Zavedos®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ZAVEDOS® (ZAVEDOS®)

Composición:

Principio activo: hidrocloruro de idarubicina;

1 frasco contiene 5 mg de hidrocloruro de idarubicina;

Sustancia auxiliar: lactosa anhidra.

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: liofilizado poroso de color rojo-anaranjado, en forma de trozo o masa.

Grupo farmacoterapéutico. Antibióticos citotóxicos y agentes afines. Antraciclinas y compuestos relacionados. Idarubicina. Código ATC L01D B06.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La idarubicina es una antraciclina que se intercala entre las cadenas del ADN, interactúa con la enzima topoisomerasa II y suprime la síntesis de ácidos nucleicos.

La modificación de la molécula de antraciclina en la posición 4 confiere a este compuesto una elevada lipofilia, lo que incrementa la frecuencia de captación celular del fármaco en comparación con la doxorubicina y la daunorubicina.

Se ha demostrado que la idarubicina presenta una actividad mayor que la daunorubicina y es un fármaco eficaz para el tratamiento de la leucemia y los linfomas en ratones, tanto tras administración intravenosa como oral. Estudios in vitro en células de ratón y humanas resistentes a antraciclinas mostraron que la idarubicina presenta niveles más bajos de resistencia cruzada en comparación con la doxorubicina y la daunorubicina. Los estudios sobre cardiotoxicidad en animales indican que la idarubicina tiene un índice terapéutico más elevado que la daunorubicina y la doxorubicina. En modelos experimentales in vitro e in vivo se ha demostrado la actividad antitumoral del metabolito principal del fármaco, la idarubicinol. La administración de idarubicinol en ratas en dosis equivalentes a las del fármaco sin modificar se asoció, aparentemente, con una cardiotoxicidad menor en comparación con dosis similares de idarubicina.

Estudios in vitro mostraron que el fármaco en estudio presenta un grado de unión a las proteínas plasmáticas de al menos el 95 %. Este hecho debe tenerse en cuenta al evaluar la posibilidad de utilizar este fármaco en combinación con otros medicamentos.

Farmacocinética.

En adultos, tras la administración oral de 10–60 mg/m² de idarubicina, el fármaco se absorbió rápidamente, alcanzando una concentración máxima en plasma (4–12,65 ng/ml) entre 1 y 4 horas después de la ingestión. El período de semieliminación terminal fue de 12,7±6,0 h (valor medio ± desviación estándar). Tras la administración intravenosa de idarubicina en adultos, el período de semieliminación fue de 13,9±5,9 h, es decir, aproximadamente similar al observado tras la administración oral.

La idarubicina, tras la administración intravenosa, se metaboliza extensamente, formando el metabolito activo idarubicinol, que se elimina lentamente del plasma sanguíneo (el período de semieliminación oscila entre 41 y 69 horas). El fármaco se elimina principalmente por vía biliar y renal, principalmente en forma de idarubicinol.

Estudios en cultivos celulares de células nucleadas de sangre periférica y médula ósea obtenidas de pacientes con leucemia mostraron que las concentraciones máximas de idarubicina en las células se alcanzan en cuestión de minutos tras la inyección del fármaco.

Las concentraciones de idarubicina e idarubicinol en las células nucleadas de sangre periférica y médula ósea superan las concentraciones plasmáticas de estas sustancias en más de cien veces. La idarubicina se elimina del plasma sanguíneo y de las células a una velocidad aproximadamente similar, con un período de semieliminación de aproximadamente 15 horas. El período de semieliminación de la idarubicinol en las células fue de aproximadamente 72 horas.

En un estudio farmacocinético con participación de 7 niños que recibieron clorhidrato de idarubicina por vía intravenosa en dosis de 15 a 40 mg/m² durante tres días de tratamiento, el período medio de semieliminación fue de 8,5 horas (rango: 3,6–26,4 horas). El metabolito activo idarubicinol se acumuló durante los tres días de tratamiento, con un tiempo medio de semieliminación de 43,7 horas (rango: 27,8–131 horas). En un estudio farmacocinético independiente con 15 niños que recibieron clorhidrato de idarubicina por vía oral en dosis de 30 a 50 mg/m² durante tres días de tratamiento, la concentración máxima (Cmax) de idarubicina en plasma fue de 10,6 ng/ml (rango: 2,7–16,7 ng/ml para la dosis de 40 mg/m²). El período medio de semieliminación de la idarubicina fue de 9,2 horas (rango: 6,4–25,5 horas). Durante el período de tres días de tratamiento se observó una acumulación significativa de idarubicinol. El período terminal de semieliminación de la idarubicina tras administración intravenosa fue comparable al observado tras la administración oral en niños.

Los valores de Cmax tras la administración oral de idarubicina fueron similares en niños y adultos, lo que sugiere que la cinética de absorción no difiere entre ambos grupos.

Los períodos de semieliminación de la idarubicina tras la administración oral e intravenosa difirieron entre niños y adultos.

En adultos se registró un aclaramiento total de 30–107,9 l/h/m², valor superior al observado en la población pediátrica (18–33 l/h/m²). Aunque la idarubicina mostró un volumen de distribución bastante elevado tanto en niños como en adultos, y suponiendo que la mayor parte del fármaco se retiene en los tejidos, el menor tiempo de semieliminación y el menor aclaramiento total no pueden explicarse completamente por un volumen de distribución aparente menor en niños en comparación con adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda en adultos para la inducción de la remisión en pacientes que no hayan recibido previamente tratamiento o en pacientes con recidiva o enfermedad refractaria.

Como fármaco de segunda línea en el tratamiento de recidivas de leucemia linfoblástica aguda en adultos y niños.

Tratamiento de la leucemia mieloide aguda en combinación con citarabina para la inducción de remisión como fármaco de primera línea en niños.

Zavedos® puede utilizarse en regímenes de tratamiento combinado junto con otros fármacos citotóxicos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al idarubicin o a cualquiera de los demás componentes del medicamento indicados en la sección «Composición», así como a otros antraciclínicos o antracendionas.
• Insuficiencia hepática grave.
• Insuficiencia renal grave.
• Infecciones que no pueden controlarse.
• Cardiomiopatía grave.
• Infarto de miocardio reciente.
• Arritmias graves.
• Mielosupresión persistente.
• Tratamiento previo con dosis acumulativas máximas de hidrocloruro de idarubicina y/o de otros antraciclínicos y antracendionas (ver sección «Precauciones de uso»).

Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con este medicamento (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Precauciones especiales de seguridad.

Debido a la naturaleza tóxica de la idarubicina, se han establecido las siguientes recomendaciones de protección:

• Solo personal debidamente capacitado en el manejo seguro de sustancias de este tipo debe manipular el medicamento.
• Se debe excluir a las empleadas embarazadas del trabajo con este medicamento.
• El personal que manipule Zavedos® debe usar ropa protectora: gafas, bata, guantes desechables y mascarilla.
• Todos los materiales utilizados durante la administración del medicamento o durante la limpieza (incluidos los guantes) deben colocarse en bolsas para residuos peligrosos y eliminarse mediante incineración a altas temperaturas.
• La solución reconstituida es hipotónica, por lo que debe seguirse el procedimiento de administración descrito más adelante.

En caso de derrame o fuga del medicamento, la superficie debe limpiarse primero con una solución diluida de hipoclorito de sodio (1 % de cloro libre), preferiblemente mediante humectación, y luego con agua. Todos los materiales utilizados en la limpieza deben eliminarse según se indicó anteriormente.

En caso de contacto accidental con la piel o los ojos, se debe lavar inmediatamente la zona afectada con abundante agua o solución de bicarbonato de sodio y buscar atención médica inmediata. Los residuos no utilizados de la solución deben eliminarse adecuadamente.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La idarubicina es un potente mielosupresor; por lo tanto, los regímenes combinados de quimioterapia que incluyan otros fármacos con mecanismos de acción similares pueden tener un efecto aditivo en la supresión de la médula ósea (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones en la función hepática o renal provocadas por medicamentos concomitantes pueden influir en el metabolismo, la farmacocinética, la eficacia terapéutica y/o la toxicidad de la idarubicina (ver sección «Precauciones de uso»).

El uso de idarubicina en regímenes combinados de quimioterapia simultáneamente con otros fármacos potencialmente cardiotoxícicos, así como la administración concomitante de otros medicamentos que afecten la función cardíaca (por ejemplo, bloqueadores de canales de calcio), requiere un monitoreo cuidadoso de la función cardíaca durante el tratamiento.

La radioterapia administrada simultáneamente con idarubicina o 2-3 semanas antes del inicio del tratamiento con este fármaco puede intensificar el efecto mielosupresor debido a un efecto aditivo.

No se recomienda la administración simultánea de vacunas vivas atenuadas (por ejemplo, vacuna contra la fiebre amarilla) junto con idarubicina, debido al riesgo de enfermedad sistémica con posible resultado letal. Este riesgo aumenta en pacientes con sistema inmunitario ya suprimido por la enfermedad de base. Siempre que sea posible, deben usarse vacunas inactivadas.

Cuando se prescriban anticoagulantes orales junto con fármacos de quimioterapia antineoplásica, se recomienda un control más frecuente del INR (índice normalizado internacional) debido a la imposibilidad de descartar interacciones medicamentosas.

Ciclosporina A. La administración combinada de ciclosporina A como sensibilizador quimioterapéutico independiente en pacientes con leucemia aguda provoca un aumento significativo del AUC de idarubicina (1,78 veces) y de idarubicinol (2,46 veces). El significado clínico de esta interacción no se conoce. Algunos pacientes podrían requerir ajuste de la dosis del fármaco.

Características de uso.

La idarubicina debe administrarse únicamente bajo supervisión médica por profesionales con experiencia en la administración de quimioterapia citotóxica. Esto garantiza la posibilidad de tratar de forma inmediata y eficaz las complicaciones graves de la enfermedad y/o las reacciones adversas (por ejemplo, hemorragias, infecciones generalizadas).

Antes de iniciar el tratamiento con idarubicina, el paciente debe haberse recuperado completamente de las consecuencias tóxicas agudas del ciclo previo de quimioterapia (tales como estomatitis, neutropenia, trombocitopenia e infecciones generalizadas).

Efecto tóxico sobre el sistema hematopoyético. La idarubicina ejerce un potente efecto supresor sobre la médula ósea. En todos los pacientes que reciben dosis terapéuticas de este medicamento se desarrollará una mielosupresión grave.

Antes del inicio y durante cada ciclo de tratamiento con idarubicina se debe evaluar el perfil sanguíneo, incluyendo un recuento leucocitario completo.

El efecto tóxico de la idarubicina sobre el sistema hematopoyético se manifiesta principalmente como leucopenia y/o granulocitopenia (neutropenia) reversibles y dependientes de la dosis, siendo esta la forma más frecuente de toxicidad aguda limitante de la dosis del fármaco.

La leucopenia y la neutropenia suelen ser de carácter grave. También puede desarrollarse trombocitopenia y anemia. El número de neutrófilos y plaquetas alcanza su valor mínimo generalmente entre los 10 y 14 días tras la administración del fármaco, aunque estos parámetros suelen normalizarse durante la tercera semana.

Se han notificado casos letales debidos a infecciones y/o hemorragias durante la fase de mielosupresión grave.

Entre las consecuencias clínicas de la mielosupresión grave se incluyen fiebre, infecciones, sepsis o septicemia, shock séptico, hemorragia, hipoxia tisular o resultado letal. En caso de desarrollarse neutropenia febril, se recomienda el tratamiento con antibióticos administrados por vía intravenosa.

Leucemia secundaria. En pacientes que han recibido tratamiento con antraciclinas (incluyendo idarubicina) se han descrito casos de leucemia secundaria (con o sin fase preleucémica). La leucemia secundaria ocurre con mayor frecuencia cuando estos fármacos se administran en combinación con agentes antineoplásicos que afectan al ADN, cuando los pacientes han recibido tratamientos intensivos previos con citostáticos, o cuando se incrementan las dosis de antraciclinas. El período de latencia de esta leucemia puede oscilar entre 1 y 3 años.

Efecto sobre la función cardíaca. El tratamiento con antraciclinas conlleva el riesgo de desarrollar cardiotoxicidad, que puede manifestarse como efectos tempranos (toxicidad aguda) o tardíos (toxicidad retardada).

Manifestaciones tempranas (agudas) de toxicidad. Las manifestaciones tempranas de la cardiotoxicidad por idarubicina incluyen principalmente taquicardia sinusal y/o alteraciones en el ECG (por ejemplo, cambios inespecíficos en la onda ST-T). También se han notificado casos de taquiarritmias (incluyendo extrasístoles ventriculares y taquicardia ventricular), bradicardia, bloqueo auriculoventricular y bloqueo de rama del haz de His. Estos fenómenos generalmente no son precursores del desarrollo posterior de toxicidad tardía, rara vez son clínicamente significativos y, por lo general, no justifican la interrupción del tratamiento con idarubicina.

Manifestaciones tardías (retardadas) de toxicidad. Las manifestaciones de cardiotoxicidad retardada suelen aparecer al finalizar el ciclo de tratamiento o dentro de los 2-3 meses posteriores a su finalización, aunque también se han descrito casos de aparición varios meses o incluso años después de finalizado el tratamiento. La cardiomiopatía retardada se manifiesta como disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y/o signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), tales como disnea, edema pulmonar, edemas posturales, cardiomegalia, hepatomegalia, oliguria, ascitis, derrame pleural y ritmo de galope. También se han descrito manifestaciones subagudas como pericarditis/miocarditis. La ICC amenazante para la vida es la forma más grave de cardiomiopatía inducida por antraciclinas y representa una toxicidad limitante de la dosis acumulativa del fármaco.

No se ha establecido un límite claro de dosis acumulativa para la idarubicina hidrocloruro administrada por vía oral o intravenosa. Sin embargo, se ha descrito el desarrollo de cardiomiopatía relacionada con idarubicina en el 5 % de los pacientes que recibieron el fármaco por vía intravenosa en dosis acumulativas entre 150 y 290 mg/m². Los datos disponibles en pacientes tratados con idarubicina hidrocloruro por vía oral con dosis acumulativas totales de hasta 400 mg/m² indican una baja probabilidad de desarrollar cardiotoxicidad.

Con el fin de minimizar el riesgo de lesión cardíaca grave, antes de iniciar el tratamiento con idarubicina se debe evaluar la función cardíaca y mantener un control durante todo el curso del tratamiento. El riesgo puede reducirse mediante un control regular de la FEVI durante el tratamiento, con suspensión inmediata del tratamiento con idarubicina ante los primeros signos de alteración de la función cardíaca. Un método cuantitativo adecuado para la evaluación repetida de la función cardíaca (evaluación de la FEVI) puede ser la ventriculografía isotópica (RNV) o la ecocardiografía (ecoCG). Se recomienda realizar la evaluación inicial de la función cardíaca mediante ECG y uno de los dos métodos: RNV o ecoCG. Esta recomendación es especialmente relevante en pacientes con factores de riesgo conocidos de mayor cardiotoxicidad. Es necesario realizar determinaciones repetidas de la FEVI mediante RNV o ecoCG, especialmente cuando se emplean dosis acumulativas más altas de antraciclina. Durante todo el período de seguimiento, debe utilizarse la misma técnica para evaluar a los pacientes.

Los factores de riesgo de cardiotoxicidad incluyen enfermedad cardiovascular activa o latente, radioterapia en la región mediastínica o pericárdica antes o durante el tratamiento con el fármaco, tratamiento con otras antraciclinas o antracenedionas, así como la administración concomitante de fármacos que puedan suprimir la contractilidad cardíaca o que sean cardiotoxicos (por ejemplo, trastuzumab). Las antraciclinas, incluyendo la idarubicina, pueden administrarse en combinación con otros fármacos cardiotoxicos únicamente bajo un control estricto de la función cardíaca del paciente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En pacientes que reciben antraciclinas tras finalizar un tratamiento con otros fármacos cardiotoxicos, especialmente aquellos con una vida media prolongada (por ejemplo, trastuzumab), el riesgo de cardiotoxicidad sigue estando aumentado. Se ha informado que la vida media del trastuzumab es variable. La sustancia activa puede permanecer en la circulación hasta 7 meses. Por lo tanto, siempre que sea posible, el médico debe evitar iniciar ciclos de tratamiento basados en antraciclinas durante los primeros 7 meses tras finalizar el tratamiento con trastuzumab. Si no es posible evitar el tratamiento con antraciclinas, se recomienda un monitoreo cuidadoso de la función cardíaca del paciente.

Debe controlarse especialmente la función cardíaca en pacientes que reciben dosis acumulativas altas del fármaco, así como en aquellos con factores de riesgo presentes. No obstante, la cardiotoxicidad puede desarrollarse incluso con dosis acumulativas más bajas, independientemente de la presencia o ausencia de factores de riesgo.

Los lactantes y niños son más sensibles al efecto tóxico de las antraciclinas sobre el corazón, por lo que en estos grupos de edad es necesario realizar evaluaciones periódicas de la función cardíaca durante un período prolongado.

Es posible que la toxicidad de la idarubicina y de otras antraciclinas o antracenedionas presente un efecto aditivo.

Efecto sobre la función hepática y renal. Dado que la función hepática y/o renal puede influir en la distribución de la idarubicina, es necesario realizar análisis clínicos y de laboratorio estándar antes y durante el tratamiento para evaluar la función hepática y renal (utilizando como indicadores los niveles séricos de bilirrubina y creatinina). En varios estudios de fase III, el tratamiento se contraindicó si los niveles séricos de bilirrubina y/o creatinina superaban 2 mg%. Generalmente se recomienda reducir la dosis de otras antraciclinas en un 50 % si los niveles de bilirrubina se encuentran entre 1,2 y 2 mg%.

Efecto sobre el tracto gastrointestinal. La idarubicina provoca vómitos. En las primeras fases tras la administración del fármaco, suele desarrollarse mucositis (principalmente en forma de estomatitis, siendo el esofagitis menos frecuente). En casos graves, la mucositis puede progresar a úlceras de la mucosa en cuestión de días. En la mayoría de los pacientes, este efecto adverso desaparece antes del inicio de la tercera semana de tratamiento.

Se han notificado casos aislados de eventos graves en el tracto gastrointestinal (tales como perforación o hemorragia) en pacientes con leucemia aguda previa, pacientes con otras enfermedades en anamnesis o pacientes que han tomado fármacos con capacidad conocida de causar complicaciones gastrointestinales tras la administración oral de idarubicina. En pacientes con enfermedades gastrointestinales activas asociadas con un riesgo aumentado de hemorragia y/o perforación, el médico debe sopesar cuidadosamente los beneficios del tratamiento oral con idarubicina frente a los riesgos asociados.

Reacciones en el sitio de inyección. La inyección en una vena pequeña o inyecciones múltiples en el mismo vaso pueden provocar flebosclerosis. El cumplimiento de los procedimientos recomendados para la administración del fármaco puede minimizar el riesgo de flebitis/tromboflebitis en el sitio de inyección.

Extravasación. La salida de idarubicina fuera de la vena durante la administración intravenosa puede provocar dolor en el sitio de inyección, lesión grave de los tejidos (formación de ampollas, inflamación severa del tejido subcutáneo) y necrosis. Si aparecen signos o síntomas de extravasación durante la administración intravenosa de idarubicina, se debe interrumpir inmediatamente la infusión.

En caso de extravasación, se puede utilizar dexrazoxano para prevenir o reducir la extensión de la lesión tisular.

Síndrome de lisis tumoral. La idarubicina puede provocar hiperuricemia como resultado del intenso catabolismo de purinas que acompaña la rápida lisis de células tumorales inducida por el fármaco (síndrome de lisis tumoral). Tras el inicio del tratamiento, se debe evaluar el nivel de ácido úrico, potasio, calcio, fosfato y creatinina. La hidratación del paciente, la alcalinización de la orina y la profilaxis de la hiperuricemia con alopurinol pueden minimizar las complicaciones potenciales del síndrome de lisis tumoral.

Efectos inmunosupresores/predisposición aumentada a infecciones. La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas (por ejemplo, vacuna contra la fiebre amarilla) a pacientes con el sistema inmunitario debilitado debido al tratamiento con quimioterapia (incluyendo idarubicina) puede provocar infecciones graves, incluso con resultado letal. Se debe evitar la vacunación con vacunas vivas en pacientes que están recibiendo idarubicina. Se permite el uso de vacunas inactivadas o muertas, aunque la respuesta a estas vacunas puede estar disminuida.

Efecto sobre el sistema reproductivo. Se recomienda a los hombres que reciben tratamiento con idarubicina hidrocloruro que utilicen métodos anticonceptivos durante todo el curso del tratamiento, y si es necesario y posible, que consulten sobre la conservación del esperma debido al riesgo de infertilidad irreversible como consecuencia del tratamiento (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Otros. Como con otros fármacos citotóxicos, se han notificado casos aislados de flebotrombosis y eventos tromboembólicos con idarubicina, incluyendo embolia de la arteria pulmonar.

Este medicamento no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras relacionadas con la intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Puede producirse enrojecimiento de la orina durante los 1-2 días siguientes a la administración del fármaco, lo cual debe advertirse a los pacientes.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Alteración de la función fértil. La idarubicina puede inducir daño cromosómico en los espermatozoides humanos. Por esta razón, los hombres que reciben tratamiento con idarubicina deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante los primeros 3 meses tras finalizar el tratamiento (ver sección «Características de uso»).

Embarazo. El potencial embriotóxico de la idarubicina se ha demostrado en estudios in vitro e in vivo. Sin embargo, no se han realizado estudios adecuados y bien controlados que evalúen el uso del fármaco en mujeres embarazadas. A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar que eviten el embarazo durante el tratamiento y que utilicen medidas anticonceptivas adecuadas según lo indicado por el médico.

La idarubicina solo debe administrarse durante el embarazo si la posible ventaja justifica el posible riesgo para el feto. La paciente debe informarse sobre el riesgo potencial para el feto. A los pacientes que deseen tener hijos tras finalizar el tratamiento, se les debe recomendar, si es necesario y posible, que consulten previamente con un especialista en genética.

Lactancia. Actualmente no se sabe si la idarubicina o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. Durante el tratamiento con este medicamento, se debe suspender la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se ha realizado una evaluación sistemática del efecto de la idarubicina sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Exclusivamente para administración intravenosa. El medicamento no está indicado para administración intratecal. El cálculo de la dosis se realiza según la superficie corporal.

Leucemia mieloide aguda

Adultos

12 mg/m² de superficie corporal/día por vía intravenosa diariamente durante 3 días, en combinación con citarabina, o 8 mg/m² de superficie corporal/día por vía intravenosa diariamente durante 5 días, en combinación o por separado.

Niños

10–12 mg/m² de superficie corporal/día por vía intravenosa durante 3 días, en combinación con citarabina.

Leucemia linfoblástica aguda

Adultos

12 mg/m² de superficie corporal por vía intravenosa diariamente durante 3 días, como monoterapia.

Niños

10 mg/m² de superficie corporal por vía intravenosa diariamente durante 3 días, como monoterapia.

Nota. Estas recomendaciones son generales. Para determinar la dosificación exacta, deben considerarse los protocolos individuales de tratamiento.

Asimismo, todas estas pautas de dosificación deben tener en cuenta el estado hematológico del paciente y la dosificación de otros medicamentos citotóxicos en caso de uso combinado con otros fármacos.

En pacientes que desarrollen mucositis grave, se debe posponer el inicio del segundo ciclo de tratamiento hasta la desaparición completa de los signos de toxicidad. También se recomienda reducir la dosis del medicamento en un 25 %.

Para obtener una solución de 1 mg/ml para inyecciones intravenosas, el medicamento debe diluirse en 5 ml de agua para inyección. La solución reconstituida es transparente, de color rojo-anaranjado y prácticamente libre de partículas mecánicas visibles a simple vista (ver también la sección «Condiciones de conservación»).

Administración intravenosa. La solución reconstituida del medicamento Zavedos® debe administrarse exclusivamente por vía intravenosa. El medicamento debe inyectarse lentamente, durante 5–10 minutos, en una vía de infusión intravenosa a través de la cual fluya libremente solución de cloruro de sodio al 0,9 %. No se recomienda administrar el medicamento mediante inyección directa, debido al riesgo de extravasación, que puede ocurrir incluso cuando durante la aspiración con la aguja se observe adecuada entrada de sangre en la jeringa (ver sección «Precauciones de uso»).

Niños.

El medicamento se utiliza en niños como tratamiento de primera línea para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda en combinación con citarabina para la inducción de remisión, así como tratamiento de segunda línea para el tratamiento de recaídas de leucemia linfoblástica aguda.

Se considera que los lactantes y los niños son más sensibles al efecto cardiotoxico de las antraciclinas; por ello, requieren una evaluación funcional cardíaca periódica a largo plazo.

Sobredosis.

Dosis muy altas de idarubicina pueden provocar toxicidad aguda en el miocardio durante las primeras 24 horas y una mielosupresión grave durante las 1–2 semanas siguientes. Incluso varios meses después de la sobredosis con antraciclinas, se ha observado el desarrollo de insuficiencia cardíaca retardada.

Los pacientes tratados con idarubicina por vía oral deben ser examinados para descartar posible hemorragia gastrointestinal y lesiones graves de la mucosa.

Reacciones adversas.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se determinó según la siguiente escala convencional: muy frecuentes: ≥ 1/10; frecuentes: ≥ 1/100 – < 1/10; poco frecuentes: ≥ 1/1000 – < 1/100; raras: ≥ 1/10000 – < 1/1000; muy raras: < 1/10000; frecuencia no conocida (no puede evaluarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones:

muy frecuentes: infecciones;

poco frecuentes: sepsis, septicemia.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos):

poco frecuentes: leucemia secundaria (leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

muy frecuentes: anemia, leucopenia grave y neutropenia, trombocitopenia;

frecuencia no conocida: pancitopenia.

Trastornos del sistema inmunitario:

muy raras: anafilaxia.

Enfermedades endocrinas:

muy frecuentes: anorexia;

poco frecuentes: deshidratación.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

poco frecuentes: hiperuricemia;

frecuencia no conocida: síndrome de lisis tumoral.

Trastornos del sistema nervioso:

raras: hemorragia cerebral.

Trastornos del sistema cardiocirculatorio:

frecuentes: bradicardia, taquicardia sinusal, taquiarritmia, disminución asintomática de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), cardiomiopatías (ver lista de signos y síntomas relacionados en la sección «Precauciones de uso»), flebitis localizada, tromboflebitis, hemorragia;

poco frecuentes: alteraciones en el ECG (por ejemplo, cambios inespecíficos del segmento ST), infarto de miocardio, shock;

muy raras: pericarditis, miocarditis, bloqueo auriculoventricular y bloqueo de rama del haz de His, tromboembolismo, sofocos.

Trastornos gastrointestinales:

muy frecuentes: náuseas, vómitos, mucositis/estomatitis, diarrea, dolor abdominal o sensación de ardor;

frecuentes: hemorragia gastrointestinal, cólicos intestinales;

poco frecuentes: esofagitis, colitis (incluyendo enterocolitis grave/neutropénica con perforación);

muy raras: erosiones o úlceras gástricas.

Trastornos del sistema hepatobiliar:

frecuentes: aumento de la actividad de las enzimas hepáticas y del nivel de bilirrubina.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

muy frecuentes: alopecia;

frecuentes: erupciones cutáneas, prurito, hipersensibilidad de la piel irradiada (reactivación de efectos adversos de la radioterapia);

poco frecuentes: hiperpigmentación de la piel y de las uñas, urticaria, inflamación del tejido celular subcutáneo (este fenómeno puede tener un curso grave), necrosis tisular;

muy raras: eritema acral;

frecuencia no conocida: reacción local.

Trastornos del sistema urinario:

muy frecuentes: coloración roja de la orina durante 1–2 días tras la administración del medicamento.

Trastornos generales:

muy frecuentes: fiebre, dolor de cabeza, escalofríos.

Descripción de algunas reacciones adversas

Trastornos del sistema hematopoyético

La reacción adversa más grave asociada al tratamiento con idarubicina es la mielosupresión severa. No obstante, este estado es necesario para la erradicación de las células leucémicas (ver sección «Precauciones de uso»).

Cardiotoxicidad

La insuficiencia cardíaca congestiva, que pone en peligro la vida, es la forma más grave de cardiomiopatía inducida por antraciclinas, que ilustra la toxicidad límite acumulativa del medicamento (ver sección «Precauciones de uso»).

Efecto sobre el tubo digestivo

Estomatitis y, en casos graves, formación de úlceras en las mucosas, deshidratación debido a vómitos y diarrea severos; riesgo de perforación del colon.

Reacciones en el lugar de administración del medicamento

Flebitis/tromboflebitis y medidas preventivas se describen en la sección «Precauciones de uso». La administración accidental del medicamento fuera del vaso sanguíneo puede provocar dolor, inflamación grave del tejido celular subcutáneo y necrosis tisular.

Otras reacciones adversas: hiperuricemia.

La prevención de síntomas mediante hidratación del paciente, alcalinización de la orina y profilaxis con alopurinol puede minimizar las complicaciones potenciales del síndrome de lisis tumoral.

Población pediátrica

Las reacciones adversas son similares en adultos y niños, excepto por la mayor sensibilidad de los niños al efecto tóxico de las antraciclinas sobre la función cardíaca.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación riesgo/beneficio del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios cualificados que informen sobre cualquier reacción adversa no deseada.

Periodo de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de conservación.

La solución del medicamento es químicamente estable durante un máximo de 48 horas si se conserva a una temperatura de 2–8 °C y de 24 horas a temperatura ambiente (20–25 °C); sin embargo, de acuerdo con las normas establecidas en la práctica farmacéutica, la solución no debe conservarse más de 24 horas a una temperatura de 2–8 °C.

El medicamento no contiene conservantes antibacterianos. Por lo tanto, si no se puede garantizar la asepsia durante la preparación de la solución, el medicamento debe prepararse inmediatamente antes de la administración y los restos no utilizados deben eliminarse.

Incompatibilidades.

Debe evitarse el contacto prolongado con cualquier solución de pH alcalino, ya que esto provoca la degradación del medicamento. Zavedos® no debe mezclarse con heparina, ya que podría formarse un precipitado. Asimismo, no se recomienda mezclar Zavedos® con otros medicamentos.

Envase. 5 mg de liofilizado en un frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Latina Farmaceutica S.p.A. / Latina Pharma S.p.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Via Murillo, 7, 04013 Sermoneta (LT), Italia / Via Murillo, 7, 04013 Sermoneta (LT), Italy.

Fecha de la última revisión.