Tresiba® FlexTouch®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA W MEDYCYNIE Tresiba® FlexTouch® (TRESIBA® FLEXTOUCH®)

Skład:

substancja czynna: insulina degludek;

1 ml roztworu zawiera 100 JEDNOSTEK INSULINY DEGLUDEK* (równowartość 3,66 mg insuliny degludek).

Jeden wypełniony wcześniej strzykacz-pensyfon zawiera 3 ml roztworu, co odpowiada 300 JEDNOSTKOM INSULINY DEGLUDEK;

substancje pomocnicze: gliceryna; metakrezol; fenol; octan cynku dwuwodny; kwas chlorowodorowy (do regulacji pH); wodorotlenek sodu (do regulacji pH); woda do wstrzykiwań.

*Wyprodukowana metodą rekombinowanego DNA w Saccharomyces cerevisiae.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysta ciecz, bez zmętnienia, praktycznie bez zanieczyszczeń mechanicznych.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na przewód pokarmowy i metabolizm. Leki stosowane w cukrzycy. Insuliny i analogi do wstrzykiwań o działaniu długotrwałym. Kod ATC A10A E06.

Właściwości farmakologiczne.

Mechanizm działania

Insulina degludek wiąże się specyficznie z ludzkim receptorem insulinowym i wywołuje ten sam efekt farmakologiczny, co insulina ludzka.

Efekt obniżający poziom glukozy insulin to wspomaganie wchłaniania glukozy przez tkanki po związaniu insulin z receptorami komórek mięśniowych i tłuszczowych, a także jednoczesne hamowanie uwalniania glukozy z wątroby.

Farmakodynamika.

Tresiba® FlexTouch® to insulina bazalna, która po podaniu podskórnie tworzy rozpuszczalny multihexamer, w wyniku czego powstaje depot, z którego insulina degludek jest ciągle i powoli wchłaniana do krwiobiegu, co prowadzi do równego i trwałego efektu obniżania stężenia glukozy we krwi. W ciągu 24 godzin efekt obniżający poziom glukozy preparatu Tresiba® FlexTouch® po jednorazowym dobowym podaniu, w przeciwieństwie do insulin glarginy, przejawia się równomiernie w pierwszych i drugich 12 godzinach (AUCШВГ,0-12г, РК / AUCШВГ, всього РК = 0,5).

Czas działania preparatu Tresiba® FlexTouch® przekracza 42 godziny w zakresie terapeutycznym dawek.

Stężenie równowagowe we krwi osiągane jest po 2–3 dniach stosowania preparatu.

Dzienna zmienność, wyrażona jako współczynnik zmienności działania obniżającego poziom glukozy w ciągu jednego interwału dawkowania 0–24 godziny (AUCШВГ,τ, РК) w stężeniu równowagowym, wynosi 20% dla insulinu degludek, co jest istotnie niższe niż dla insulinu glarginy (100 JEDNOSTEK/ml).

Ogólny efekt obniżający poziom glukozy preparatu Tresiba® FlexTouch® wzrasta liniowo wraz ze zwiększaniem dawki. Średni efekt obniżający poziom glukozy preparatów Tresiba® FlexTouch® 100 JEDNOSTEK/ml i Tresiba® FlexTouch® 200 JEDNOSTEK/ml jest porównywalny przy podaniu tej samej dawki preparatów.

Nie stwierdzono różnic w efekcie farmakodynamicznym preparatu u dorosłych pacjentów młodszych i starszych.

Skojność kliniczna i bezpieczeństwo

W odniesieniu do stosowania preparatu Tresiba® FlexTouch® przeprowadzono jedenaście wielonarodowych, kontrolowanych, randomizowanych, otwartych badań klinicznych z koncepcją osiągnięcia celu trwających 26 tygodni i 52 tygodnie, w których wzięło udział ogółem 4275 pacjentów (1102 pacjentów z cukrzycą typu 1 i 3173 pacjentów z cukrzycą typu 2).

W otwartych badaniach oceniano działanie preparatu u pacjentów z cukrzycą typu 1, u pacjentów, którzy wcześniej nie stosowali insulin (rozpoczęcie stosowania insulin u chorych na cukrzycę typu 2), oraz u pacjentów, którzy wcześniej stosowali insuliny (intensyfikacja terapii insuliną u chorych na cukrzycę typu 2), w ustalonym i elastycznym trybie dawkowania. Potwierdzono, że w zakresie efektu obniżania poziomu HbA1c (od początku do końca badania) preparat nie ustępuje wszystkim porównywanym preparatom (insulina detemir i insulina glargina (100 JEDNOSTEK/ml)).

Jednocześnie efekt preparatu Tresiba® FlexTouch® w zakresie obniżania HbA1c w porównaniu z sitagliptyną był statystycznie istotnie wyższy.

W zaplanowanym prospektywnie metaanalizie siedmiu otwartych potwierdzających badań z koncepcją osiągnięcia celu u pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2 przy stosowaniu preparatu Tresiba® FlexTouch® zaobserwowano mniejszą liczbę nagłych przypadków potwierdzonej hipoglikemii (przy stosowaniu preparatu u chorych na cukrzycę typu 2) oraz potwierdzonych przypadków hipoglikemii nocnych w porównaniu z insuliną glarginą (100 JEDNOSTEK/ml) (stosowaną zgodnie z instrukcją). Redukcja liczby przypadków hipoglikemii osiągana była przy niższym średnim stężeniu glukozy we krwi na czczo przy stosowaniu preparatu Tresiba® FlexTouch® w porównaniu z insuliną glarginą.

Brak danych dotyczących klinicznie istotnego powstawania przeciwciał przeciwko insulinie przy długotrwałym leczeniu preparatem Tresiba® FlexTouch®.

W badaniu klinicznym trwającym 104 tygodnie 57% pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy przyjmowali preparat Tresiba® FlexTouch® (insulina degludek) w połączeniu z metforminą, osiągnęło docelowy poziom HbA1c < 7,0%. Pozostali pacjenci kontynuowali udział w 26-tygodniowym otwartym badaniu i zostali przydzieleni do grupy dodania liraglutidu lub insulinu aspart (podawanego raz dziennie z największym posiłkiem). W grupie pacjentów przyjmujących insulinę degludek + liraglutid dawkę insulin zmniejszono o 20%, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii. Dodanie liraglutidu doprowadziło do istotnie większego statystycznie obniżenia poziomu HbA1c (–0,73% przy stosowaniu liraglutidu w porównaniu z –0,40% przy stosowaniu preparatu porównawczego, według oceny wartości średnich) oraz masy ciała –3,03 kg w porównaniu z 0,72 kg, według oceny wartości średnich). Częstość epizodów hipoglikemii (na pacjenta-rok ekspozycji) była istotnie niższa przy dodaniu liraglutidu w porównaniu z dodaniem insulinu aspart raz dziennie (1,0 w porównaniu z 8,15; stosunek: 0,13; 95% CI: 0,08–0,21).

Ponadto przeprowadzono dwa 64-tygodniowe, kontrolowane, podwójnie ślepe, randomizowane, krzyżowe badania z projektem leczenia do osiągnięcia celu u pacjentów z cukrzycą typu 1 (501 pacjentów) i cukrzycą typu 2 (721 pacjentów) z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka rozwoju hipoglikemii. Pacjenci zostali zrandomizowani do stosowania preparatu Tresiba® FlexTouch® lub insulinu glarginy (100 JEDNOSTEK/ml) według schematu krzyżowego. W badaniu oceniano częstość hipoglikemii przy leczeniu preparatem Tresiba® FlexTouch® w porównaniu z insuliną glarginą (100 JEDNOSTEK/ml) (patrz tabela 1).

Tabela 1. Wyniki podwójnie ślepego, krzyżowego badania klinicznego z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2

1 Stosowanie 1 raz na dobę + insulina aspart do pokrycia zapotrzebowania na insulinę podczas posiłków.

2 Stosowanie 1 raz na dobę ± doustne leki obniżające poziom glukozy we krwi (dowolna kombinacja metformyny, inhibitorów dipeptydylodipeptydazy-4, inhibitorów alfa-glukozydazy, tiazolidynodionów oraz inhibitorów współtransportera glukozy zależnego od sodu-2).

3 Na pacjenta-rok ekspozycji.

4 Epizody zarejestrowane od 16 tygodnia każdego okresu leczenia.

5 Hipoglikemia objawowa potwierdzona pomiarą stężenia glukozy we krwi – to epizod potwierdzony stężeniem glukozy w osoczu krwi poniżej 3,1 mmol/l z objawami hipoglikemii. Nocna potwierdzona hipoglikemia – to epizody występujące w okresie między godziną 00:00 a 06:00.

Ocena wpływu na zdarzenia sercowo-naczyniowe

Badanie DEVOTE było randomizowanym, podwójnie ślepym badaniem klinicznym o długości trwania określonej wystąpieniem ocenianych zdarzeń, z medianą czasu trwania 2 lata, w którym porównywano bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe leku Tresiba® FlexTouch® i insuliny glarginy (100 JED/ml) u 7637 pacjentów z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych.

W analizie podstawowej oceniano czas od momentu randomizacji do pierwszego wystąpienia jednego z 3 poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE): śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych, nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego lub nieśmiertelnego udaru mózgu. Badanie to zostało zaplanowane jako badanie potwierdzające niegorszy profil ryzyka, przy założeniu wcześniej ustalonego progu ryzyka wynoszącego 1,3 dla współczynnika ryzyka (HR) wystąpienia zdarzeń MACE leku Tresiba® FlexTouch® w porównaniu z insuliną glarginą. Potwierdzono bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe leku Tresiba® FlexTouch® w porównaniu z insuliną glarginą (HR 0,91 [0,78; 1,06]) (patrz tabela 2).

Wyniki analiz w podgrupach (np. wg płci, czasu trwania cukrzycy, ryzyka sercowo-naczyniowego oraz poprzedniego trybu insulinoterapii) były porównywalne z wynikami analizy podstawowej.

Tabela 2. Wyniki analizy złożonego, trzykomponentowego wskaźnika MACE oraz poszczególnych punktów końcowych sercowo-naczyniowych w badaniu DEVOTE

N – liczba pacjentów z pierwszym zdarzeniem potwierdzonym przez EAC, które wystąpiło podczas badania.

% – odsetek pacjentów z pierwszym zdarzeniem potwierdzonym przez EAC, w odniesieniu do całkowitej liczby pacjentów zakwalifikowanych do randomizacji.

EAC – komitet oceny eksperckiej.

C-c – kardiologiczny.

IM – zawał mięśnia sercowego.

D.I. – 95% przedział ufności.

Na początku badania poziom HbA1c wynosił 8,4% w obu grupach leczenia, a po 2 latach poziom HbA1c wynosił 7,5% zarówno w grupie leczonej lekiem Tresiba® FlexTouch®, jak i w grupie leczonej insuliną glarginy.

Lek Tresiba® FlexTouch® wykazywał przewagę nad insuliną glarginą pod względem niższej częstości ciężkich epizodów hipoglikemii oraz mniejszej liczby pacjentów, u których występowały ciężkie epizody hipoglikemii. Częstość nocnych ciężkich epizodów hipoglikemii przy stosowaniu leku Tresiba® FlexTouch® była statystycznie istotnie niższa w porównaniu z insuliną glarginą (patrz tabela 3).

Tabela 3. Wyniki badania DEVOTE

1 Przypisywane dodatkowo do standardowego leczenia cukrzycy i chorób układu sercowo-naczyniowego.

2 Ciężkie epizody hipoglikemii nocnej definiowano jako epizody występujące w okresie od północy do godziny 6:00 rano.

Dzieci

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Tresiba® FlexTouch® dzieciom i młodzieży z cukrzycą typu 1 oceniano w randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 26 tygodni (n = 350) z dalszym przedłużeniem trwającym kolejne 26 tygodni (n = 280). Grupa pacjentów przyjmujących lek Tresiba® FlexTouch® obejmowała 43 dzieci w wieku od 1 do 5 lat, 70 dzieci w wieku od 6 do 11 lat oraz 61 nastolatków w wieku od 12 do 17 lat. Stwierdzono, że jednorazowe dobowe podawanie leku Tresiba® FlexTouch® skutkowało takim samym obniżeniem stężenia HbA1c w 52. tygodniu oraz większym obniżeniem stężenia glukozy we krwi na czczo od wartości wyjściowych w porównaniu z lekiem porównawczym – insuliną detemir, podawaną raz lub dwa razy dziennie. Uzyskano to przy dobowej dawce leku Tresiba® FlexTouch®, która była o 30% niższa niż dawka insuliny detemir. Częstość (przypadek/roczna ekspozycja pacjenta) ciężkiej hipoglikemii (według definicji ISPAD; 0,51 w porównaniu z 0,33), potwierdzonej hipoglikemii (57,71 w porównaniu z 54,05) oraz nocnej potwierdzonej hipoglikemii (6,03 w porównaniu z 7,60) przy stosowaniu leku Tresiba® FlexTouch® i insuliny detemir była porównywalna. W obu grupach leczenia dzieci w wieku od 6 do 11 lat charakteryzowały się wyższą częstością potwierdzonej hipoglikemii niż inne grupy wiekowe. W grupie pacjentów przyjmujących lek Tresiba® FlexTouch® obserwowano wyższą częstość ciężkiej hipoglikemii u dzieci w wieku od 6 do 11 lat. Częstość epizodów hiperglikemii z ketozą była istotnie niższa przy stosowaniu leku Tresiba® FlexTouch® w porównaniu z insuliną detemir: odpowiednio 0,68 i 1,09. Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci nie różniły się od tych w ogólnej populacji chorych na cukrzycę. Powstawanie przeciwciał występowało rzadko i nie miało znaczenia klinicznego. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa u nastolatków z cukrzycą typu 2 wyprowadzono na podstawie danych dotyczących nastolatków i dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 1 oraz dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Wyniki potwierdzają możliwość stosowania leku Tresiba® FlexTouch® u nastolatków z cukrzycą typu 2.

Farmakokinetyka.

Absorpcja.

Po podaniu podskórnie rozpuszczalne i stabilne multiheksamery insuliny degludek tworzą depot insuliny w tkance podskórnej. Monomery insuliny degludek stopniowo odłączają się od multiheksamerów, co prowadzi do powolnego i stałego napływu insuliny degludek do krwiobiegu.

Stężenie stacjonarne insuliny degludek w surowicy osiągane jest po 2–3 dniach codziennego przyjmowania leku.

Efekt obniżania poziomu glukozy po podaniu raz dziennie przez 24 godziny u leku Tresiba® FlexTouch® przejawia się równomiernie w pierwszych i drugich 12 godzinach (AUCIdeg,0-12h, PK / AUCIdeg, całkowite PK = 0,5), w przeciwieństwie do insuliny glarginy.

Rozkład

Powinność insuliny degludek do albuminy osocza człowieka wynosi > 99%.

Metabolizm

Degradacja insuliny degludek jest podobna do ludzkiej insuliny; żaden z powstających metabolitów nie ma aktywności biologicznej.

Wydalanie

Po podaniu podskórnym okres półtrwania określa szybkość wchłaniania z tkanki podskórnej. Okres półtrwania leku Tresiba® FlexTouch® wynosi około 25 godzin, niezależnie od dawki.

Liniowość

Proporcjonalność dawek obserwowano w całkowitej ekspozycji po podaniu podskórnym w zakresie dawek terapeutycznych. W bezpośrednim porównaniu spełniono wymagania dotyczące bioekwiwalencji dla leków Tresiba® FlexTouch® 100 JEDNOSTEK/ml i Tresiba® FlexTouch® 200 JEDNOSTEK/ml (na podstawie AUC Ideg, τ, PK i Cmax, Ideg, PK).

Płeć

Nie stwierdzono różnic w farmakokinetycznych właściwościach leku w zależności od płci.

Wiek, przynależność rasowa, niedostateczność nerek i wątroby

Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce insuliny degludek między dorosłymi pacjentami starszymi i młodymi, między pacjentami różnej przynależności rasowej oraz między zdrowymi ochotnikami a pacjentami z niedostatecznością nerek lub wątroby.

Dzieci

Właściwości farmakokinetyczne insuliny degludek u dzieci (w wieku od 1 do 11 lat) i młodzieży (w wieku od 12 do 18 lat) przy ustalonej dawce były porównywalne z takimi u dorosłych z cukrzycą typu 1. Całkowita ekspozycja po podaniu pojedynczej dawki była wyższa u dzieci i młodzieży niż u dorosłych z cukrzycą typu 1.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie cukrzycy u dorosłych, młodzieży oraz dzieci od 1. roku życia.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na insulinę degludek lub którykolwiek z substancji pomocniczych zawartych w leku.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań.

Wiadomo, że wiele leków wpływa na metabolizm glukozy.

Leki mogące obniżać zapotrzebowanie na insulinę

Leki doustne obniżające stężenie glukozy we krwi, agonisty receptora GLP-1, inhibitory monoaminooksydazy (MAO), blokery β-adrenergiczne, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), salicylany, sterydy anaboliczne oraz sulfonamidy.

Leki mogące zwiększać zapotrzebowanie na insulinę

Doustne środki antykoncepcyjne, tiazydy, glikokortykosteroidy, hormony tarczycy, sympatykomimetyki, hormon wzrostu oraz danazol.

Blokery β-adrenergiczne mogą maskować objawy hipoglikemii.

Oktreotyd/lanreotyd może zarówno obniżać, jak i zwiększać zapotrzebowanie na insulinę.

Alkohol może nasilać lub osłabiać hipoglikemiczne działanie insuliny.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Hipoglikemia

Pominęcie posiłku lub nieprzewidziane intensywne wysiłki fizyczne mogą prowadzić do hipoglikemii.

Hipoglikemia może wystąpić, gdy dawka insuliny jest zbyt wysoka w stosunku do potrzeb organizmu.

Podczas stosowania u dzieci należy zwrócić szczególną uwagę na dostosowanie dawek insuliny (szczególnie w trybie bazowo-bolusowym) do ilości spożywanego pokarmu i aktywności fizycznej w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii.

Pacjenci, u których intensywne leczenie insuliną znacznie poprawiło kontrolę poziomu glukozy we krwi, mogą doświadczać zmiany typowych objawów ostrzegawczych przed hipoglikemią, o czym należy ich wcześnie uprzedzić. Typowe objawy ostrzegawcze mogą zaniknąć u pacjentów z długotrwałym cukrzycą.

Choroby współistniejące, szczególnie infekcje i gorączka, zazwyczaj zwiększają potrzebę organizmu w insuliny. Choroby nerek, wątroby lub choroby gruczołów nadnerczy, przysadki mózgowej lub tarczycy mogą wymagać korekty dawki insuliny.

Podobnie jak w przypadku innych leków insuliny bazalnej, przedłużony efekt działania leku Tresiba® FlexTouch® może opóźnić przywrócenie poziomu glukozy we krwi po hipoglikemii.

Hiperlipidemia

W przypadku znacznej hiperglikemii zaleca się podanie insuliny krótkodziałającej.

Nieodpowiednie dawkowanie lub przerwanie leczenia u pacjentów wymagających podawania insuliny może prowadzić do hiperglikemii i ketoacydozy cukrzycowej. Ponadto choroby współistniejące, szczególnie infekcje, mogą prowadzić do hiperglikemii i zwiększonej potrzeby w insuliny.

Zwykle pierwsze objawy hiperglikemii rozwijają się stopniowo w ciągu kilku godzin lub dni. Obejmują one uczucie pragnienia, częste oddawanie moczu, nudności, wymioty, senność, zaczerwienienie i suchość skóry, suchość w ustach, utratę apetytu oraz zapach acetonu w wydychanym powietrzu. W przypadku cukrzycy typu 1 nieleczone hiperglikemia prowadzi do ketoacydozy cukrzycowej, która stanowi zagrożenie dla życia.

Przejście z innego typu insuliny

Zmiana z innego typu lub marki insuliny lub z insuliny innego producenta powinna odbywać się pod ścisłym nadzorem medycznym, ponieważ może być konieczna korekta dawki insuliny.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

Pacjenci powinni zostać poinstruowani o konieczności regularnej zmiany miejsca wstrzykiwania w celu zmniejszenia ryzyka rozwoju lipodystrofii i amyloidozy skóry. Wstrzykiwanie w miejsca z takimi reakcjami wiąże się z potencjalnym ryzykiem opóźnionego wchłaniania insuliny i pogorszenia kontroli glikemii. Opisywano przypadki hipoglikemii po nagłej zmianie miejsca wstrzykiwania z dotkniętego na nienaruszone. Zaleca się monitorowanie poziomu glukozy we krwi po zmianie miejsca wstrzykiwania z dotkniętego na nienaruszone oraz korektę dawki leków przeciwcukrzycowych.

Stosowanie pioglitazonu w połączeniu z lekami insuliny

W przypadku stosowania pioglitazonu w połączeniu z insuliną obserwowano przypadki rozwoju niewydolności serca zastoinowej, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka jej rozwoju. Należy to uwzględnić przy przepisywaniu leczenia w formie kombinacji pioglitazonu z lekiem Tresiba® FlexTouch®. Pacjenci poddawani terapii kombinowanej tych leków powinni być poddawani regularnej obserwacji w celu wczesnego wykrycia objawów niewydolności serca, przyrostu masy ciała i pojawienia się obrzęków. W przypadku jakiegokolwiek pogorszenia funkcji serca leczenie pioglitazonem należy przerwać.

Zaburzenia wzroku

Intensyfikacja terapii insuliną i nagła poprawa kontroli glikemii może tymczasowo nasilać retinopatię cukrzycową, natomiast długotrwała poprawa kontroli glikemii zmniejsza ryzyko postępu retinopatii cukrzycowej.

Zapobieganie przypadkowym błędom

Pacjenci powinni stale sprawdzać etykietę na insuline przed każdym wstrzyknięciem, aby przypadkowo nie pomylić leku Tresiba® FlexTouch® z innymi lekami insuliny.

Pacjenci powinni wizualnie sprawdzić liczbę wybranych jednostek na wskaźniku dawki pióra strzykawki. Pacjenci niewidomi lub o słabej ostrości wzroku powinni poprosić o pomoc osobę o dobrym wzroku, która wie, jak korzystać z urządzenia do podawania insuliny.

W celu zapobiegania błędom w dawkowaniu i potencjalnemu przedawkowaniu pacjenci i lekarze nie powinni używać strzykawki do pobierania leku z wkładu wstępnie napełnionego pióra strzykawki. W przypadku zablokowania igły pacjenci powinni postępować zgodnie z instrukcjami opisanymi w instrukcji obsługi leku Tresiba® FlexTouch® dla pacjenta (patrz Zasady pielęgnacji i postępowania z piórem strzykawką).

Wytwarzanie przeciwciał antyinsulinowych

Podawanie insuliny może prowadzić do wytwarzania przeciwciał antyinsulinowych. W rzadkich przypadkach obecność takich przeciwciał może wymagać korekty dawki insuliny w celu przezwyciężenia tendencji do hiperglikemii lub hipoglikemii.

Tresiba® FlexTouch® zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), dlatego lek ten można uważać za lek pozbawiony sodu.

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia leku biologicznego nazwa i numer serii podanego leku powinny być wyraźnie zaznaczone na opakowaniu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku Tresiba® FlexTouch® u ciężarnych kobiet.

Badania dotyczące wpływu na funkcję rozrodczą u zwierząt nie wykazały różnic w działaniu insuliny degludek i ludzkiej insuliny na embriotoksyczność i teratogenność.

Ogólnie podczas ciąży i planowania ciąży zaleca się wzmocnioną kontrolę poziomu glukozy we krwi i monitorowanie stanu ciężarnych kobiet z cukrzycą. Potrzeba w insuliny zazwyczaj zmniejsza się w I trymestrze i wzrasta w II i III trymestrze. Po porodzie potrzeba w insuliny zazwyczaj szybko wraca do poziomu sprzed ciąży.

Karmienie piersią

Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku Tresiba® FlexTouch® w czasie karmienia piersią. U zwierząt insulina degludek przenikała do mleka, a jej stężenie w mleku było niższe niż w osoczu.

Nie wiadomo, czy insulina degludek przenika do mleka matki. U noworodków/dzieci karmionych piersią nie oczekuje się działań niepożądanych ze strony metabolizmu.

Plodność

Badania funkcji rozrodczej u zwierząt po podaniu insuliny degludek nie wykazały niepożądanego wpływu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn.

Reakcja pacjenta i jego zdolność koncentracji mogą być zaburzone podczas hipoglikemii. Może to stanowić czynnik ryzyka, np. podczas prowadzenia samochodu lub innych maszyn.

Pacjenci powinni podejmować środki ostrożności w celu zapobiegania hipoglikemii przed siadaniem za kierownicą. Jest to szczególnie ważne u pacjentów, u których osłabione lub brak objawów ostrzegawczych przed hipoglikemią lub u których często występują epizody hipoglikemii. W takich okolicznościach należy rozważyć celowość prowadzenia samochodu.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie

Tresiba® FlexTouch® – lek insuliny bazalnej o bardzo długim działaniu, stosowany do podania podskórnie raz na dobę w dowolnym czasie dnia, najlepiej o tej samej porze.

Siłę działania analogów insuliny, w tym insuliny degludek, określa się w jednostkach (j). Jedna (1) jednostka (j) insuliny degludek odpowiada 1 jednostce międzynarodowej (j.m.) ludzkiej insuliny, 1 jednostce insuliny glarginy (100 j/ml) lub 1 jednostce insuliny detemir.

Pacjentom z cukrzycą typu 2 lek może być podawany samodzielnie lub w połączeniu z doustnymi lekami obniżającymi stężenie glukozy, agonistami receptora GLP-1 oraz w połączeniu z insuliną bolusową (patrz dział „Farmakodynamika”).

Pacjentom z cukrzycą typu 1 lek stosuje się w połączeniu z insuliną krótkodziałającą w celu pokrycia zapotrzebowania na insulinę podczas posiłków.

Dawkowanie leku Tresiba® FlexTouch® dobiera się indywidualnie dla każdego pacjenta. Zaleca się optymalizację kontroli glikemii poprzez dostosowanie dawki insuliny bazalnej do stężenia glukozy we krwi na czczo.

Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków insulinowych, dostosowanie dawki może być również konieczne przy zmianie aktywności fizycznej lub zwyczajowego jadłospisu pacjenta oraz w przypadku współistniejących chorób.

Wymaganą dawkę dobiera się w jednostkach działania. Wstrzykiwacz Tresiba® FlexTouch® 100 j/ml umożliwia podanie dawki od 1 do 80 jednostek na jedną iniekcję, z krokiem 1 jednostka.

Licznik dawki wskazuje liczbę jednostek niezależnie od siły działania. Nie należy przeliczać dawki insuliny przy zmianie leku na nową siłę działania.

Elastyczność czasu podania

W przypadkach, gdy nie jest możliwe podanie o tej samej porze dnia, możliwe jest podanie o innej porze, jednak zawsze należy zachować minimalny odstęp 8 godzin między iniekcjami. Nie ma danych klinicznych dotyczących zmienności czasu podania leku Tresiba® FlexTouch® u dzieci i młodzieży.

Pacjentom, którzy zapomnieli podać dawkę insuliny w odpowiednim czasie, zaleca się podanie jej natychmiast po zażaleniu, a następnie powrót do zwyczajowego trybu podawania – raz na dobę.

Rozpoczęcie stosowania

Pacjenci z cukrzycą typu 2

Zalecana dawka początkowa to 10 jednostek raz na dobę, z późniejszą indywidualną korektą dawki.

Pacjenci z cukrzycą typu 1

Lek należy stosować raz na dobę w połączeniu z insuliną stosowaną w celu pokrycia zapotrzebowania na insulinę podczas posiłków, z późniejszą indywidualną korektą dawki.

Przejście z innych leków insulinowych

Zaleca się staranne monitorowanie stężenia glukozy we krwi w okresie przejścia na lek Tresiba® FlexTouch® oraz w pierwszych tygodniach leczenia. Może być konieczna korekta dawki i czasu podania insuliny krótkodziałającej lub innych leków obniżających stężenie glukozy.

Pacjenci z cukrzycą typu 2

Pacjentom, którzy otrzymywali raz na dobę insulinę bazalną, terapię insulinową typu bazal-bolus lub stosowali wcześniej mieszane insuliny lub samodzielnie mieszały insuliny, przejście na lek Tresiba® FlexTouch® może odbyć się w stosunku dawek 1:1 w porównaniu z poprzednią dawką insuliny bazalnej, z późniejszą indywidualną korektą dawki.

Należy rozważyć konieczność zmniejszenia dawki o 20% w porównaniu z poprzednią dawką insuliny bazalnej, z późniejszym indywidualnym doboru dawki:

• przy przejściu na lek Tresiba® FlexTouch® z insuliny bazalnej stosowanej 2 razy na dobę;
• przy przejściu na lek Tresiba® FlexTouch® z insuliny glarginy (300 j/ml).

Pacjenci z cukrzycą typu 1

U pacjentów z cukrzycą typu 1 należy rozważyć zmniejszenie dawki o 20% w porównaniu z poprzednią dawką insuliny bazalnej lub składnika bazalnego trybu ciągłej podskórnej infuzji insuliny, z późniejszą indywidualną korektą dawki w zależności od indywidualnej odpowiedzi glikemicznej.

Stosowanie leku Tresiba® FlexTouch® w połączeniu z agonistami receptora GLP-1 u pacjentów z cukrzycą typu 2

Przy dodawaniu leku Tresiba® FlexTouch® do agonistów receptora GLP-1 zalecana dawka początkowa to 10 jednostek raz na dobę, z późniejszym indywidualnym doboru dawki.

Przy dodawaniu agonistów receptora GLP-1 do leku Tresiba® FlexTouch® zaleca się zmniejszenie dawki leku Tresiba® FlexTouch® o 20%, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii. Następnie dawkę należy dostosować indywidualnie.

Osobliwe populacje

Pacjenci w wieku powyżej 65 roku życia

Lek może być stosowany u pacjentów w starszym wieku. Należy przeprowadzać dokładniejsze monitorowanie stężenia glukozy we krwi i dostosowywać dawkę indywidualnie (patrz dział „Farmakokinetyka”).

Upośledzenie funkcji wątroby i nerek

Lek Tresiba® FlexTouch® może być stosowany u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby i nerek. Należy przeprowadzać dokładniejsze monitorowanie stężenia glukozy we krwi i dostosowywać dawkę indywidualnie (patrz dział „Farmakokinetyka”).

Dzieci

Lek Tresiba® FlexTouch® może być stosowany u dzieci i młodzieży od 1 roku życia (patrz dział „Farmakodynamika”). Przy przejściu z insuliny bazalnej na lek Tresiba® FlexTouch® dawkę insuliny bazalnej i bolusowej należy obliczać indywidualnie w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz dział „Szczególne wskazania stosowania”).

Podanie leku

Tresiba® FlexTouch® podaje się wyłącznie podskórnie, przez iniekcję w okolice przedniej ściany brzucha, ramienia lub uda. W celu zmniejszenia ryzyka rozwoju lipodystrofii i amyloidozy skóry miejsca iniekcji należy zawsze zmieniać w obrębie jednej okolicy (patrz działy „Szczególne wskazania stosowania” i „Efekty niepożądane”).

Nie wolno podawać leku:

• dożylnie, ponieważ może to prowadzić do rozwoju ciężkiej hipoglikemii;
• do mięśnia, ponieważ może to prowadzić do zmiany szybkości wchłaniania;
• za pomocą pomp insulinowych do infuzji.

Nie wolno napełniać strzykawki insuliny Tresiba® FlexTouch® z wkładu wstępnie napełnionego wstrzykiwacza.

Pacjenci powinni być poinstruowani, aby zawsze stosować nową igłę do iniekcji. Powtarzane używanie igieł do podawania insuliny ze strzykawki insuliny zwiększa ryzyko zablokowania igły, co może prowadzić do podania zbyt małej lub zbyt dużej dawki insuliny. W przypadku zablokowania igły pacjenci powinni postępować zgodnie z instrukcjami zawartymi w instrukcji stosowania leku Tresiba® FlexTouch® dla pacjenta (patrz Zasady pielęgnacji i postępowania ze strzykawką insuliny).

• Wstrzykiwacz przeznaczony jest wyłącznie do indywidualnego użytku. Wkładu nie można napełniać ponownie.
• Lek Tresiba® FlexTouch® nie może być stosowany, jeśli roztwór nie jest bezbarwny i przezroczysty.
• Lek Tresiba® FlexTouch® nie może być stosowany, jeśli został zamrożony.
• Przed każdym zastosowaniem należy dołączyć nową igłę. Igły nie wolno używać ponownie. Pacjent powinien zutylizować igłę po każdej iniekcji.
• W przypadku zablokowania igły pacjenci powinni postępować zgodnie z instrukcjami zawartymi w Instrukcji stosowania leku Tresiba® FlexTouch® dla pacjenta.
• Używane urządzenia należy zutylizować zgodnie z przepisami lokalnego prawa.

Lek Tresiba® FlexTouch® dostarczany jest w wstępnie napełnionym wstrzykiwaczu („FlexTouch®”), przeznaczonym do stosowania z igłami iniekcyjnymi „NovoFine®” lub „NovoTwist®” o długości do 8 mm. Wstępnie napełniony wstrzykiwacz umożliwia podanie od 1 do 80 jednostek insuliny z krokiem 1 jednostka.

Instrukcja stosowania leku Tresiba® FlexTouch® dla pacjenta

Przed użyciem wstrzykiwacza Tresiba® FlexTouch® należy uważnie przeczytać niniejszą instrukcję.

Nie należy stosować wstrzykiwacza bez wcześniejszego instruktażu przeprowadzonego przez lekarza lub pielęgniarkę.

Najpierw sprawdź etykietę, aby upewnić się, że w wstrzykiwaczu znajduje się Tresiba® FlexTouch® 100 j/ml, a następnie obejrzyj poniższe ilustracje, aby uzyskać informacje dotyczące poszczególnych części wstrzykiwacza i igły.

Ślepi pacjenci oraz pacjenci z niedowidzeniem, którzy nie mogą wizualnie sprawdzić liczby jednostek na liczniku dawki wstrzykiwacza, nie powinni stosować wstrzykiwacza bez pomocy innej osoby. Poproś o pomoc osobę, która ma dobry wzrok i wie, jak korzystać z urządzenia do podawania insuliny.

Wstępnie napełniony wstrzykiwacz zawiera 300 j insuliny. Wstrzykiwacz leku Tresiba® FlexTouch® 100 j/ml umożliwia podanie dawki od 1 do 80 jednostek na jedną iniekcję z krokiem 1 jednostka.

Lek Tresiba® FlexTouch® przeznaczony jest do stosowania z igłami iniekcyjnymi NovoFine® lub NovoTwist® o długości do 8 mm. Igły nie są dołączone do opakowania.

! Ważna informacja.

Uważnie przeczytaj niniejszą instrukcję, ponieważ jest to ważne dla bezpiecznego stosowania wstrzykiwacza.

Tresiba® FlexTouch®: wstępnie napełniony wstrzykiwacz („FlexTouch®”) i igła (przykład).

1. Przygotowanie wstrzykiwacza z lekiem Tresiba® FlexTouch® do iniekcji

! Do każdej iniekcji zawsze używaj nowej igły, aby zapobiec zablokowaniu igły, zakażeniu lub nieprawidłowemu dawkowaniu insuliny.

! Nigdy nie używaj wygiętej lub uszkodzonej igły.

1. Sprawdzenie przepływu insuliny
   
   

Mała pęcherzyk powietrza może pozostać na końcówce igły, ale nie zostanie wstrzyknięty podczas zastrzyku.

Jeśli kropla insuliny nie pojawi się, powtórz krok po kroku (od rys. A do rys. C) procedurę sprawdzania do 6 razy. Jeśli kropla insuliny nadal się nie pojawi, zmień igłę i powtórz kroki od rys. A do rys. C jeszcze raz.

Jeśli kropla insuliny nadal nie pojawia się, wyrzuć ten dozownik i weź nowy.

! Zawsze upewnij się, że przed wstrzyknięciem leku pojawiła się kropla insuliny na końcówce igły. Jeśli kropla się nie pojawi, nie wolno podawać insuliny, nawet jeśli licznik dawki się obraca.

1. Ustawienie dawki

Dosejny selektor zmienia liczbę jednostek insuliny. Tylko licznik i wskaźnik dawki pokazują, ile jednostek wybrano do zastrzyku.

Można ustawić do 80 jednostek na jedną dawkę. Jeśli w piórze do wstrzykiwacza znajduje się mniej niż 80 jednostek insuliny, licznik dawki zatrzyma się na liczbie pozostałych jednostek.

Selektor dawki wydaje inny dźwięk kliknięcia podczas obracania w celu zmniejszenia/zwiększenia dawki lub w przypadku, gdy ustawiono więcej jednostek niż pozostało w piórze do wstrzykiwacza. Nie należy liczyć kliknięć pióra do wstrzykiwacza podczas doboru dawki insuliny.

! Zawsze należy korzystać z licznika i wskaźnika dawki w celu sprawdzenia ustawionej liczby jednostek przed zastrzyknięciem leku.

Nie należy liczyć kliknięć pióra do wstrzykiwacza podczas ustalania dawki.

Nie należy korzystać z podziałki ilości insuliny, która jedynie w przybliżeniu pokazuje, ile insuliny pozostało w piórze do wstrzykiwacza.

1. Wstrzykiwanie insuliny

Czasami po zastrzyku można zauważyć kroplę insuliny na końcu igły. Jest to dopuszczalne i nie wpływa na dawkowanie.

! Zawsze obserwuj wskaźnik dawki, aby kontrolować liczbę podanych jednostek.

Wskaźnik dawki pokazuje dokładną liczbę jednostek.

Nie licz kliknięć ołówka strzykawki w celu określenia liczby jednostek.

1. Usunięcie igły po zastrzyku

Zawsze usuwaj igłę po każdym wstrzyknięciu, aby zapewnić bezbolesne podawanie leku oraz zapobiec zablokowaniu igły. Wstrzyknięcie insuliny jest niemożliwe, jeśli igła jest zablokowana.

Użyty dozownik należy zutylizować bez igły zgodnie z instrukcją lekarza, pielęgniarki, farmaceuty lub lokalnych władz.

! Aby uniknąć przypadkowego ukłucia igłą, nigdy nie zakładaj ponownie zdjętego kapturka wewnętrznego na igłę.

! Po każdej iniekcji zawsze usuwaj igłę, aby zapobiec jej zablokowaniu, zakażeniu, wyciekowi insuliny lub nieprawidłowemu dawkowaniu leku.

1. Określenie ilości insuliny w dozowniku

! Uważnie zliczaj dawkę przy użyciu dwóch doładowaczy. Jeśli masz wątpliwości, lepiej podaj pełną dawkę z nowego doładowacza.

! Inne ważne informacje:

• Zawsze trzymaj doładowacz przy sobie.
• Zawsze trzymaj zapasowy doładowacz oraz nowe igły na wypadek uszkodzenia lub zagubienia doładowacza.
• Zawsze trzymaj doładowacz i igły w miejscu niedostępnym dla innych osób, szczególnie dla dzieci.
• Igły oraz doładowacz z lekiem Tresiba® FlexTouch® przeznaczone są wyłącznie do użytku indywidualnego.
• Osoby pomagające choremu powinny bardzo ostrożnie postępować z używanymi igłami, aby uniknąć urazów i zakażeń.

Zasady pielęgnacji i obchodzenia się z doładowaczem:

• Nie pozostawiaj doładowacza w pojeździe, aby zapobiec przegrzaniu lub przeoczenieniu leku.
• Unikaj kontaktu doładowacza z pyłem, brudem lub cieczą.
• Nie myj, nie moczyj i nie smaruj doładowacza olejem. W razie potrzeby doładowacz z lekiem Tresiba® FlexTouch® można wyczyścić, przetrzykując go wilgotną szmatką z delikatnym środkiem czyszczącym.
• Unikaj upadku doładowacza. Nie uderzaj doładowaczem o twardą powierzchnię. Po upadku doładowacza lub w przypadku podejrzenia jakiegokolwiek problemu załóż nową igłę i przed podaniem leku sprawdź przepływ insuliny.
• Nie próbuj ponownie napełniać wkładu doładowacza. Jeśli jest pusty, doładowacz należy zutylizować.
• Nie próbuj naprawiać doładowacza ani rozkładać go na części.

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo leku Tresiba® FlexTouch® u dzieci (w wieku od 1 do 18 roku życia) zostały potwierdzone w długoterminowym badaniu. Lek Tresiba® FlexTouch® można stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku życia.

Przedawkowanie.

Choć dla insuliny nie sformułowano specyficznego pojęcia przedawkowania, po jej podaniu może rozwijać się hipoglikemia o różnym stopniu ciężkości, jeśli stosowane są dawki zbyt wysokie w porównaniu do potrzeb pacjenta.

• Lekką hipoglikemię można leczyć doustnym przyjmowaniem glukozy lub produktów zawierających cukier. Dlatego chorym na cukrzycę zaleca się stale nosić przy sobie produkty zawierające glukozę.
• W przypadku ciężkiej hipoglikemii, gdy chory jest nieprzytomny, osoby odpowiednio przeszkolone powinny podać mu glukagon podskórnie lub domięśniowo (0,5–1,0 mg). Personel medyczny może podać choremu glukozę dożylnie. Glukozę należy również podawać dożylnie, jeśli stan chorego nie poprawi się w ciągu 10–15 minut po podaniu glukagonu.

Po odzyskaniu przytomności chory powinien przyjąć węglowodany doustnie w celu zapobieżenia nawrotowi hipoglikemii.

Działania niepożądane

Najczęstszym działaniem niepożądany zgłaszanym podczas leczenia jest hipoglikemia (patrz „Opis wybranych działań niepożądanych”).

Poniżej przedstawiono listę działań niepożądanych opartą na danych z badań klinicznych. Działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania i układów narządów zgodnie z MedDRA. Według częstości występowania działania te podzielono na bardzo często występujące (≥1/10), często występujące (≥1/100 do <1/10), rzadko występujące (>1/1000 do <1/100), rzadkie (>1/10000 do <1/1000), bardzo rzadkie (<1/10000) oraz o nieznanej częstości (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Z układu odpornościowego: rzadko – reakcje nadwrażliwości, pokrzywka.

Z zaburzeń przemiany materii i odżywiania: bardzo często – hipoglikemia.

Z układy skóry i tkanki podskórnej: rzadko – lipodystrofia, częstość nieznana – amyloidoza skóry†.

Ogólne zaburzenia i zaburzenia w miejscu wstrzyknięcia: często – reakcje w miejscu wstrzyknięcia; rzadko – obrzęk obwodowy.

†Działania niepożądane z doświadczenia po wprowadzeniu na rynek patrz w sekcji „Opis wybranych działań niepożądanych”.

Opis wybranych działań niepożądanych

Z układu odpornościowego

Podczas stosowania leków insuliny mogą wystąpić reakcje alergiczne. Reakcje alergiczne typu natychmiastowego na insulinę lub substancje pomocnicze mogą stanowić zagrożenie dla życia.

Podczas stosowania leku Tresiba® FlexTouch® rzadko obserwowano pokrzywkę oraz reakcje nadwrażliwości objawiające się obrzękiem języka i warg, biegunką, nudnościami, zmęczeniem i świądem.

Hipoglikemia

Hipoglikemia może wystąpić, gdy dawka insuliny znacznie przekracza zapotrzebowanie pacjenta na insulinę. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do utraty przytomności i/lub wystąpienia napadów drgawek, a następnie do czasowych lub trwałych zaburzeń funkcji mózgu, a nawet do śmierci. Objawy hipoglikemii zazwyczaj pojawiają się nagle. Obejmują zimny pot, bladość i zimno skóry, zmęczenie, pobudzenie lub drżenie, niepokój, nietypową senność lub osłabienie, dezorientację, zaburzenia koncentracji uwagi, senność, nadmierne uczucie głodu, zaburzenia widzenia, ból głowy, nudności oraz przyspieszone bicie serca.

Z układy skóry i tkanki podskórnej

Lipodystrofia, w tym lipohiperotrofia, lipotrofia oraz amyloidoza skóry, może się rozwijać w miejscach wstrzykiwania leku i może opóźniać wchłanianie insuliny z miejsca wstrzyknięcia. Stała zmiana miejsca wstrzyknięcia w obrębie określonego obszaru może zmniejszyć nasilenie lub zapobiegać rozwojowi tej reakcji.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Podczas wstrzykiwania leku Tresiba® FlexTouch® w miejscu wstrzyknięcia mogą wystąpić reakcje skórne, w tym siniaki, ból, krwawienie, zaczerwienienie, guzki, obrzęk, zmiana zabarwienia, świąd, uczucie ciepła oraz zgrubienia w miejscu wstrzyknięcia. Reakcje te są zazwyczaj umiarkowane i przejściowe oraz ustępują podczas kontynuacji leczenia.

Dzieci

Częstość, typ i nasilenie działań niepożądanych u dzieci nie różnią się od tych występujących w ogólnej populacji pacjentów z cukrzycą (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Populacje specjalne

Na podstawie danych z badań klinicznych częstość, typ i nasilenie działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i wątroby nie różnią się od tych występujących w ogólnej populacji.

Okres ważności.

2,5 roku.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C (nie zbyt blisko zamrażarki). Nie zamrażać. Aby chronić przed działaniem światła słonecznego, przechowuj strzykawkę-pen z założoną osłonką.

Strzykawkę-pen po pierwszym użyciu przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 30 °C. Możliwe przechowywanie w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Użyć w ciągu 8 tygodni. Po każdej iniekcji strzykawkę-pen należy ponownie zakryć osłonką w celu ochrony przed światłem.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Dodawanie różnych substancji do leku Tresiba® FlexTouch® może prowadzić do degradacji insuliny degludek.

Leku Tresiba® FlexTouch® nie należy dodawać do roztworów do wlewu oraz mieszać z żadnym innym lekiem.

Opakowanie.

Jednorazowa strzykawka-pen wielodawkowa wypełniona wcześniej zawiera kartusz o pojemności 3 ml wykonany ze szkła (typ 1), zamknięty z jednej strony tłokiem z gumy halobutylowej, a z drugiej strony – krążkiem z gumy halobutylowej/polizoprenowej. Strzykawka-pen wykonana jest z polipropylenu. Po 1 lub 5 strzykawek-pen w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent

A/T Novo Nordisk/ Novo Nordisk A/S.

Novo Nordisk Production SAS

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producentów

Novo Allé, Bagsværd, 2880, Dania./

Novo Allé, Bagsvaerd, 2880, Denmark.

45, avenue d'Orléans, 28000, Chartres, Francja./

45 avenue d'Orleans 28000 Chartres, France.