-21-301, Fax: 22 49-21-309, página web: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Los efectos adversos también pueden notificarse al titular de la autorización de comercialización.
Gracias a la notificación de efectos adversos, se puede recopilar más información sobre la seguridad del uso de este medicamento.

5. Cómo conservar Levofolic

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilizar este medicamento después de la fecha de caducidad indicada en la etiqueta tras: Fecha de caducidad (EXP). La fecha de caducidad es el último día del mes indicado.
Conservar en el refrigerador (2 ºC – 8 ºC).
Conservar el frasco en el envase exterior para protegerlo de la luz.

6. Contenido del envase y otra información

Qué contiene el medicamento Levofolic
La sustancia activa del medicamento es el ácido l-fólico.
Cada ml de solución contiene 54,65 mg de levofolinato disódico, equivalente a 50 mg de ácido l-fólico.
Un vial de 1 ml de capacidad contiene 54,65 mg de levofolinato disódico, equivalente a 50 mg de ácido l-fólico.
Un vial de 4 ml de capacidad contiene 218,6 mg de levofolinato disódico, equivalente a 200 mg de ácido l-fólico.
Un vial de 9 ml de capacidad contiene 491,85 mg de levofolinato disódico, equivalente a 450 mg de ácido l-fólico.
Los demás componentes del medicamento son: hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, agua para preparaciones inyectables.

Aspecto del medicamento Levofolic y contenido del envase
Levofolic es una solución transparente, incolora o ligeramente amarilla, para inyección/infusión. El medicamento está disponible en viales de vidrio incoloro tipo I, con tapón de goma de bromobutilo y tapa de aluminio tipo flip-off.

Tamaños de los envases:
Viales que contienen 1 ml, 4 ml o 9 ml de solución para inyección/infusión, en envases de 1 o 5 viales. No todos los tipos de envases tienen por qué estar comercializados.

Titular de la autorización de comercialización y fabricante:

medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Alemania

<22880 Wedel>

medac s.a.s.
23 rue Pierre Gilles de Gennes
69007 Lyon, Francia

Este medicamento está autorizado para su comercialización en los países miembros del Espacio Económico Europeo con los siguientes nombres:
Bélgica Levofolic 50 mg/ml solución inyectable/para perfusión
Levofolic 50 mg/ml oplossing voor injectie / infusie
Levofolic 50 mg/ml Injektions-/Infusionslösung
Estonia Levofolinic acid medac 50 mg/ml süste-/infusioonilahus
Finlandia Levofolic 50 mg/ml injektio-/infuusioneste, liuos
Levofolic 50 mg/ml injektions-/infusionsvätska, lösning
Francia Levofolinate de sodium medac 50 mg/ml, solution injectable/pour perfusion
Lituania Levofolino rūgštis medac 50 mg/ml injekcinis ar infuzinis tirpalas
Letonia Levofolic 50 mg/ml šķīdums injekcijai/ infūzijai
Alemania Levofolic 50 mg/ml Injektions-/Infusionslösung
Polonia Levofolic 50 mg/ml roztwór do wstrzykiwań / do infuzji
Portugal Levofolic 50 mg/ml solução injetável ou para perfusão
Eslovaquia Levofolic 50 mg/ml injekčný/infúzny roztok
Eslovenia Levofolic 50 mg/ml raztopina za injiciranje/infundiranje
Suecia Natriumlevofolinat medac
Reino Unido Levofolinic acid 50 mg/ml solution for injection/infusion
Italia Sodio Levofolinato medac 50 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione

Información destinada exclusivamente al personal médico profesional:

Instrucciones para la preparación antes de la administración del medicamento Levofolic
La preparación de la solución para perfusión debe realizarse en condiciones asépticas.
La solución inyectable / para perfusión puede diluirse con solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) o con solución glucosada al 5%.
El medicamento Levofolic es compatible con el 5-fluorouracilo.
Utilizar únicamente soluciones que no contengan partículas visibles.
Solo para uso individual. Cualquier residuo no utilizado del medicamento o sus desechos debe eliminarse de acuerdo con la normativa local.
Uso exclusivo por vía intravenosa.

Período de validez tras la primera apertura o dilución
Después de la dilución con 5-fluorouracilo o con solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) o solución glucosada al 5%:
Se ha demostrado la estabilidad química y física del medicamento durante 72 horas a una temperatura de 20–25°C.
Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. En caso contrario, el usuario asume la responsabilidad sobre el período adicional de almacenamiento y las condiciones previas a la administración, que generalmente no deberían superar las 24 horas a una temperatura de 2°C–8°C, si la dilución no se ha realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Dosificación y vía de administración

Aumento de la citotoxicidad del 5-fluorouracilo
Se emplean diversos esquemas y dosis, sin que se haya establecido una dosis considerada óptima.
A continuación se indican como ejemplos esquemas utilizados en pacientes adultos y de edad avanzada, en el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado o con metástasis.

Esquema bimensual: dosis de 100 mg/m² de superficie corporal de ácido l-folínico (= 109,3 mg/m² de superficie corporal de folinato disódico l) en perfusión intravenosa durante dos horas, seguido de una dosis en bolo de 400 mg/m² de superficie corporal de 5-fluorouracilo y de una perfusión intravenosa de 5-fluorouracilo (600 mg/m² de superficie corporal) durante 22 horas, durante 2 días consecutivos, cada 2 semanas, en los días 1 y 2.

Esquema semanal: dosis de 10 mg/m² de superficie corporal de ácido l-folínico (= 10,93 mg/m² de superficie corporal de folinato disódico l) en bolo intravenoso o de 100 a 250 mg/m² de superficie corporal de ácido l-folínico (= de 109,3 mg/m² a 273,25 mg/m² de superficie corporal de folinato disódico l) en perfusión intravenosa durante 2 horas, más 500 mg/m² de superficie corporal de 5-fluorouracilo en bolo intravenoso, administrado durante la mitad o al final de la perfusión de folinato disódico l.

Esquema mensual: dosis de 10 mg/m² de superficie corporal de ácido l-folínico (= 10,93 mg/m² de superficie corporal de folinato disódico l) en bolo intravenoso o de 100 a 250 mg/m² de superficie corporal de ácido l-folínico (= de 109,3 mg/m² a 273,25 mg/m² de superficie corporal de folinato disódico l) en perfusión intravenosa durante 2 horas, seguido inmediatamente de una dosis de 425 o 370 mg/m² de superficie corporal de 5-fluorouracilo en bolo intravenoso durante 5 días consecutivos.

Cuando se asocia con 5-fluorouracilo, puede ser necesario modificar la dosis de 5-fluorouracilo y los intervalos entre ciclos de tratamiento, en función del estado del paciente, la respuesta clínica y los efectos tóxicos limitantes de la dosis descritos en la ficha técnica del medicamento 5-fluorouracilo. No es necesario reducir la dosis de folinato disódico l.
El número de ciclos repetidos administrados depende de la decisión del médico.

Detección y adolescencia
No existen datos disponibles sobre el uso de estas terapias combinadas en niños y adolescentes.

Uso protector de folinato disódico l durante el tratamiento con metotrexato

Dado que el tratamiento protector con folinato disódico l depende en gran medida de la dosis y la vía de administración del metotrexato en dosis altas o intermedias, el esquema de tratamiento con metotrexato determina la pauta de dosificación del tratamiento protector con folinato disódico l. Por tanto, la dosis y vía de administración del folinato disódico l deben ajustarse mejor al esquema de tratamiento con metotrexato en dosis altas o intermedias y a la vía de administración utilizada.

Las siguientes directrices pueden servir como ejemplo de esquemas utilizados en adultos, personas de edad avanzada y niños:

En pacientes con síndrome de malabsorción u otros trastornos funcionales del tracto gastrointestinal, el folinato disódico l debe administrarse por vía parenteral cuando no se garantiza la absorción intestinal.

Las dosis superiores a 12,5 – 25 mg de ácido l-folínico deben administrarse por vía parenteral debido a la posibilidad de saturación de la absorción intestinal del folinato disódico l.

La administración de folinato disódico l es necesaria cuando el metotrexato se utiliza en dosis superiores a 500 mg/m² de superficie corporal. Si el metotrexato se administra en dosis de 100 mg – 500 mg/m² de superficie corporal, debe considerarse la administración de folinato disódico l.

La dosis y duración del tratamiento protector dependen del esquema de tratamiento con metotrexato empleado, la aparición de efectos tóxicos y la capacidad individual de eliminación del metotrexato. La dosis inicial de ácido l-folínico es generalmente de 7,5 mg (3 – 6 mg/m² de superficie corporal) y se administra entre 12 y 24 horas (como máximo 24 horas) tras el inicio de la perfusión de metotrexato. Esta misma dosis se repite cada 6 horas durante 72 horas. Tras la administración de varias dosis por vía parenteral, puede iniciarse la administración oral.

Además de la administración de folinato disódico l, es fundamental adoptar medidas que aseguren una rápida eliminación del metotrexato.

Estas medidas incluyen:
a. Alcalinización de la orina, de modo que el pH sea superior a 7,0 antes de la perfusión de metotrexato (para aumentar la solubilidad del metotrexato y sus metabolitos).
b. Mantener la eliminación urinaria en un nivel de 1800 – 2000 cm³/m²/24 horas mediante el aumento del volumen de líquidos administrados por vía oral o intravenosa en los días 2, 3 y 4 tras la administración de metotrexato.
c. Debe medirse la concentración de metotrexato en plasma, nitrógeno ureico en sangre (blood urea nitrogen, BUN) y concentración de creatinina en los días 2, 3 y 4.
Estas mediciones deben continuar hasta alcanzar una concentración de metotrexato en plasma inferior a 10 µmol (0,1 µmol).

En algunos pacientes puede producirse una eliminación retardada de metotrexato. Esto puede deberse a la acumulación de líquido en el espacio extracelular (por ejemplo, ascitis o derrame pleural), insuficiencia renal o hidratación insuficiente del paciente. En tales circunstancias, pueden estar indicadas dosis más altas de folinato disódico l o una administración prolongada. En pacientes con eliminación inicial retardada de metotrexato, puede aparecer insuficiencia renal reversible.

Cuarenta y ocho horas después del inicio de la perfusión de metotrexato, debe determinarse la concentración residual de metotrexato. Si es superior a > 0,5 µmol/l, debe ajustarse la dosificación de folinato disódico l del siguiente modo: