Zavedos®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ZAVEDOS® (ZAVEDOS®)

Composizione:

Principio attivo: idarubicina cloridrato;

1 flaconcino contiene 5 mg di idarubicina cloridrato;

Eccipiente: lattosio anidro.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liofilizzato poroso di colore rosso-arancione, sotto forma di pezzo o massa.

Gruppo farmacoterapeutico. Antibiotici citotossici e prodotti affini. Antracicline e composti correlati. Idarubicina. Codice ATC L01D B06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Idarubicina è un antibatterico antraciclinico che si inserisce tra i filamenti del DNA, interagisce con l'enzima topoisomerasi II e inibisce la sintesi degli acidi nucleici.

La modifica della molecola dell'antraciclina nella posizione 4 conferisce all'analogo un'elevata lipofilia, che determina un aumento della frequenza di captazione cellulare rispetto a doxorubicina e daunorubicina.

È stato dimostrato che l'idarubicina ha un'attività superiore rispetto alla daunorubicina ed è un farmaco efficace nel trattamento della leucemia e dei linfomi nei topi, sia per via endovenosa che orale. Studi in vitro su cellule di topi e umane resistenti agli antraciclini hanno mostrato che l'idarubicina presenta livelli inferiori di resistenza crociata rispetto a doxorubicina e daunorubicina. I risultati degli studi sulla cardiotoxicità sugli animali indicano che l'idarubicina ha un indice terapeutico più elevato rispetto a daunorubicina e doxorubicina. Nei modelli sperimentali in vitro e in vivo è stata dimostrata l'attività antitumorale del metabolita principale del farmaco, l'idarubicinolo. L'amministrazione di idarubicinolo a ratto in dosi equivalenti a quelle del farmaco invariato si è accompagnata, evidentemente, a una minore cardiotoxicità rispetto a dosi analoghe di idarubicina.

Studi in vitro hanno mostrato che il farmaco in esame presenta un legame con le proteine plasmatiche di almeno il 95%. Tale aspetto deve essere preso in considerazione quando si valuta la possibilità di utilizzare questo farmaco in associazione con altri medicinali.

Farmacocinetica.

Negli adulti, dopo somministrazione orale di idarubicina in dosi da 10 a 60 mg/m², il farmaco viene rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione massima nel plasma (4–12,65 ng/ml) entro 1–4 ore dall'assunzione. L'emivita terminale è risultata pari a 12,7±6,0 ore (valore medio ± deviazione standard). Dopo somministrazione endovenosa di idarubicina negli adulti, l'emivita è risultata pari a 13,9±5,9 ore, cioè approssimativamente simile a quella osservata con l'assunzione orale.

Dopo somministrazione endovenosa, l'idarubicina viene ampiamente metabolizzata, formando il metabolita attivo idarubicinolo, che viene eliminato lentamente dal plasma (emivita compresa tra 41 e 69 ore). Il farmaco viene eliminato principalmente attraverso la via biliare e renale, prevalentemente sotto forma di idarubicinolo.

Studi su colture cellulari di cellule nucleate del sangue e del midollo osseo ottenute da pazienti affetti da leucemia hanno mostrato che le concentrazioni di picco di idarubicina nelle cellule vengono raggiunte entro pochi minuti dall'iniezione del farmaco.

Le concentrazioni di idarubicina e idarubicinolo nelle cellule nucleate del sangue e del midollo osseo superano quelle nel plasma di oltre cento volte. L'idarubicina viene eliminata dal plasma e dalle cellule con velocità approssimativamente simile, con un'emivita di circa 15 ore. L'emivita dell'idarubicinolo all'interno delle cellule è risultata pari a circa 72 ore.

In uno studio farmacocinetico condotto su 7 bambini che avevano ricevuto idarubicina cloridrato endovenosamente in dosi da 15 a 40 mg/m² per un trattamento di tre giorni, l'emivita media è risultata pari a 8,5 ore (intervallo 3,6–26,4 ore). L'idarubicinolo, come metabolita attivo, si è accumulato durante i 3 giorni di trattamento con un'emivita media di 43,7 ore (intervallo 27,8–131 ore). In uno studio separato su 15 bambini che avevano ricevuto idarubicina cloridrato per via orale in dosi da 30 a 50 mg/m² per 3 giorni di trattamento, la concentrazione massima (Cmax) di idarubicina nel plasma è risultata pari a 10,6 ng/ml (intervallo 2,7–16,7 ng/ml per la dose di 40 mg/m²). L'emivita media dell'idarubicina è risultata pari a 9,2 ore (intervallo 6,4–25,5 ore). Durante il periodo di trattamento di tre giorni è stato osservato un significativo accumulo di idarubicinolo. L'emivita terminale registrata dopo somministrazione endovenosa di idarubicina è risultata paragonabile a quella osservata con l'assunzione orale nei bambini.

I valori di Cmax dopo assunzione orale di idarubicina sono risultati simili nei bambini e negli adulti, indicando che la cinetica di assorbimento non differisce tra i due gruppi.

I tempi di emieliminazione di idarubicina dopo somministrazione orale ed endovenosa differiscono tra bambini e adulti.

Negli adulti è stato osservato un clearance totale compreso tra 30 e 107,9 l/ora/m², superiore a quello osservato nella popolazione pediatrica (18–33 l/ora/m²). Sebbene l'idarubicina abbia mostrato un volume di distribuzione piuttosto elevato sia nei bambini che negli adulti, supponendo che la maggior parte del farmaco sia trattenuta nei tessuti, il tempo di emivita più breve e il clearance totale inferiore non possono essere completamente spiegati da un volume di distribuzione apparente minore nei bambini rispetto agli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento della leucemia mieloide acuta negli adulti, per l'induzione della remissione in pazienti precedentemente non trattati oppure in pazienti con recidive o malattia refrattaria.

Come farmaco di seconda linea per il trattamento delle recidive della leucemia linfoblastica acuta negli adulti e nei bambini.

Per il trattamento della leucemia mieloide acuta in combinazione con citarabina per l'induzione della remissione come farmaco di prima linea nella terapia pediatrica.

Zavedos® può essere utilizzato negli schemi di trattamento combinato, associato ad altri agenti citotossici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'idarubicina o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale elencati nella sezione «Composizione», nonché ad altri agenti antraciclinici o antrachinonici.
• Grave insufficienza epatica.
• Grave insufficienza renale.
• Infezioni non controllate.
• Grave cardiomiopatia.
• Infarto miocardico recentemente subito.
• Gravi aritmie.
• Mielosoppressione persistente.
• Precedente trattamento con dosi cumulative massime di idarubicina cloridrato e/o di altri agenti antraciclinici e antrachinonici (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

È necessario interrompere l’allattamento al seno durante il trattamento con il medicinale (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Misure precauzionali speciali.

A causa della natura tossica dell'idarubicina, si raccomandano le seguenti misure di protezione:

• il medicinale deve essere manipolato esclusivamente da personale adeguatamente addestrato nella manipolazione sicura di sostanze di questo tipo;
• le lavoratrici in stato di gravidanza devono essere esonerate dal manipolare questo medicinale;
• il personale che manipola il medicinale Zavedos® deve indossare dispositivi di protezione individuale: occhiali, camice, guanti monouso e mascherina;
• tutti i materiali utilizzati durante la somministrazione del medicinale o durante le operazioni di pulizia (inclusi i guanti) devono essere raccolti in sacchetti per rifiuti pericolosi e smaltiti mediante incenerimento ad alta temperatura;
• la soluzione ricostituita è ipotonica, pertanto è necessario seguire la procedura di somministrazione descritta più avanti.

In caso di fuoriuscita o perdita del medicinale, la superficie deve essere inizialmente trattata con una soluzione diluita di ipoclorito di sodio (1% di cloro libero), preferibilmente per inumidimento, e successivamente con acqua. Tutti i materiali utilizzati per la pulizia devono essere smaltiti come indicato sopra.

In caso di contatto accidentale con la pelle o gli occhi, lavare immediatamente l'area interessata con abbondante acqua o soluzione di bicarbonato di sodio e consultare immediatamente un medico. I residui non utilizzati della soluzione devono essere smaltiti.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'idarubicina è un potente mielosoppressore; pertanto, gli schemi terapeutici combinati che includono altri farmaci con meccanismo d'azione simile possono esercitare un effetto additivo sulla soppressione del midollo osseo (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Eventuali alterazioni della funzionalità epatica o renale indotte da farmaci concomitanti possono influenzare il metabolismo, la farmacocinetica, l'efficacia terapeutica e/o la tossicità dell'idarubicina (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

L'uso dell'idarubicina in schemi combinati di chemioterapia contemporaneamente ad altri farmaci potenzialmente cardiotoxici, o l'uso contemporaneo di altri farmaci che influenzano la funzione cardiaca (ad esempio, bloccanti dei canali del calcio), richiede un monitoraggio della funzione cardiaca durante il trattamento.

L'irradiazione concomitante al trattamento con idarubicina o nei 2-3 settimane precedenti l'inizio del trattamento con questo medicinale può potenziare l'effetto mielosoppressivo a causa di un effetto additivo.

Non è raccomandato somministrare contemporaneamente all'idarubicina vaccini vivi attenuati (ad esempio il vaccino contro la febbre gialla) a causa del rischio di patologia sistemica con possibile esito letale. Tale rischio è aumentato nei pazienti con sistema immunitario già compromesso dalla malattia di base. Ove possibile, si raccomanda l'uso di vaccini inattivati.

Quando si somministrano contemporaneamente anticoagulanti orali e farmaci chemioterapici antitumorali, si raccomanda un controllo più frequente del rapporto INR (Rapporto Normalizzato Internazionale), poiché non può essere escluso il rischio di interazione tra i farmaci.

Ciclosporina A. L'uso combinato della ciclosporina A come sensibilizzante chemioterapico in pazienti con leucemia acuta determina un aumento significativo dell'AUC dell'idarubicina (1,78 volte) e dell'idarubicinolo (2,46 volte). Il significato clinico di questa interazione non è noto. Alcuni pazienti potrebbero richiedere un aggiustamento della dose del farmaco.

Caratteristiche di impiego.

Idarubicina deve essere somministrata esclusivamente sotto la supervisione di medici esperti nella somministrazione di chemioterapia citotossica. Ciò garantisce la possibilità di effettuare un trattamento immediato ed efficace di complicanze gravi della malattia e/o reazioni avverse (ad esempio emorragia, infezioni generalizzate).

Prima di iniziare il trattamento con idarubicina, il paziente deve essersi completamente ripreso dagli effetti tossici acuti del ciclo precedente di chemioterapia (come stomatite, neutropenia, trombocitopenia e infezioni generalizzate).

Effetti tossici sul sistema emopoietico. L’idarubicina esercita un potente effetto inibitorio sul midollo osseo. In tutti i pazienti trattati con dosi terapeutiche di questo farmaco si svilupperà una grave mielosoppressione.

Prima e durante ogni ciclo di trattamento con idarubicina, devono essere valutati i parametri ematici, inclusa la formula leucocitaria completa.

L’effetto tossico dell’idarubicina sul sistema emopoietico si manifesta principalmente come leucopenia e/o granulocitopenia (neutropenia) reversibili e dipendenti dalla dose ed è la manifestazione più comune della tossicità acuta dose-limitante del farmaco.

La leucopenia e la neutropenia sono generalmente di grado severo. È possibile anche lo sviluppo di trombocitopenia e anemia. Il numero di neutrofili e piastrine raggiunge il minimo solitamente tra 10 e 14 giorni dopo la somministrazione del farmaco, ma entro la terza settimana questi parametri tornano generalmente alla normalità.

Sono stati riportati casi fatali dovuti a infezioni e/o emorragie durante la fase di grave mielosoppressione.

Tra le conseguenze cliniche della grave mielosoppressione vi sono aumento della temperatura corporea, infezioni, sepsi o setticemia, shock settico, emorragia, ipossia tissutale o esito letale. In caso di sviluppo di neutropenia febbrile, si raccomanda il trattamento con antibiotici per via endovenosa.

Leucemia secondaria. Nei pazienti trattati con antracicline (inclusa l’idarubicina) sono stati descritti casi di leucemia secondaria (con o senza fase pre-leucemica). La leucemia secondaria si verifica più frequentemente quando questi farmaci vengono somministrati in combinazione con agenti antineoplastici che danneggiano il DNA, quando i pazienti hanno ricevuto un trattamento intensivo pregresso con agenti citotossici o quando vengono aumentate le dosi di antracicline. Il periodo di latenza di questa leucemia può variare da 1 a 3 anni.

Effetti sulla funzione cardiaca. Il trattamento con antracicline è associato al rischio di cardiotoxicità, che può manifestarsi come effetti precoci (tossicità acuta) o tardivi (tossicità ritardata).

Manifestazioni precoci (acute) della tossicità. Tra le manifestazioni precoci della cardiotoxicità dell’idarubicina rientrano principalmente tachicardia sinusale e/o alterazioni dell’ECG (ad esempio modifiche non specifiche delle onde ST-T). Sono stati inoltre riportati casi di sviluppo di aritmie tachicardiche (inclusa extrasistolia ventricolare e tachicardia ventricolare), bradicardia, blocco atrioventricolare e blocco di branca del fascio di His. Questi fenomeni sono generalmente non premonitori di manifestazioni successive di tossicità tardiva, raramente clinicamente rilevanti e, di norma, non costituiscono motivo di interruzione del trattamento con idarubicina.

Manifestazioni tardive (ritardate) della tossicità. Le manifestazioni di cardiotoxicità ritardata si verificano generalmente alla fine del ciclo di trattamento o entro 2-3 mesi dal termine del ciclo, anche se sono stati descritti casi di insorgenza di tossicità anche a distanza di mesi o anni dal completamento del trattamento. La cardiomiopatia ritardata si manifesta con una riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) e/o segni e sintomi di scompenso cardiaco congestizio (SCC), come dispnea, edema polmonare, edema posturale, cardiomegalia, epatomegalia, oliguria, ascite, accumulo di liquido pleurico e ritmo di galoppo. Sono state descritte anche manifestazioni subacute come pericardite/miocardite. Lo scompenso cardiaco a rischio di vita rappresenta la forma più grave di cardiomiopatia indotta da antracicline ed è una manifestazione di tossicità cumulativa dose-limitante del farmaco.

I limiti della dose cumulativa per l’idarubicina cloridrato per somministrazione orale o endovenosa non sono stati definiti. Tuttavia, in circa il 5% dei pazienti trattati per via endovenosa con dosi cumulative comprese tra 150 e 290 mg/m² è stata descritta l’insorgenza di cardiomiopatia correlata all’idarubicina. I dati disponibili su pazienti trattati con idarubicina cloridrato per via orale con dosi cumulative totali fino a 400 mg/m² indicano una bassa probabilità di sviluppare cardiotoxicità.

Per ridurre al minimo il rischio di danni cardiaci gravi, prima dell’inizio del trattamento con idarubicina deve essere valutata la funzione cardiaca e deve essere monitorata durante il corso del trattamento. Il rischio può essere ridotto mediante un controllo regolare della FEVS durante il trattamento, con immediata interruzione del trattamento con idarubicina alla comparsa dei primi segni di alterazione della funzione cardiaca. Un metodo quantitativo adeguato per la valutazione ripetuta della funzione cardiaca (valutazione della FEVS) può essere la ventricolografia isotopica (RIVG) o l’ecocardiografia (ecoCG). Si raccomanda di effettuare la valutazione iniziale della funzione cardiaca mediante ECG e uno dei due metodi – RIVG o ecoCG. Questa raccomandazione è particolarmente rilevante per i pazienti con fattori di rischio noti di cardiotoxicità aumentata. È necessario effettuare valutazioni ripetute della FEVS mediante RIVG o ecoCG, specialmente in caso di somministrazione di dosi cumulative più elevate di antraciclina. Per il monitoraggio dei pazienti deve essere utilizzato costantemente lo stesso metodo durante tutto il periodo di osservazione.

I fattori di rischio per lo sviluppo di cardiotoxicità includono malattie cardiovascolari in fase attiva o latente, radioterapia del mediastino o della regione peri-cardiaca prima o contemporaneamente al trattamento con il farmaco, trattamento con altre antracicline o antrachinoni, nonché l’uso concomitante di farmaci in grado di inibire la contrattilità cardiaca o di agenti cardiotoxici (ad esempio trastuzumab). Le antracicline, inclusa l’idarubicina, possono essere somministrate in combinazione con altri agenti cardiotoxici solo con un attento monitoraggio della funzione cardiaca del paziente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei pazienti che assumono antracicline dopo il completamento di un trattamento con altri agenti cardiotoxici, specialmente quelli con un lungo emivita (ad esempio trastuzumab), il rischio di cardiotoxicità rimane elevato. È stato riportato che l’emivita del trastuzumab è variabile. La sostanza attiva può permanere in circolo fino a 7 mesi. Pertanto, se possibile, il medico dovrebbe evitare di somministrare cicli di trattamento a base di antracicline nei primi 7 mesi dopo la fine del trattamento con trastuzumab. In caso di impossibilità di evitare il trattamento con antracicline, si raccomanda un attento monitoraggio della funzione cardiaca del paziente.

Particolare attenzione deve essere prestata al monitoraggio della funzione cardiaca nei pazienti trattati con alte dosi cumulative del farmaco e in quelli con fattori di rischio noti. Tuttavia, lo sviluppo di cardiotoxicità è possibile anche con dosi cumulative più basse, indipendentemente dalla presenza o assenza di fattori di rischio.

Neonati e bambini sono più sensibili agli effetti tossici delle antracicline sulla funzione cardiaca; pertanto, per queste fasce d’età è necessario effettuare una valutazione periodica della funzione cardiaca per un lungo periodo di tempo.

È possibile che l’idarubicina e altre antracicline o antrachinoni esercitino un effetto additivo sulla tossicità.

Effetti sulla funzione epatica e renale. Poiché la funzione epatica e/o renale può influenzare il metabolismo dell’idarubicina, è necessario eseguire analisi cliniche e di laboratorio standard prima e durante il trattamento per valutare la funzione epatica e renale (utilizzando come indicatori i livelli di bilirubina e creatinina nel siero). In alcuni studi di fase III, il trattamento era controindicato se i livelli di bilirubina e/o creatinina nel siero superavano 2 mg%. Una riduzione della dose del 50% di altre antracicline viene generalmente applicata quando i livelli di bilirubina sono compresi tra 1,2 e 2 mg%.

Effetti sul tratto gastrointestinale. L’idarubicina provoca vomito. Nei primi giorni dopo la somministrazione del farmaco si sviluppa spesso mucosite (principalmente sotto forma di stomatite; l’esofagite è meno comune). In caso di forma grave, la mucosite può progredire entro pochi giorni in ulcere della mucosa. In gran parte dei pazienti, questo effetto indesiderato scompare entro l’inizio della terza settimana di trattamento.

Sono stati riportati casi isolati di eventi gravi a carico del tratto gastrointestinale (come perforazione o emorragia) in pazienti con leucemia acuta, pazienti con altre patologie anamnestiche o pazienti che assumevano farmaci noti per causare complicanze gastrointestinali in seguito all’assunzione orale di idarubicina. Per i pazienti con malattie gastrointestinali in fase attiva, associate a un aumentato rischio di emorragia e/o perforazione, il medico deve valutare attentamente i benefici del trattamento orale con idarubicina rispetto ai rischi connessi.

Reazioni nel sito di iniezione. L’iniezione in un vaso di piccole dimensioni o iniezioni ripetute nello stesso vaso possono causare flebosclerosi. Il rispetto delle procedure raccomandate per la somministrazione del farmaco può ridurre al minimo il rischio di flebite/tromboflebite nel sito di iniezione.

Extravasazione. L’extravasazione di idarubicina durante la somministrazione endovenosa può causare dolore nel sito di iniezione, grave danno tissutale (formazione di vesciche, grave infiammazione del tessuto sottocutaneo) e necrosi. In caso di comparsa di segni o sintomi di extravasazione durante la somministrazione endovenosa di idarubicina, la somministrazione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

In caso di extravasazione, può essere utilizzato dexrazoxano per prevenire o ridurre l’estensione del danno tissutale.

Sindrome da lisi tumorale. L’idarubicina può indurre iperuricemia a causa del rapido catabolismo dei purini, che accompagna la rapida lisi delle cellule tumorali indotta dal farmaco (sindrome da lisi tumorale). Dopo l’inizio del trattamento, devono essere monitorati i livelli di acido urico, potassio, calcio, fosfato e creatinina. L’idratazione del paziente, l’alcalinizzazione delle urine e la profilassi dell’iperuricemia con allopurinolo possono ridurre al minimo le potenziali complicanze della sindrome da lisi tumorale.

Effetti immunosoppressivi/aumentata suscettibilità alle infezioni. L’uso di vaccini vivi o vivi attenuati (ad esempio il vaccino contro la febbre gialla) in pazienti con sistema immunitario compromesso a causa di farmaci chemioterapici (inclusa l’idarubicina) può causare infezioni gravi, anche letali. Si deve evitare la vaccinazione con vaccini vivi nei pazienti in trattamento con idarubicina. È consentito l’uso di vaccini inattivati o uccisi, ma la risposta a questi vaccini può essere attenuata.

Effetti sul sistema riproduttivo. Ai maschi in trattamento con idarubicina cloridrato si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi durante tutto il corso del trattamento e, se necessario e possibile, di consultare un medico per la conservazione dello sperma a causa della possibile insorgenza di sterilità irreversibile indotta dal trattamento (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Altri. Come con altri agenti citotossici, con l’uso di idarubicina sono stati riportati casi isolati di tromboflebite e fenomeni tromboembolici, inclusa embolia polmonare.

Questo farmaco non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari associati all’intolleranza al galattosio, carenza di lattasi di tipo Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio.

Nei 1-2 giorni successivi alla somministrazione del farmaco, è possibile un arrossamento dell’urina, di cui i pazienti devono essere informati.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Alterazione della funzione fertile. L’idarubicina può indurre danni cromosomici negli spermatozoi umani. Per tale motivo, ai maschi in trattamento con idarubicina si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi efficaci per i primi 3 mesi dopo la fine del trattamento (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»).

Gravidanza. Il potenziale embriotossico dell’idarubicina è stato dimostrato in studi in vitro e in vivo. Tuttavia, non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati sull’uso del farmaco in donne in gravidanza. Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di evitare la gravidanza durante il trattamento e di utilizzare metodi contraccettivi adeguati, come consigliati dal medico.

L’idarubicina deve essere somministrata durante la gravidanza solo in casi in cui il beneficio potenziale superi il rischio potenziale per il feto. La paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto. Ai pazienti che desiderano avere figli dopo il completamento del trattamento, se necessario e possibile, si raccomanda di sottoporsi prima a una consulenza genetica.

Allattamento al seno. Attualmente non è noto se l’idarubicina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Durante il trattamento con questo farmaco, l’allattamento al seno deve essere sospeso.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non è stata effettuata una valutazione sistematica dell’effetto dell’idarubicina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Esclusivamente per somministrazione endovenosa. Il medicinale non è destinato alla somministrazione intratecale. Il calcolo della dose viene effettuato in base alla superficie corporea.

Leucemia mieloide acuta

Adulti

12 mg/m² di superficie corporea/giorno per via endovenosa quotidianamente per 3 giorni in combinazione con citarabina oppure 8 mg/m² di superficie corporea/giorno per via endovenosa quotidianamente per 5 giorni in combinazione o come monoterapia.

Bambini

10–12 mg/m² di superficie corporea/giorno per via endovenosa per 3 giorni in combinazione con citarabina.

Leucemia linfoblastica acuta

Adulti

12 mg/m² di superficie corporea per via endovenosa quotidianamente per 3 giorni come monoterapia.

Bambini

10 mg/m² di superficie corporea per via endovenosa quotidianamente per 3 giorni come monoterapia.

Nota. Queste raccomandazioni sono di carattere generale. Per determinare la dose esatta è necessario considerare i protocolli terapeutici individuali.

Tutti questi schemi posologici devono tenere conto dello stato ematologico del paziente e della dose di altri farmaci citotossici in caso di utilizzo combinato con altri medicinali.

Nei pazienti in cui si sviluppa mucosite grave, si deve rinviare l'inizio del secondo ciclo di trattamento fino alla completa scomparsa dei segni di tossicità. Si raccomanda inoltre di ridurre la dose del medicinale del 25%.

Per ottenere una soluzione da 1 mg/ml per iniezioni endovenose, il medicinale deve essere ricostituito con 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La soluzione ricostituita è limpida, di colore rosso-arancione e praticamente priva di particelle meccaniche visibili ad occhio nudo (vedere anche la sezione «Condizioni di conservazione»).

Somministrazione endovenosa. La soluzione ricostituita del medicinale Zavedos® deve essere somministrata esclusivamente per via endovenosa. Il medicinale deve essere somministrato lentamente, nell'arco di 5-10 minuti, in un sistema per infusione endovenosa attraverso il quale al paziente viene somministrato liberamente una soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio. Non si raccomanda la somministrazione mediante iniezione diretta a causa del rischio di fuoriuscita del medicinale dal vaso, che può verificarsi anche in presenza di un adeguato reflusso di sangue nella siringa durante l'aspirazione con l'ago (vedere la sezione «Avvertenze particolari»).

Bambini.

Il medicinale è utilizzato nei bambini come trattamento di prima linea per il trattamento della leucemia mieloide acuta in combinazione con citarabina per l'induzione della remissione, nonché come trattamento di seconda linea per il trattamento delle recidive della leucemia linfoblastica acuta.

Si ritiene che neonati e bambini siano più sensibili all'effetto cardiotoxico degli antraciclinici; pertanto, è necessaria una valutazione funzionale cardiaca periodica a lungo termine.

Sovradosaggio.

Dosi molto elevate di idarubicina possono causare tossicità acuta a carico del miocardio entro le prime 24 ore e grave mielosoppressione entro 1-2 settimane. Anche a distanza di alcuni mesi dal sovradosaggio di antraciclinici, è stato osservato lo sviluppo di insufficienza cardiaca tardiva.

I pazienti trattati con idarubicina per via orale devono essere sottoposti a controllo per escludere possibili emorragie gastrointestinali e gravi lesioni della mucosa.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati è stata determinata secondo la seguente scala convenzionale: molto comune: ≥ 1/10; comune: ≥ 1/100 – < 1/10; non comune: ≥ 1/1000 – < 1/100; raro: ≥ 1/10000 – < 1/1000; molto raro: < 1/10000; frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni:

molto comune: infezioni;

non comune: sepsi, setticemia.

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi):

non comune: leucemia secondaria (leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica).

Patologie del sistema emolinfopoietico:

molto comune: anemia, leucopenia grave e neutropenia, trombocitopenia;

frequenza non nota: pancitopenia.

Patologie del sistema immunitario:

molto raro: anafilassi.

Patologie endocrine:

molto comune: anoressia;

non comune: disidratazione.

Patologie del metabolismo e della nutrizione:

non comune: iperuricemia;

frequenza non nota: sindrome da lisi tumorale.

Patologie del sistema nervoso:

raro: emorragia cerebrale.

Patologie cardiache:

comune: bradicardia, tachicardia sinusale, tachiaritmia, riduzione asintomatica della frazione di eiezione del ventricolo sinistro, insufficienza cardiaca congestizia (ICC), cardiomiopatie (per l’elenco dei segni e sintomi correlati, vedere la sezione «*Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso*»), flebite locale, tromboflebite, emorragia;

non comune: alterazioni dell’ECG (ad esempio modifiche non specifiche del segmento ST), infarto miocardico, shock;

molto raro: pericardite, miocardite, blocco atrioventricolare e blocco di branca del fascio di His, tromboembolia, vampate di calore.

Patologie gastrointestinali:

molto comune: nausea, vomito, mucosite/stomatite, diarrea, dolore addominale o sensazione di bruciore;

comune: emorragia gastrointestinale, colica intestinale;

non comune: esofagite, colite (inclusa grave enterocolite/neutropenica enterocolite con perforazione);

molto raro: erosioni o ulcere gastriche.

Patologie epatobiliari:

comune: aumento dell’attività degli enzimi epatici e dei livelli di bilirubina.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

molto comune: alopecia;

comune: eruzioni cutanee, prurito, ipersensibilità della cute irradiata (riattivazione degli effetti collaterali della radioterapia);

non comune: iperpigmentazione della cute e delle unghie, orticaria, infiammazione del tessuto sottocutaneo (questo fenomeno può avere un decorso grave), necrosi tissutale;

molto raro: eritema acrale;

frequenza non nota: reazione locale.

Patologie del sistema urinario:

molto comune: colorazione rossa dell’urina per 1–2 giorni dopo la somministrazione del farmaco.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

molto comune: febbre, cefalea, brividi.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati

Sistema emolinfopoietico

L’effetto indesiderato più grave associato al trattamento con idarubicina è la marcata mielosoppressione. Tuttavia, questo stato è necessario per l’eradicazione delle cellule leucemiche (vedere la sezione «*Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso*»).

Cardiotoxicità

L’insufficienza cardiaca congestizia, potenzialmente letale, rappresenta la forma più grave di cardiomiopatia indotta dagli antraciclini, che illustra la tossicità cumulativa dose-limitante del farmaco (vedere la sezione «*Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso*»).

Effetti sul tratto gastrointestinale

Stomatite e, nei casi gravi, formazione di ulcere delle mucose, disidratazione dovuta a vomito e diarrea intensi; rischio di perforazione del colon.

Reazioni nel sito di somministrazione

Flebite/tromboflebite e misure preventive sono descritte nella sezione «*Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso*». L’errata somministrazione del farmaco al di fuori del vaso sanguigno può provocare dolore, grave infiammazione del tessuto sottocutaneo e necrosi tissutale.

Altri effetti indesiderati: iperuricemia.

La profilassi dei sintomi mediante idratazione del paziente, alcalinizzazione delle urine e prevenzione con allopurinolo può ridurre al minimo le possibili complicanze della sindrome da lisi tumorale.

Popolazione pediatrica

Gli effetti indesiderati sono simili negli adulti e nei bambini, ad eccezione di una maggiore sensibilità dei bambini alla tossicità cardiaca degli antraciclini.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Si raccomanda ai professionisti del settore sanitario qualificati di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

La soluzione del medicinale è chimicamente stabile per non più di 48 ore se conservata a 2–8 °C e per 24 ore a temperatura ambiente (20–25 °C); tuttavia, secondo le norme stabilite nella pratica farmaceutica, la soluzione non deve essere conservata per più di 24 ore a 2–8 °C.

Il medicinale non contiene conservanti antibatterici. Pertanto, qualora non sia possibile garantire condizioni asettiche nella preparazione della soluzione, il medicinale deve essere preparato immediatamente prima della somministrazione e gli eventuali residui non utilizzati devono essere smaltiti.

Incompatibilità.

È necessario evitare il contatto prolungato con qualsiasi soluzione avente pH alcalino, poiché ciò provoca la degradazione del medicinale. Zavedos® non deve essere mescolato con eparina, poiché ciò può causare la formazione di un precipitato. Inoltre, Zavedos® non è raccomandato da mescolare con altri medicinali.

Confezione. 5 mg di liofilizzato in flacone; 1 flacone in confezione cartonata.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Latina Farmaceutici S.p.A. / Latina Pharma S.p.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Via Murillo, 7, 04013 Sermoneta (LT), Italia / Via Murillo, 7, 04013 Sermoneta (LT), Italy.

Data dell’ultima revisione.