Zavedos®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ZAWEDOS® (ZAVEDOS®)

Skład:

substancja czynna: idarubicyna hydrochloran;

1 fiolka zawiera 5 mg idarubicyny hydrochloranu;

substancja pomocnicza: laktoza bezwodna.

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne: porowaty, czerwono-pomarańczowy liofilizat w postaci kawałka lub masy.

Grupa farmakoterapeutyczna. Cyklotoksyczne antybiotyki i związki pokrewne. Antracykliny i związki pokrewne. Idarubicyna. Kod ATC L01D B06.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Idarubicyna to antybiotyk antracyklinowy, który włącza się pomiędzy nici DNA, oddziałuje z enzymem topoizomerazą II i hamuje syntezę kwasów nukleinowych.

Modyfikacja cząsteczki antracykliny w pozycji 4 nadaje substancji dużą lipofilowość, co prowadzi do zwiększenia częstości wychwycenia cząsteczki przez komórkę w porównaniu z doksorubicyną i daunorubicyną.

Wykazano, że idarubicyna wykazuje wyższą aktywność w porównaniu z daunorubicyną i jest skutecznym lekiem w leczeniu białaczki i chłoniaków u myszy po podaniu dożylnym i doustnym. Badania in vitro na komórkach opornych na działanie antracyklin u myszy i ludzi wykazały, że idarubicyna charakteryzuje się niższym poziomem oporności krzyżowej w porównaniu z doksorubicyną i daunorubicyną. Wyniki badań kardiotoksyczności u zwierząt wskazują, że idarubicyna charakteryzuje się wyższym indeksem terapeutycznym niż daunorubicyna i doksorubicyna. W modelach eksperymentalnych in vitro oraz in vivo wykazano aktywność przeciwnowotworową głównego metabolitu leku – idarubicynolu. Podanie idarubicynolu szczurom w dawkach równoważnych dawkom niezmienionego leku wiązało się wyraźnie z mniejszą kardiotoksycznością w porównaniu z analogicznymi dawkami idarubicyny.

Badania in vitro wykazały, że badany lek wiąże się z białkami osocza krwi w co najmniej 95%. Należy wziąć pod uwagę ten fakt przy ocenie możliwości stosowania tego leku w połączeniu z innymi lekami.

Farmakokinetyka.

U dorosłych po podaniu doustnym idarubicyny w dawkach 10–60 mg/m² lek ten był szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (4–12,65 ng/ml) po 1–4 godzinach od przyjęcia. Okres półwylu trzeciego etapu wynosił 12,7±6,0 godz. (średnia wartość ± odchylenie standardowe). Po podaniu idarubicyny dożylnie dorosłym okres półwylu wynosił 13,9±5,9 godz., czyli był zbliżony do okresu obserwowanego po podaniu doustnym.

Idarubicyna po podaniu dożylnym jest intensywnie metabolizowana, tworząc aktywny metabolit – idarubicynol, który powoli wydala się z osocza krwi (okres półwylu waha się od 41 do 69 godzin). Lek wydala się drogą żółciową i nerkową głównie w formie idarubicynolu.

Badania kultur komórek jądrowych krwi i szpiku kostnego uzyskanych od pacjentów z białaczką wykazały, że stężenia szczytowe idarubicyny w komórkach osiągane są kilka minut po wstrzyknięciu leku.

Stężenia idarubicyny i idarubicynolu w komórkach jądrowych krwi i szpiku kostnego przekraczają stężenia tych substancji w osoczu krwi ponad sto razy. Idarubicyna wydala się z osocza krwi i z komórek mniej więcej z taką samą szybkością, okres półwylu wynosi około 15 godzin. Okres półwylu idarubicynolu z komórek wynosił około 72 godziny.

W badaniach farmakokinetycznych z udziałem 7 dzieci, które otrzymywały chlorek idarubicyny dożylnie w dawkach od 15 do 40 mg/m² w trzydniowym cyklu leczenia, średni okres półwylu wynosił 8,5 godz. (w zakresie 3,6–26,4 godz.). Idarubicynol jako aktywny metabolit gromadził się w ciągu 3 dni leczenia, ze średniym okresem półwylu wynoszącym 43,7 godz. (w zakresie 27,8–131 godz.). W oddzielnym badaniu farmakokinetycznym z udziałem 15 dzieci, które otrzymywały chlorek idarubicyny doustnie w dawkach od 30 do 50 mg/m² przez 3 dni leczenia, maksymalne stężenie idarubicyny w osoczu krwi wynosiło 10,6 ng/ml (w zakresie 2,7–16,7 ng/ml dla dawki 40 mg/m²). Średni okres półwylu idarubicyny wynosił 9,2 godz. (w zakresie 6,4–25,5 godz.). W ciągu trzydniowego cyklu leczenia obserwowano znaczne gromadzenie się idarubicynolu. Zarejestrowany końcowy okres półwylu idarubicyny po podaniu dożylnym był porównywalny z wartością uzyskaną po podaniu doustnym u dzieci.

Wartości Cmax po doustnym podaniu idarubicyny były podobne u dzieci i dorosłych, co wskazuje, że kinetyka wchłaniania u obu grup nie różni się.

Okresy półeliminacji idarubicyny po podaniu doustnym i dożylnym różniły się u dzieci i dorosłych.

U dorosłych zaobserwowano całkowity klirens 30–107,9 l/godz./m², co przekracza wartość u dzieci (18–33 l/godz./m²). Choć idarubicyna wykazywała dość wysoką objętość rozproszenia zarówno u dzieci, jak i u dorosłych, przy założeniu, że większa część leku była zatrzymywana w tkankach, krótszy czas półwylu i mniejszy całkowity klirens nie mogą być w pełni wyjaśnione mniejszą pozorną objętością rozproszenia u dzieci w porównaniu z dorosłymi.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Do leczenia ostrej białaczki mieloidalnej u dorosłych w celu indukcji remisji u pacjentów wcześniej nieleczonego lub u pacjentów z nawrotami lub chorobą oporną na leczenie.

Jako lek drugiej linii leczenia nawrotów ostrej białaczki limfoblastycznej u dorosłych i dzieci.

Do leczenia ostrej białaczki mieloidalnej w połączeniu z cytarabiną w celu indukcji remisji jako lek pierwszej linii terapii u dzieci.

Zavedos® może być stosowany w schematach leczenia kombinowanego w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na idarubicynę lub na inne składniki leku wymienione w sekcji „Skład”, a także na inne antocykliny lub antracendiony.
• Ciężka niewydolność wątroby.
• Ciężka niewydolność nerek.
• Infekcje nieulegające kontroli.
• Ciężka kardiomiopatia.
• Niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego.
• Ciężkie zaburzenia rytmu serca.
• Utrzymująca się mielosupresja.
• Wcześniejsze leczenie maksymalnymi dawkami kumulatywnymi idarubicyny chlorowodorku i/lub innymi antocyklinami i antracendionami (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Karmienie piersią należy przerwać w czasie leczenia lekiem (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Szczególne środki ostrożności.

Ze względu na toksyczny charakter idarubicyny zaleca się następujące środki ochronne:

• z lekiem mogą pracować wyłącznie osoby przeszkolone w bezpiecznym obrocie z takimi substancjami;
• należy wykluczyć pracę kobiet w ciąży z tym lekiem;
• personel pracujący z lekiem Zavedos® powinien nosić odzież ochronną: okulary, fartek, jednorazowe rękawiczki i maseczkę;
• wszystkie materiały używane podczas podawania leku lub sprzątania (w tym rękawiczki) należy umieścić w workach na szczególnie niebezpieczne odpady i utylizować poprzez spalanie w wysokiej temperaturze;
• odtworzony roztwór jest hipotoniczny, dlatego należy przestrzegać opisanej poniżej procedury podania.

W przypadku wylania lub wycieku leku powierzchnię należy najpierw przetrzeć rozcieńczonym roztworem nadchloranu sodu (1 % wolnego chloru), najlepiej poprzez nasączanie, a następnie wodą. Wszystkie materiały używane do czyszczenia należy utylizować zgodnie z powyższymi wytycznymi.

W przypadku przypadkowego kontaktu z skórą lub oczami należy natychmiast przemyć miejsce kontaktu dużą ilością wody lub roztworu węglanu sodu i skonsultować się z lekarzem. Nieużywane resztki roztworu należy utylizować.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Idarubicyna jest silnym mielosupresorem, dlatego schematy chemioterapii kombinowanej zawierające inne leki o podobnym mechanizmie działania mogą wykazywać addytywny efekt supresji szpiku kostnego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia funkcji wątroby lub nerek spowodowane lekami współistniejącymi mogą wpływać na metabolizm, farmakokinetykę, skuteczność terapeutyczną i/lub toksyczność idarubicyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie idarubicyny w ramach kombinowanych schematów chemioterapii jednocześnie z innymi potencjalnie kardiotoksycznymi lekami, a także jednoczesne stosowanie z idarubicyną innych leków wpływających na funkcję serca (np. blokerów kanałów wapniowych) wymaga monitorowania czynności serca w trakcie leczenia.

W przypadku jednoczesnego stosowania radioterapii z kursem leczenia idarubicyną lub w ciągu 2–3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia tym lekiem może dojść do nasilenia działania mielosupresyjnego w wyniku efektu addytywnego.

Nie zaleca się jednoczesnego podawania idarubicyny z żywymi osłabionymi szczepionkami (np. szczepionką przeciw żółtej gorączce) ze względu na ryzyko patologii systemowej z potencjalnie śmiertelnym skutkiem. Ryzyko to zwiększa się u pacjentów z już zahamowanym układem odpornościowym z powodu choroby podstawowej. Jeśli to możliwe, należy stosować szczepionki inaktywowane.

W przypadku jednoczesnego przepisywania doustnych leków przeciwwątrobowych i leków przeciwnowotworowych zaleca się częstsze niż zwykle monitorowanie wskaźników INR (międzynarodowego znormalizowanego stosunku) ze względu na niemożliwość wykluczenia ryzyka interakcji leków.

Cyklosporyna A. Stosowanie cyklosporyny A jako pojedynczego chemosensytyzatora u pacjentów z ostrą białaczką prowadzi do istotnego wzrostu AUC idarubicyny (1,78-krotnie) i idarubicynolu (2,46-krotnie). Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane. Niektórzy pacjenci mogą wymagać dostosowania dawki leku.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Idarubicynę należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarzy doświadczonych w przeprowadzaniu chemioterapii cytotoksycznej. Zapewnia to możliwość szybkiego i skutecznego leczenia ciężkich powikłań choroby i/lub działań niepożądanych (np. krwawienia, infekcje uogólnione).

Przed rozpoczęciem leczenia idarubicyną pacjent powinien wygoić się z ostrych toksycznych skutków poprzedniego cyklu chemioterapii (takich jak stomatyt, neutropenia, trombocytopenia i infekcje uogólnione).

Toxiczne działanie na układ krwiotwórczy. Idarubicyna wywiera silny hamujący wpływ na szparyczek kostny. U wszystkich pacjentów otrzymujących terapeutyczne dawki tego leku rozwija się ciężka mielosupresja.

Przed rozpoczęciem oraz w trakcie każdego cyklu leczenia idarubicyną należy ocenić parametry układu krwiotwórczego, w tym przeprowadzić rozwiniętą analizę formuły leukocytów.

Toxiczne działanie idarubicyny na układ krwiotwórczy przejawia się głównie jako zależna od dawki, odwracalna leukopenia i/lub granulocytopenia (neutropenia) i jest najczęściej występującym objawem ostrej toksyczności dawkolimitującej leku.

Leukopenia i neutropenia są zazwyczaj ciężkie. Możliwy jest również rozwój trombocytopenii i anemii. Liczba neutrofili i płytek krwi osiąga minimum zazwyczaj po 10–14 dniach od podania leku, jednak w trakcie trzeciego tygodnia te parametry wracają zazwyczaj do normy.

Opisywano przypadki śmiertelne spowodowane infekcjami i/lub krwawieniami w fazie ciężkiej mielosupresji.

Do klinicznych skutków ciężkiej mielosupresji należą podwyższenie temperatury ciała, infekcje, sepsa lub septycemia, szok septyczny, krwawienia, hipoksja tkanek lub śmierć. W przypadku wystąpienia febrylnej neutropenii zaleca się leczenie z zastosowaniem antybiotyków podawanych dożylnie.

Drugorakowość. U pacjentów otrzymujących leczenie antybiotykami (w tym idarubicyną) opisywano przypadki rozwoju drugorakowości (z fazą przedleukotyczną lub bez niej). Drugorakowość pojawia się częściej, gdy leki te stosuje się w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, gdy pacjenci otrzymali intensywne wcześniejsze leczenie lekami cytotoksycznymi lub gdy zwiększa się dawki antybiotyn. Okres wyczynny tej leukemii może wynosić od 1 do 3 lat.

Wpływ na funkcję serca. Leczenie antybiotynami wiąże się z ryzykiem rozwoju kardiotoxyczności, która może objawiać się w formie wczesnych (toksyczność ostra) lub późnych (toksyczność opóźniona) objawów.

Wczesne (ostre) objawy toksyczności. Do wczesnych objawów kardiotoxyczności idarubicyny zalicza się głównie tachykardię zatokową i/lub zmiany na EKG (np. niespecyficzne zmiany ST-T). Opisywano również przypadki wystąpienia tachyarytmii (w tym ekstrasystolii komorowych i tachykardii komorowej), bradykardii, blokady przedsionkowo-komorowej i blokady odnogi pęczka Hisa. Zjawiska te zazwyczaj nie są zapowiedzią dalszego rozwoju objawów późnej toksyczności, rzadko mają znaczenie kliniczne i zazwyczaj nie stanowią przyczyny odstawienia leczenia idarubicyną.

Późne (opóźnione) objawy toksyczności. Objawy opóźnionej kardiotoxyczności pojawiają się zazwyczaj na końcu cyklu leczenia lub w ciągu 2–3 miesięcy po jego zakończeniu, jednak opisywano również przypadki rozwoju objawów toksyczności kilka miesięcy lub nawet lat po zakończeniu leczenia. Opóźniona kardiomiopatia objawia się obniżeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (FWLK) i/lub takimi objawami i objawami niewydolności serca (NDS), jak duszność, obrzęk płuc, obrzęki posturalne, kardiomegalia, hepatomegalia, oliguria, wypot brzuszny, gromadzenie się płynu opłucnowego i rytm galopu. Opisywano również takie podostre objawy, jak zapalenie osierdzia/zapalenie mięśnia sercowego. NDS zagrażająca życiu jest najcięższą formą kardiomiopatii wywołanej działaniem antybiotyn i stanowi objaw toksyczności kumulacyjnej dawkolimitującej leku.

Granice kumulacyjnej dawki dla idarubicyny chlorowodorku w przypadku podania doustnego lub dożylnego nie są ustalone. Jednakże u 5% pacjentów, którzy otrzymywali lek dożylnie w dawkach kumulacyjnych od 150 do 290 mg/m², opisywano rozwój kardiomiopatii związanej z zastosowaniem idarubicyny. Dane dotyczące pacjentów, którzy otrzymywali leczenie idarubicyną chlorowodorkową doustnie w całkowitych dawkach kumulacyjnych do 400 mg/m², wskazują na niskie prawdopodobieństwo rozwoju kardiotoxyczności.

W celu zminimalizowania ryzyka ciężkiego uszkodzenia serca przed rozpoczęciem leczenia idarubicyną należy ocenić funkcję serca i kontrolować ją w trakcie leczenia. Ryzyko można zmniejszyć poprzez regularne monitorowanie wartości FWLK w trakcie leczenia z natychmiastowym przerwaniem leczenia idarubicyną przy pierwszych objawach zaburzeń funkcji serca. Przydatną metodą ilościową do wielokrotnej oceny funkcji serca (ocena FWLK) może być radioizotopowa wентrykulografia (RIVG) lub echokardiografia (EKG). Początkową ocenę funkcji serca zaleca się przeprowadzić za pomocą EKG i jednej z dwóch metod – RIVG lub EKG. Ta rekomendacja jest szczególnie istotna dla pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka zwiększonej kardiotoxyczności. Należy przeprowadzać powtarzane oznaczenia FWLK metodą RIVG lub EKG, szczególnie w przypadku stosowania wyższych dawek kumulacyjnych antybiotynu. W trakcie okresu obserwacji należy stosować tę samą metodę do badania pacjentów.

Do czynników ryzyka rozwoju toksyczności kardiologicznej należą choroby układu sercowo-naczyniowego o przebiegu aktywnym lub utajonym, radioterapia obszaru śródpiersia lub okolicy serca przed lub równolegle z leczeniem lekiem, leczenie innymi antybiotynami lub antracenodionami oraz jednoczesne stosowanie leków, które mogą hamować siłę skurczu serca lub leków kardiotoksycznych (np. trastuzumab). Antybiotyny, w tym idarubicyna, można stosować w połączeniu z innymi lekami kardiotoksycznymi wyłącznie pod warunkiem starannego monitorowania funkcji serca pacjenta (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). U pacjentów przyjmujących antybiotyny po zakończeniu leczenia innymi lekami kardiotoksycznymi, szczególnie lekami o długim okresie półtrwania (np. trastuzumab), nadal istnieje zwiększony ryzyko rozwoju kardiotoxyczności. Opisywano, że okres półtrwania trastuzumabu może się różnić. Substancja czynna może pozostawać w krwiobiegu do 7 miesięcy. Dlatego lekarz powinien, jeśli to możliwe, unikać przepisywania cykli leczenia opartych na antybiotynach w ciągu pierwszych 7 miesięcy po zakończeniu leczenia trastuzumabem. W przypadku niemożności uniknięcia przepisania cyklu antybiotyn, zaleca się staranne monitorowanie funkcji serca pacjenta.

Szczególnie staranne monitorowanie funkcji serca należy prowadzić u pacjentów, którym przepisano wysokie dawki kumulacyjne leku, oraz u pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka. Jednakże rozwój kardiotoxyczności jest możliwy również przy niższych dawkach kumulacyjnych niezależnie od obecności lub braku czynników ryzyka.

Niemowlęta i dzieci są bardziej wrażliwe na toksyczny wpływ antybiotyn na funkcję serca, dlatego dla tych grup wiekowych konieczne jest okresowe ocenianie funkcji serca przez dłuższy okres czasu.

Może występować efekt addytywny toksyczności idarubicyny i innych antybiotyn lub antracenodionów.

Wpływ na funkcję wątroby i nerek. Ponieważ funkcja wątroby i/lub nerek może wpływać na rozkład idarubicyny, przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy przeprowadzać standardowe badania laboratoryjne w celu oceny funkcji wątroby i nerek (wykorzystując jako wskaźniki poziomy bilirubiny i kreatyniny w surowicy). W kilku badaniach fazy III leczenie było przeciwwskazane, jeśli poziomy bilirubiny i/lub kreatyniny w surowicy przekraczały 2 mg%. Zmniejszenie dawki innych antybiotyn o 50% stosuje się zazwyczaj, gdy poziomy bilirubiny mieszczą się w zakresie 1,2–2 mg%.

Wpływ na układ pokarmowy. Idarubicyna powoduje wymioty. W wczesnych etapach po podaniu leku często rozwija się mucoza (głównie w formie stomatytu, rzadziej zapalenie przełyku). W przypadku ciężkiego przebiegu mucoza może w ciągu kilku dni postępować do owrzodzenia błony śluzowej. U większości pacjentów to niepożądane zjawisko ustępuje do początku trzeciego tygodnia leczenia.

Opisywano pojedyncze przypadki poważnych zaburzeń ze strony układu pokarmowego (takich jak perforacja lub krwawienie) u pacjentów, którzy przebyli ostrą białaczkę, u pacjentów z innymi chorobami w wywiadzie lub u pacjentów przyjmujących leki o udowodnionej zdolności wywoływania powikłań ze strony układu pokarmowego w trakcie przyjmowania idarubicyny doustnie. U pacjentów z chorobami układu pokarmowego o aktywnym przebiegu, towarzyszącymi zwiększonym ryzykiem krwawienia i/lub perforacji, lekarz powinien rozważyć korzyści z leczenia doustnego idarubicyną i ryzyka związane z takim leczeniem.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia. W wyniku wstrzyknięcia do drobnej żyły lub wielokrotnych wstrzykiwań do tej samej żyły może rozwinąć się flebosklerozę. Przestrzeganie zalecanych procedur podania leku może zminimalizować ryzyko rozwoju zapalenia żyły/zapalenia żył z zakrzepem w miejscu wstrzyknięcia.

Ekstrawazacja. Przeniknięcie idarubicyny poza naczynie podczas podania dożylnego może prowadzić do bólu w miejscu wstrzyknięcia, ciężkiego uszkodzenia tkanek (tworzenie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej) i martwicy. W przypadku pojawienia się objawów lub symptomów ekstrawazacji podczas podania dożylnego idarubicyny należy natychmiast przerwać podawanie leku.

W przypadku ekstrawazacji można stosować dextrazoksan w celu zapobiegania lub zmniejszenia obszaru uszkodzenia tkanek.

Zespół lizy guza. Idarubicyna może sprowokować hiperurykemię w wyniku intensywnego katabolizmu puryn, któremu towarzyszy szybki rozpad komórek nowotworowych pod wpływem leku (zespół lizy guza). Po rozpoczęciu leczenia należy ocenić poziomy kwasu moczowego, potasu, wapnia, fosforanu i kreatyniny. Hidratacja pacjenta, alkalinizacja moczu i profilaktyka hiperurykemii za pomocą allopurinolu mogą zminimalizować potencjalne powikłania zespołu lizy guza.

Efekty immunosupresyjne/zwiększona podatność na infekcje. Stosowanie żywych lub osłabionych szczepionek (np. szczepionki przeciw żółtej gorączce) pacjentom z osłabionym układem odpornościowym w wyniku działania leków stosowanych w chemioterapii (w tym idarubicyną) może prowadzić do ciężkich infekcji, w tym zakończonych śmiercią. Należy unikać szczepienia pacjentów przyjmujących idarubicynę żywymi szczepionkami. Dopuszcza się stosowanie szczepionek zabitych lub inaktywowanych, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być osłabiona.

Wpływ na układ rozrodczy. Mężczyznom otrzymującym leczenie idarubicyną chlorowodorkową zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych przez cały okres leczenia, a także w razie potrzeby i przy istniejącej możliwości należy skonsultować kwestię kriokonserwacji nasienia ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnego bezpłodzia w wyniku leczenia (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Inne. Jak i przy stosowaniu innych leków cytotoksycznych, przy stosowaniu idarubicyny opisywano pojedyncze przypadki rozwoju zapalenia żył z zakrzepem i zjawisk tromboembolicznych, w tym zatorowości tętnicy płucnej.

Nie należy podawać tego leku pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy typu Lapp lub malabsorpcją glukozy-galaktozy.

W ciągu 1–2 dni po podaniu leku możliwe jest czerwone zabarwienie moczu, o czym należy uprzedzić pacjentów.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Upośledzenie funkcji rozrodczej. Idarubicyna może indukować uszkodzenia chromosomów w plemnikach człowieka. Z tego powodu mężczyźni otrzymujący leczenie idarubicyną powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji przez pierwsze 3 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Ciąża. Potencjał embrionotoksyczny idarubicyny został wykazany w badaniach in vitro i in vivo. Jednak nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie ciąży i stosowanie odpowiednich środków antykoncepcji zalecanych przez lekarza w trakcie leczenia.

Idarubicynę w czasie ciąży należy przepisywać wyłącznie w przypadkach, gdy potencjalna korzyść przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Pacjentom, którzy chcą mieć dzieci po zakończeniu leczenia, należy w razie potrzeby i przy istniejącej możliwości zalecić wcześniejsze skorzystanie z porady genetycznej.

Karmienie piersią. Obecnie nie wiadomo, czy idarubicyna lub jej metabolity przenikają do mleka matki. W trakcie leczenia tym lekiem należy przerwać karmienie piersią.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono systematycznej oceny wpływu idarubicyny na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Wyłącznie do wstrzykiwań dożylnych. Preparat nie przeznaczony do podania do wnętrza opon mózgowo-rdzeniowych. Dawkę oblicza się według powierzchni ciała.

Ostra białaczka mieloidalna

Dorośli

12 mg/m² powierzchni ciała/doba dożylnie codziennie przez 3 dni w połączeniu z cytarabiną lub 8 mg/m² powierzchni ciała/doba dożylnie codziennie przez 5 dni w połączeniu lub oddzielnie.

Dzieci

10–12 mg/m² powierzchni ciała/doba dożylnie przez 3 dni w połączeniu z cytarabiną.

Ostra białaczka limfoblastyczna

Dorośli

12 mg/m² powierzchni ciała dożylnie codziennie przez 3 dni w monoterapii.

Dzieci

10 mg/m² powierzchni ciała dożylnie codziennie przez 3 dni w monoterapii.

Uwaga. Powyższe zalecenia są ogólne. Do ustalenia dokładnej dawki należy wziąć pod uwagę dane indywidualnych protokołów leczenia.

Wszystkie te schematy dawkowania powinny uwzględniać stan hematologiczny pacjenta oraz dawkowanie innych leków cytotoksycznych w przypadku stosowania w połączeniu z innymi lekami.

U pacjentów, u których rozwinął się ciężki mucozit, należy odłożyć rozpoczęcie drugiego cyklu leczenia do całkowitego ustąpienia objawów toksycznych. Zaleca się również zmniejszenie dawki leku o 25%.

Aby uzyskać roztwór o stężeniu 1 mg/ml do wstrzykiwań dożylnych, należy rozpuścić lek w 5 ml wody do wstrzykiwań. Odtworzony roztwór jest przezroczysty, czerwono-pomarańczowy, praktycznie wolny od widocznych gołym okiem cząstek mechanicznych (zob. również sekcję „Warunki przechowywania”).

Podanie dożylne. Odtworzony roztwór leku Zavedos® należy podawać wyłącznie dożylnie. Lek należy podawać powoli, w ciągu 5–10 minut, do układu do wstrzykiwań dożylnych, przez który swobodnie dopływa do organizmu pacjenta 0,9% roztwór chlorku sodu. Nie zaleca się podawania leku za pomocą zwykłego wstrzyknięcia ze względu na ryzyko wypłynięcia leku poza naczynie, które może wystąpić nawet przy prawidłowym napływie krwi do strzykawki podczas aspiracji igłą (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci.

Lek stosuje się u dzieci jako lek pierwszego rzutu w leczeniu ostrej białaczki mieloidalnej w połączeniu z cytarabiną w celu indukcji remisji, a także jako lek drugiego rzutu w leczeniu nawrotów ostrej białaczki limfoblastycznej.

Uważa się, że niemowlęta i dzieci są bardziej wrażliwe na działanie kardiotoksyczne antybiotyków antracyklinowych, dlatego wymagają długoterminowej, okresowej oceny funkcji serca.

Przedawkowanie.

Bardzo wysokie dawki idarubicyny mogą powodować rozwój ostrych objawów toksycznych ze strony mięśnia sercowego w ciągu pierwszych 24 godzin oraz ciężkiej mielosupresji w ciągu 1–2 tygodni. Nawet kilka miesięcy po przedawkowaniu antybiotyków antracyklinowych obserwowano wystąpienie opóźnionej niewydolności serca.

Pacjentów leczonych idarubicyną doustnie należy przebadać pod kątem możliwego krwawienia z przewodu pokarmowego oraz ciężkich uszkodzeń błony śluzowej.

Działania niepożądane.

Częstotliwość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z następującą skalą umowną: bardzo często: ≥ 1/10; często: ≥ 1/100 – < 1/10; rzadko: ≥ 1/1000 – < 1/100; bardzo rzadko: ≥ 1/10000 – < 1/1000; nieznana: < 1/10000; częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje:

bardzo często: infekcje;

nieczęsto: sepsa, septicemia.

Nowotwory łagodne, złowrogie i niepewne (w tym torbie i polipy):

nieczęsto: wtórna białaczka (ostra białaczka mieloidalna i zespoły mielodysplastyczne).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego:

bardzo często: anemia, ciężka leukopenia i neutropenia, trombocytopenia;

częstotliwość nieznana: pancytopenia.

Ze strony układu odpornościowego:

bardzo rzadko: anafilaksja.

Choroby układu endokrynnego:

bardzo często: anoreksja;

nieczęsto: odwodnienie.

Ze strony przemiany materii i odżywienia:

nieczęsto: hiperurykemia;

częstotliwość nieznana: zespół lizy guza.

Ze strony układu nerwowego:

rzadko: krwawienie mózgowe.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego:

często: bradykardia, tachykardia zatokowa, tachyarytmia, bezobjawowe obniżenie frakcji wyrzutu lewej komory, niewydolność serca (NDS), kardiomiopatie (spis powiązanych objawów i objawów patologicznych patrz w sekcji „Szczególne wskazania stosowania”), zapalenie żył obwodowych, zatorowość żylna, krwawienie;

nieczęsto: odchylenia na EKG (np. niemiespecyficzne zmiany odcinka ST), zawał mięśnia sercowego, wstrząs;

bardzo rzadko: zapalenie osierdzia, zapalenie mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy i blok odnogi pęczka Hisa, zatorowość tętnicza, napływy.

Ze strony przewodu pokarmowego:

bardzo często: nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej/stomatyt, biegunka, ból brzucha lub uczucie pieczenia;

często: krwawienie z przewodu pokarmowego, kolki jelitowe;

nieczęsto: zapalenie przełyku, zapalenie okrężnicy (w tym ciężki enterokolit/enterokolit neutropeniczy z perforacją);

bardzo rzadko: erozje lub owrzodzenia żołądka.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego:

często: wzrost aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych:

bardzo często: wypadanie włosów;

często: wysypka, świąd, nadwrażliwość napromienionej skóry (reaktywacja skutków ubocznych terapii promieniowej);

nieczęsto: hiperpigmentacja skóry i paznokci, pokrzywka, zapalenienie tkanki podskórnej (może mieć ciężki przebieg), martwica tkanek;

bardzo rzadko: czerwienie kończyn;

częstotliwość nieznana: reakcja miejscowa.

Ze strony układu moczowego:

bardzo często: zabarwienie moczu na czerwono przez 1–2 dni po podaniu leku.

Stan ogólny:

bardzo często: gorączka, ból głowy, dreszcze.

Opis niektórych działań niepożądanych

Ze strony układu krwiotwórczego

Najcięższym działaniem niepożądanych towarzyszącym leczeniu idarubicyną jest silne zahamowanie szpiku. Stan ten jest jednak konieczny do wyeliminowania komórek białaczkowych (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Toksykologia serca

Niewydolność serca, zagrażająca życiu, jest najcięższą formą kardiomiopatii spowodowanej działaniem antybiotyków antracyklinowych, co ilustruje skumulowaną dawkę ograniczającą toksyczność leku (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Wpływ na przewód pokarmowy

Stomatyt i w ciężkich przypadkach powstawanie owrzodzeń błon śluzowych, odwodnienie spowodowane ciężkimi wymiotami i biegunką; ryzyko perforacji jelita grubego.

Reakcje w miejscu podania leku

Zapalenie żył/tromboflebita oraz środki zapobiegawcze opisano w sekcji „Szczególne wskazania stosowania”. Niezamierzone podanie leku poza naczynia może prowadzić do bólu, ciężkiego zapalenia tkanki podskórnej i martwicy tkanek.

Inne niepożądane reakcje: hiperurykemia.

Profilaktyka objawów poprzez nawadnianie pacjenta, alkalinizację moczu oraz profilaktykę z użyciem allopurinolu może zminimalizować potencjalne powikłania zespołu lizy guza.

Populacja pediatryczna

Działania niepożądane są podobne u dorosłych i dzieci, z wyjątkiem większej wrażliwości dzieci na toksyczne działanie antybiotyków antracyklinowych na pracę serca.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku ryzyka do korzyści z zastosowania leku. Osoby uprawnione do wykonywania zawodów w dziedzinie ochrony zdrowia proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Roztwór leku jest chemicznie stabilny przez nie więcej niż 48 godzin przy przechowywaniu w temperaturze 2–8 °C i 24 godziny w temperaturze pokojowej (20–25 °C); jednak zgodnie z zasadami ustalonymi w praktyce farmaceutycznej, roztwór nie powinien być przechowywany dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2–8 °C.

Lek nie zawiera żadnych konserwantów bakteriobójczych. W związku z tym, jeśli nie można zagwarantować warunków aseptycznych przygotowania roztworu, lek należy przygotować bezpośrednio przed podaniem, a nieużywane resztki należy zutylizować.

Niezgodność.

Należy unikać długotrwałego kontaktu z dowolnymi roztworami o zasadowym pH, ponieważ prowadzi to do rozpadu leku. Zavedos® nie powinien być mieszany z heparyną, ponieważ może to prowadzić do wytrącenia osadu. Ponadto Zavedos® nie powinien być mieszany z innymi lekami.

Opakowanie. 5 mg liofilizatu w fiolce; 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Latina Pharma S.p.A. / Latina Pharma S.p.A.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Via Murillo, 7, 04013 Sermoneta (LT), Włochy / Via Murillo, 7, 04013 Sermoneta (LT), Italy.

Data ostatniego przeglądu.