Symbrixa®

ULOTKA DO WPROWADZENIA DO STOSOWANIA MEDYCZNEGO LEKU Symbrixa® (SIMBRINZA®)

Skład:

substancje czynne: 1 ml zawiesiny zawiera 10 mg brinzolamidu i 2 mg bromonidyny tartrianu;

substancje pomocnicze: benzalkonium chloro, propylenoglikol, karbomer 974P, kwas borowy, sorbitol (E 421), chlorek sodu, tyloxapol, kwas solny i/lub wodorotlenek sodu (do regulacji pH), woda oczyszczona.

Postać leku. Kropelki do oczu.

Główne właściwości fizykochemiczne: jednolita zawiesina biała lub prawie biała, pH 6,5 (około).

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w okulistyce. Leki przeciwwłochatkowe i środki miozy. Inhibitory węglanowej anhydrazy.

Kod ATC S01E C54.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Lek Symbrixa® zawiera dwa składniki czynne: brinzolamid i bromonidynę tartrian. Oba składniki obniżają ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) u pacjentów z jaskrą otwartego kąta (POAG) i podwyższonym ciśnieniem ocznym (OHT) poprzez hamowanie produkcji płynu wewnątrzgałkowego, choć mechanizm ich działania jest różny.

Brinzolamid działa poprzez hamowanie enzymu węglanowej anhydrazy (CA-II) w ciele rzęskowym oka, zmniejszając tworzenie się jonów wodorowęglanowych, co prowadzi do zmniejszenia transportu sodu i płynu przez ciało rzęskowe, co z kolei powoduje zmniejszenie produkcji płynu wewnątrzgałkowego. Bromonidyna, agonista α-2-adrenergiczny, hamuje tworzenie adenylocyklazy i produkcję płynu wewnątrzgałkowego zależną od cAMP. Ponadto, stosowanie bromonidyny prowadzi do poprawy odpływu uveoskleralnego płynu wewnątrzgałkowego.

Działanie farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Średnie dobowe wartości obniżenia IOP po zastosowaniu leku Symbrixa® dwa razy dziennie wynosiły 8 mmHg w trakcie 6-miesięcznego kontrolowanego badania klinicznego mechanizmu działania składników, w którym wzięło udział 560 pacjentów z jaskrą otwartego kąta (w tym jaskrą pseudooksfoliatywną lub z zespołem rozproszenia pigmentu) i/lub nadciśnieniem ocznym, u których według badacza nie uzyskano wystarczającego kontrolowania IOP mimo monoterapii lub stosowania kilku leków obniżających IOP, a którzy mieli wyjściowe średnie dobowe wartości IOP na poziomie 26 mmHg. U wszystkich pacjentów podczas kontroli w trakcie badania zaobserwowano istotnie większe statystycznie obniżenie średniego dobowego IOP po zastosowaniu leku Symbrixa® w porównaniu do zastosowania brinzolamidu w dawce 10 mg/ml lub bromonidyny 2 mg/ml dwa razy dziennie (patrz rysunek poniżej).

Zmiana średnich dobowych wartości IOP w porównaniu z wartościami wyjściowymi (09:00, +2 godziny, +7 godzin) (mmHg) – badanie mechanizmu działania składników

a Średnie wartości RMS uzyskane z modelu statystycznego uwzględniającego ośrodek badawczy, wyjściową wartość IOP o godz. 9:00 oraz skorelowane pomiary IOP u jednego pacjenta.

Wszystkie różnice w leczeniu (Symbrixa® w porównaniu z pojedynczymi składnikami) były istotne statystycznie przy p = 0,0001 lub mniej.

Średnie obniżenie IOP w porównaniu z wartościami wyjściowymi przy każdej kontroli u pacjentów leczonych lekiem Symbrixa® było większe (6–9 mmHg) niż przy monoterapii brinzolamidem (5–7 mmHg) lub bromonidyną (4–7 mmHg). Średnie wartości obniżenia IOP w procentach po zastosowaniu leku Symbrixa® wynosiły 23–34%. Odsetek pacjentów z IOP poniżej 18 mmHg był większy w grupie leczonej lekiem Symbrixa® w porównaniu z grupą leczoną brinzolamidem w 11 z 12 kontroli w ciągu 6 miesięcy oraz większy niż w grupie leczonej bromonidyną we wszystkich 12 kontrolach w ciągu 6 miesięcy. Po 3 miesiącach badania odsetek pacjentów z IOP poniżej 18 mmHg wynosił 68,8% w grupie leczonej lekiem Symbrixa®, 42,3% w grupie leczonej brinzolamidem oraz 44,0% w grupie leczonej bromonidyną w punkcie czasowym +2 godziny (czas odpowiadający szczytowi porannego działania) podczas oceny pierwotnej skuteczności.

W trakcie 6-miesięcznego kontrolowanego badania klinicznego oceny skuteczności, w którym wzięło udział 890 pacjentów z jaskrą otwartego kąta (w tym jaskrą pseudooksfoliatywną lub z zespołem rozproszenia pigmentu) i/lub nadciśnieniem ocznym, u których według badacza nie uzyskano wystarczającego kontrolowania IOP przy monoterapii lub stosowaniu kilku leków obniżających IOP, a którzy mieli wyjściowe średnie dobowe wartości IOP na poziomie 26–27 mmHg, zaobserwowano odpowiednią skuteczność leku Symbrixa® w porównaniu z jednoczesnym stosowaniem brinzolamidu 10 mg/ml + bromonidyny 2 mg/ml (tabela 1).

Tabela 1

Porównanie zmiany średnich dobowych wartości IOP (mmHg) w porównaniu z wartościami wyjściowymi – badanie odpowiedniej skuteczności

а Średnie wartości RMS (root mean square) uzyskane z modelu statystycznego obejmującego klinikę prowadzenia badania, wyjściowy pomiar IOP o godz. 9:00 oraz skorelowane pomiary IOP u jednego pacjenta.

W każdym badaniu kontrolnym u pacjentów leczonych lekiem Symbrixa® lub oddzielnie jego składnikami, średnie wartości obniżenia IOP w porównaniu z wartościami wyjściowymi były podobne (7–10 mmHg). Średnie wartości obniżenia IOP po zastosowaniu leku Symbrixa® zawierały się w zakresie od 25 do 37%. W trakcie badania, przez wszystkie punkty kontrolne, odsetek pacjentów, u których IOP był mniejszy niż 18 mmHg, był podobny w grupie leczonej lekiem Symbrixa® oraz w grupach leczonych brimonidyną i brinzolamidem w tych samych punktach czasowych w ciągu 6 miesięcy trwania badania. W 3. miesiącu badania odsetek pacjentów, u których IOP był mniejszy niż 18 mmHg, wynosił 71,6% w obu grupach w punkcie czasowym +2 godziny (czas odpowiadający szczytowi porannej skuteczności) podczas oceny pierwotnej skuteczności.

Stosowanie u dzieci

Europejskie Agencja Leków nie wymaga spełnienia zobowiązań w zakresie przedstawienia wyników badań leku Symbrixa® we wszystkich podgrupach pediatrycznych w leczeniu jaskry i nadciśnienia ocznego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji o stosowaniu u dzieci).

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Po miejscowym stosowaniu do oka brinzolamid jest wchłaniany przez rogówkę. Wchłania się również do krążenia ogólnoustrojowego, gdzie silnie wiąże się z węglanhydrază w erytrocytach. Stężenie tego składnika we krwi osoczu jest bardzo niskie. Okres półwydalania u człowieka jest dłuższy (ponad 100 dni) z powodu wiązania się z węglanhydrază w erytrocytach.

Brimonidyna jest szybko wchłaniana do oka po miejscowym stosowaniu. U królików maksymalne stężenie substancji w oku osiągane było w większości przypadków w ciągu mniej niż 1 godziny po podaniu. Maksymalne stężenie we krwi osoczu człowieka wynosi < 1 ng/ml i osiągane jest w ciągu < 1 godz. Stężenie substancji we krwi osoczu maleje z okresem półwydalania wynoszącym około 2–3 godziny. Przy długotrwałym stosowaniu substancja nie gromadzi się w organizmie.

W wyniku badania klinicznego miejscowego stosowania do oka, w którym porównywano ogólnoustrojowe działanie farmakokinetyczne leku Symbrixa® stosowanego 2 lub 3 razy dziennie oraz oddziaływanie brinzolamidu lub brimonidyny w tym samym schemacie dawkowania, stężenie równowagowe brinzolamidu we krwi pełnej oraz farmakokinetyka N-dewetylbrinzolamidu były podobne zarówno przy stosowaniu leku kombinowanego, jak i przy stosowaniu brinzolamidu oddzielnie. Podobnie farmakokinetyka stężenia równowagowego brimonidyny we krwi osoczu przy stosowaniu leku kombinowanego była podobna do tej obserwowanej przy stosowaniu brimonidyny oddzielnie, z wyjątkiem grupy pacjentów, którym podawano lek Symbrixa® 2 razy dziennie, w której AUC0-12 godz. była o około 25% niższa niż przy stosowaniu brimonidyny 2 razy dziennie oddzielnie.

Rozkład

Wyniki badań u królików wykazały, że maksymalne stężenie brinzolamidu w oku po miejscowym stosowaniu obserwuje się w tkankach przedniego odcinka oka, takich jak rogówka, spojówka, ciecz wewnątrzgałkowa, tęczówka i ciało rzęskowe. Utrzymanie substancji w tkankach oka jest długotrwałe z powodu wiązania się z węglanhydrază. Brinzolamid umiarkowanie wiąże się z białkami osocza krwi człowieka (około 60%).

Brimonidyna wykazuje powinność do barwnikowych struktur oka, szczególnie do tęczówki i ciała rzęskowego, dzięki znanym właściwościom wiązania się z melaniną. Dane kliniczne i badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa potwierdziły jednak, że brimonidyna jest dobrze tolerowana i bezpieczna przy długotrwałym stosowaniu.

Biotransformacja

Brinzolamid ulega metabolizmowi w wątrobie za pomocą izoenzymów cytochromu P450, w szczególności CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9. Głównym metabolitem jest N-dewetylbrinzolamid, kolejne produkty metabolizmu to N-dewetoksypropylo- i O-dewetyl oraz analog kwasu propionowego, powstający w wyniku utlenienia bocznej grupy N-propylowej O-dewetylbrinzolamidu. Brinzolamid i N-dewetylbrinzolamid w stężeniach 100-krotnie przekraczających maksymalny poziom w ogólnoustrojowym krążeniu nie hamują izoenzymów cytochromu P450.

Brimonidyna jest aktywnie metabolizowana za pomocą aldehydooksydazy z tworzeniem 2-oksobrimonidyny, 3-oksobrimonidyny i 2,3-dioksobrimonidyny (główne metabolity). Obserwuje się również utleniające rozszczepienie pierścienia imidazolowego do 5-bromo-6-gwanydyno-chinoksalinu.

Wydalanie

Brinzolamid jest wydalany głównie z moczem w niezmienionej formie. U człowieka ilość brinzolamidu i N-dewetylbrinzolamidu wydalana z moczem wynosi odpowiednio 60% i 6% dawki. Badania na szczurach wykazują również, że niewielka ilość (około 30%) jest wydalana z żółcią, głównie w formie metabolitów.

Brimonidyna jest wydalana głównie z moczem w formie metabolitów. U szczurów i małp część metabolitów wydalanych z moczem wynosi 60–75% dawki po podaniu doustnym lub dożylnej.

Liniowość/nieliniowość

Farmakokinetyka brinzolamidu jest nieliniowa z powodu nasycenia wiązania się z węglanhydrază we krwi i różnych tkankach. Stężenie równowagowe substancji nie wzrasta proporcjonalnie do wzrostu dawki. Natomiast brimonidyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie terapeutycznego zakresu dawkowania.

Zależność farmakokinetyka/farmakodynamika

Lek Symbrixa® przeznaczony jest do miejscowego stosowania w oku. Nie jest możliwe ocenienie wpływu na ludzkie oko przy stosowaniu skutecznych dawek. Zależność farmakokinetyka/farmakodynamika u człowieka w celu obniżenia IOP nie została ustalona.

Stosowanie u określonych grup pacjentów

Nie przeprowadzono badań wpływu leku Symbrixa® w zależności od wieku, rasy oraz przy zaburzeniach funkcji nerek i wątroby. Wyniki badania stosowania brinzolamidu u Japończyków w porównaniu z przedstawicielami innych narodowości wykazały podobne właściwości farmakokinetyczne w obu grupach pacjentów. Badania brinzolamidu z udziałem pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wykazały 1,6–2,8-krotne zwiększenie wpływu ogólnoustrojowego brinzolamidu i N-dewetylbrinzolamidu u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek w porównaniu z wpływem u pacjentów z prawidłowo funkcjonującymi nerkami. Takie zwiększenie stężenia równowagowego w erytrocytach substancji związanych z brinzolamidem nie hamowało aktywności węglanhydrazy w erytrocytach do poziomów związanych z występowaniem ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Jednak leku kombinowanego nie zaleca się stosować pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Cmax, AUC oraz okres półwydalania brimonidyny są podobne u pacjentów starszych (> 65 lat) i młodszych. Wpływ zaburzeń funkcji nerek i wątroby na ogólnoustrojowe właściwości farmakokinetyczne brimonidyny nie był oceniany. Ze względu na niski ogólnoustrojowy wpływ brimonidyny po miejscowym stosowaniu do oka, oczekuje się, że zmiany we krwi osoczu nie będą klinicznie istotne.

Stosowanie u dzieci

Ogólnoustrojowe właściwości farmakokinetyczne brinzolamidu i brimonidyny po stosowaniu u dzieci oddzielnie lub w kombinacji nie były badane.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Obniżenie podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) u dorosłych pacjentów z jaskrą otwartego kąta lub nadciśnieniem ocznym, u których monoterapia nie zapewniła wystarczającego obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub którykolwiek z dodatkowych składników leku.

Podwyższona wrażliwość na sulfonamidy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie leków przeciwdepresyjnych wpływających na przekazywanie noradrenergiczne (np. trójcykliczne leki przeciwdepresyjne i mianseryna) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ciężkie zaburzenia czynności nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kwasica hiperchloranemiczna.

Wiek dziecięcy do 2 lat (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Nie przeprowadzono specjalnych badań interakcji leku Symbrixa® z innymi lekami.

Lek Symbrixa® jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących inhibitory MAO oraz leki przeciwdepresyjne wpływające na przekazywanie noradrenergiczne (np. trójcykliczne leki przeciwdepresyjne i mianseryna) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne mogą tłumić działanie leku Symbrixa® związane z obniżeniem ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu substancji hamujących układ nerwowy (takich jak alkohol, barbiturany, opioidy, leki uspokajające, środki znieczulające), ze względu na możliwość działania addytywnego lub wzajemnego wzmocnienia.

Brak danych dotyczących poziomu krążących katecholamin po zastosowaniu leku Symbrixa®. Należy jednak zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Symbrixa® pacjentom, którym podaje się leki mogące wpływać na metabolizm i akumulację amin w łożysku naczyniowym (np. chloropromazyna, metylfenydat, rezerpina, inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny-noradrenaliny).

Agonisty receptora α-adrenergicznego (np. bromonidyna) mogą obniżać częstość tętna i ciśnienie tętnicze. Po zastosowaniu leku Symbrixa® u niektórych pacjentów obserwowano niewielkie obniżenie ciśnienia tętniczego. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leku Symbrixa® z lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze i/lub glikozydami nasierdziowymi.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu lub zmianie dawki innych leków działających ogólnie (niezależnie od formy leku), które mogą oddziaływać na agonisty receptora α-adrenergicznego lub wpływać na ich funkcję, tj. agonisty lub antagonisty receptorów adrenergicznych (np. izoprenalina, prazozyna), przy jednoczesnym stosowaniu leku Symbrixa®.

Brynzolamid jest inhibitorem anhydrazy węglowej i pomimo stosowania miejscowego wchłania się do krążenia ogólnego. Po doustnym stosowaniu inhibitorów anhydrazy węglowej zgłaszano przypadki zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej. Należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji leków przy przepisywaniu pacjentom leku Symbrixa®.

U pacjentów stosujących doustne inhibitory anhydrazy węglowej oraz brynzolamid miejscowo istnieje prawdopodobieństwo nasilenia się znanych działań ogólnych inhibitorów anhydrazy węglowej. Jednoczesne stosowanie doustnych inhibitorów anhydrazy węglowej i leku Symbrixa® nie jest zalecane.

Do izoenzymów cytochromu P450 odpowiedzialnych za metabolizm brynzolamidu należą CYP3A4 (główny), CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 oraz CYP2C9. Przewiduje się, że inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol, itrakonazol, klotrymazol, rytonawir i troleandomycyna, będą hamować metabolizm brynzolamidu poprzez działanie na CYP3A4. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów CYP3A4. Jednakże akumulacja brynzolamidu w organizmie jest mało prawdopodobna, ponieważ jest on wydalany głównie z moczem. Brynzolamid nie jest inhibitorem izoenzymów cytochromu P450.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Środek leczniczy nie jest przeznaczony do podania dożylnego. Pacjentów należy poinformować, że lek Symbrixa® nie może być stosowany doustnie.

Skutki oczne

Badania leku Symbrixa® u pacjentów z jaskrą zamkniętociśnieniową nie były prowadzone, dlatego nie zaleca się stosowania leku tej grupie pacjentów.

Nie prowadzono badań możliwego wpływu brinzolamidu na funkcję nabłonka rogówki u pacjentów z uszkodzeniem rogówki (w szczególności u pacjentów z niską liczbą komórek nabłonkowych). Nie prowadzono bezpośrednich badań działania leku u pacjentów noszących soczewki kontaktowe, dlatego zaleca się ostrożne monitorowanie tych pacjentów podczas stosowania brinzolamidu, ponieważ inhibitory węglanowej anhydrazy mogą wpływać na nawodnienie rogówki, a noszenie soczewek kontaktowych w czasie leczenia może zwiększyć ryzyko uszkodzenia rogówki (dalsze instrukcje dotyczące stosowania soczewek kontaktowych patrz poniżej w sekcji „Chlorek benzalkoniowy”). Zaleca się ostrożne monitorowanie pacjentów z zaburzeniami funkcji rogówki, np. u pacjentów z cukrzycą lub dystrofią rogówki.

Tartan brimonidyny może powodować reakcje alergiczne oka. W przypadku wystąpienia takich reakcji należy przerwać leczenie. Podczas stosowania tartanu brimonidyny zgłaszano reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego ze strony oka, niektóre z nich towarzyszyły podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP).

Nie prowadzono badań dotyczących możliwych działań niepożądanych po zaprzestaniu stosowania leku Symbrixa®. Chociaż trwałość obniżenia IOP po stosowaniu leku Symbrixa® nie była badana, oczekuje się, że efekt obniżania IOP po zastosowaniu brinzolamidu będzie trwał 5–7 dni. Efekt obniżania IOP podczas stosowania brimonidyny może trwać dłużej.

Działanie systemowe

Symbrixa® zawiera brinzolamid, inhibitor węglanowej anhydrazy z grupy sulfonamidów. Mimo że lek stosowany jest miejscowo, może być wchłaniany do krwiobiegu ogólnoustrojowego. Podczas miejscowego stosowania mogą wystąpić takie same rodzaje działań niepożądanych, jakie są charakterystyczne dla stosowania sulfonamidów, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczny epidermalny nekroliz (TEN). Pacjentów leczonych kroplami do oczu Symbrixa® należy poinformować o objawach i objętości działań niepożądanych oraz o konieczności dokładnego monitorowania reakcji skóry. Stosowanie leku należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia objawów ciężkich działań niepożądanych lub podwyższonej wrażliwości.

Zaburzenia ze strony serca

U niektórych pacjentów obserwowano niewielkie obniżenie ciśnienia tętniczego po zastosowaniu leku Symbrixa®. Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leku Symbrixa® z lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze i/lub glikozydami nasierdziowymi, a także u pacjentów z ciężkimi lub niestabilnymi i niekontrolowanymi chorobami układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Lek Symbrixa® należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z depresją, a także pacjentom z niewydolnością mózgową lub sercową, zjawiskiem Raynauda, hipotensją ortostatyczną lub zatorowością tętniczą.

Zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej

Podczas doustnego stosowania inhibitorów węglanowej anhydrazy zgłaszano przypadki zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej. Lek Symbrixa® zawiera brinzolamid, inhibitor węglanowej anhydrazy, który mimo miejscowego stosowania może być wchłaniany do krwiobiegu ogólnoustrojowego. Podczas miejscowego stosowania leku mogą wystąpić działania niepożądane typowe dla doustnego stosowania inhibitorów węglanowej anhydrazy (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia kwasicy metabolicznej, lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem uszkodzenia nerek. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Badania leku Symbrixa® w leczeniu pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie były prowadzone, dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku tej grupie pacjentów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Koncentracja i uwaga

Doustne stosowanie inhibitorów węglanowej anhydrazy może zaburzać zdolność wykonywania zadań wymagających aktywności umysłowej i/lub koordynacji fizycznej u osób starszych. Ponieważ składniki leku Symbrixa® są wchłaniane do krwiobiegu ogólnoustrojowego, takie reakcje są możliwe również przy miejscowym stosowaniu leku (patrz sekcja „Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn”).

Chlorek benzalkoniowy

Krople do oczu Symbrixa® zawierają chlorek benzalkoniowy, który może powodować podrażnienie oka i, jak wiadomo, może odbarwiać miękkie soczewki kontaktowe. Należy unikać kontaktu z miękkimi soczewkami kontaktowymi. Dlatego należy poinformować pacjentów, że przed zastosowaniem kropli do oczu Symbrixa® należy zdjąć soczewki kontaktowe i odczekać 15 minut po instylacji, zanim ponownie założą soczewki kontaktowe.

Zgłaszano, że chlorek benzalkoniowy może powodować podrażnienie oczu i objawy suchego oka oraz może wpływać na film łzowy i powierzchnię rogówki. Należy stosować go z ostrożnością u pacjentów z zespołem suchego oka i u pacjentów, u których rogówka może być uszkodzona. Należy monitorować stan pacjentów w przypadku długotrwałego stosowania.

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Symbrixa® u dzieci w wieku od 2 do 18 lat nie zostały potwierdzone. Zgłaszano przypadki wystąpienia objawów przedawkowania brimonidyny (w tym utraty przytomności, hipotensji, hipotensji, bradykardii, hipotermii, cyjanozę i apneę) u noworodków i małych dzieci, którym stosowano brimonidynę w postaci kropli do oczu w celu leczenia wrodzonej jaskry. Dlatego lek Symbrixa® jest przeciwwskazany u dzieci poniżej 2. roku życia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie leku w leczeniu dzieci w wieku powyżej 2 lat (szczególnie w wieku 2–7 lat i/lub o masie ciała < 20 kg) nie jest zalecane ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych lub dostępne dane są ograniczone co do stosowania leku Symbrixa® u kobiet w ciąży. Podczas stosowania systemowego nie stwierdzono wpływu teratogennego brinzolamidu u szczurów i królików. Wyniki badań doustnego stosowania brimonidyny u zwierząt nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na funkcję rozrodczą. Badania na zwierzętach wykazały, że brimonidyna przenika przez łożysko i dociera do krążenia płodu w ograniczonej ilości. Dlatego lek nie jest zalecany kobietom w ciąży i kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lek Symbrixa® wydostaje się do mleka matki po miejscowym stosowaniu. Dostępne dane dotyczące właściwości farmakodynamicznych i wyniki badań toksykologicznych u zwierząt wskazują na przenikanie minimalnej ilości brinzolamidu do mleka matki po doustnym stosowaniu. Brimonidyna po doustnym stosowaniu przenika do mleka matki. Lek Symbrixa® nie jest zalecany kobietom w okresie karmienia piersią.

Funkcja rozrodcza

Podczas badań przedklinicznych nie stwierdzono żadnego wpływu brinzolamidu ani brimonidyny na funkcję rozrodczą. Brak danych dotyczących wpływu leku Symbrixa® na funkcję rozrodczą człowieka podczas miejscowego stosowania.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Lek Symbrixa® ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Lek Symbrixa® może powodować zawroty głowy, uczucie zmęczenia i/lub senność, co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Tymczasowe zamglenie widzenia lub inne zaburzenia wzroku mogą negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Jeśli zamglenie widzenia występuje po zakapaniu, pacjent powinien odczekać, aż jego wzrok się ustabilizuje, zanim zacznie prowadzić pojazdy lub obsługiwać maszyny.

Doustne inhibitory węglanowej anhydrazy mogą pogarszać zdolność wykonywania czynności wymagających skupienia umysłowego i/lub koordynacji fizycznej u osób starszych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Sposób stosowania i dawki.

Dawki

Stosowanie u dorosłych, w tym u pacjentów w podeszłym wieku

Zalecana dawka to jedna kropla leku Symbrixa® do chorego oka (oka) 2 razy na dobę.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek

Stosowanie leku Symbrixa® u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie zostało zbadane, dlatego zaleca się ostrożność przy stosowaniu tego leku u pacjentów z tej grupy (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie leku Symbrixa® u pacjentów z ciężkim niedostatecznością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub z hiperchloremicznym kwasem nie zostało zbadane. Ponieważ brinzolamid, składnik leku Symbrixa®, oraz jego metabolity są wydalane głównie z moczem, stosowanie leku Symbrixa® jest przeciwwskazane u pacjentów z tej grupy (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Stosowanie u dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci w wieku od 2 do 18 lat. Brak danych dotyczących stosowania leku u dzieci. Leku Symbrixa® nie zaleca się stosować dzieciom (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze względów bezpieczeństwa lek Symbrixa® jest przeciwwskazany w leczeniu noworodków i niemowląt do 2. roku życia (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Sposób stosowania

Do stosowania okulistycznego.

Pacjentowi należy zalecić dobrze wstrząsnąć fiolką przed zastosowaniem.

Wchłanianie systemowe można zmniejszyć, naciskając na okolice przewodu nosowo-słzowego lub zamykając powieki przez 2 minuty. Działa to profilaktycznie przeciw reakcjom niepożądanym systemowym i zwiększa działanie miejscowe (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Aby zapobiec zanieczyszczeniu końcówki kroplówki i zawartości fiolki, należy zachować ostrożność i nie dotykać powiek, przyległych obszarów ani innych powierzchni końcówką fiolki-kroplówki.

Pacjentom należy zalecić szczelne zamknięcie fiolki po zastosowaniu kropli.

Lek Symbrixa® można stosować jednocześnie z innymi miejscowymi lekami okulistycznymi obniżającymi ciśnienie wewnątrzgałkowe. Jeśli stosuje się więcej niż jeden lek okulistyczny miejscowy, odstęp między ich stosowaniem powinien wynosić co najmniej 5 minut.

W przypadku pominięcia dawki leczenie należy kontynuować, stosując następną dawkę zgodnie z zalecanym schematem. Dawka nie powinna przekraczać jednej kropli do chorego oka (oka) 2 razy na dobę.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci w wieku od 2 do 18 lat. Brak danych dotyczących stosowania leku u dzieci. Leku Symbrixa® nie zaleca się stosować dzieciom (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania leku Symbrixa® leczenie powinno mieć charakter objawowy i wspierający. Należy zapewnić odpowiednią drożność dróg oddechowych pacjenta.

Ze względu na obecność brinzolamidu w składzie leku Symbrixa® mogą wystąpić zaburzenia równowagi elektrolitowej, kwasica oraz zaburzenia ze strony układu nerwowego. W takich przypadkach należy monitorować poziom elektrolitów w surowicy krwi (szczególnie potasu) oraz pH krwi.

Istnieje bardzo ograniczona liczba danych dotyczących skutków przypadkowego połknięcia składnika leku Symbrixa® – brimonidyny – przez dorosłych. Dotychczas zgłaszano tylko jeden niepożądany objaw – obniżenie ciśnienia tętniczego. Również pojawienie się hipotensji było związane z efektem „ricochet”, czyli nadciśnieniem.

Zgłaszano, że przedawkowanie doustne innych agonistów α-2 może powodować objawy takie jak hipotensja tętnicza, osłabienie, wymioty, letarg, działanie uspokajające, bradykardia, arytmia, miazga, apnea, hipotonia, hipotermia, niewydolność oddechowa oraz drgawki.

Stosowanie u dzieci

Zgłaszano poważne reakcje niepożądane u dzieci po przypadkowym połknięciu brimonidyny, składnika leku Symbrixa®. U pacjentów obserwowano objawy depresji układu nerwowego, odwracalną śpiączkę lub stłumienie świadomości, letarg, senność, hipotonię, bradykardię, hipotermię, bladość, niewydolność oddechową i apneę, które wymagały terapii intensywnej, w tym intubacji, w razie potrzeby. Zgłaszano, że zazwyczaj wszyscy pacjenci pełnieli całkowite wyzdrowienie w ciągu 6–24 godzin.

Niepożądane reakcje.

W trakcie badań klinicznych leku Symbrixa® stosowanego dwa razy dziennie najczęściej występującymi niepożądanymi reakcjami były zaczerwienienie oka oraz reakcje alergicznego typu ze strony narządu wzroku, pojawiające się u około 6–7% pacjentów, oraz dysgezja (gorzki lub nietypowy smak w ustach po zakropleniu leku), obserwowana u 3% pacjentów. Profil bezpieczeństwa leku Symbrixa® był podobny do profilu bezpieczeństwa poszczególnych składników (brinzolamid, 10 mg/ml, i brimonidyna, 2 mg/ml).

W trakcie badań klinicznych leku Symbrixa® stosowanego dwa razy dziennie, a także w trakcie badań klinicznych i doświadczeń pogwarancyjnych z zastosowaniem pojedynczych składników leku – brinzolamidu i brimonidyny – zgłaszano poniższe niepożądane reakcje. Klasyfikuje się je zgodnie z częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), pojedyncze przypadki (od ≥ 1/10000 do < 1/1000) i rzadkie (< 1/10000) lub o nieznanej częstości występowania. W ramach każdej grupy niepożądane reakcje wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Tabela 2

1 Reakcje niepożądane obserwowane po zastosowaniu leku Symbrixa®.

2 Dodatkowe reakcje niepożądane obserwowane podczas monoterapii brinzolamidem.

3 Dodatkowe reakcje niepożądane obserwowane podczas monoterapii brimonidyną.

Opis niektórych reakcji niepożądanych

Najczęstszą ogólnoustrojową reakcją niepożądaną po zastosowaniu leku Symbrixa® była dysgezja (3,4%). Prawdopodobnie była spowodowana przedostaniem się kropli do oczu do gardła przez przewód nosowo-słzowy. Ta reakcja niepożądana jest typowa głównie dla brinzolamidu, który jest składnikiem leku Symbrixa®. Ostrożne zamknięcie powiek lub ucisk w okolicy otworu przewodu nosowo-słzowego pomaga zmniejszyć częstość występowania tego efektu niepożądanego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Lek Symbrixa® zawiera brinzolamid, który jest sulfonamidowym inhibitorem węglanowej anhydrazy i wchłania się do krwiobiegu ogólnoustrojowego. Reakcje niepożądane ze strony układu pokarmowego i układu nerwowego, a także zaburzenia hematologiczne, nerkowe i metaboliczne zazwyczaj występują przy ogólnoustrojowym stosowaniu inhibitorów węglanowej anhydrazy. Takie same typy reakcji niepożądanych, charakterystyczne dla inhibitorów węglanowej anhydrazy przy doustnym przyjmowaniu, mogą również występować przy ich miejscowym stosowaniu.

Reakcje niepożądane, które zazwyczaj związane są z brimonidyną, składnikiem leku Symbrixa®, obejmują alergiczne reakcje ze strony oczu, uczucie zmęczenia i/lub senność, suchość w jamie ustnej. Stosowanie brimonidyny wiązało się z minimalnym obniżeniem ciśnienia tętniczego. U niektórych pacjentów stosujących lek Symbrixa® obserwowano obniżenie ciśnienia tętniczego, podobne do tego, które występowało przy stosowaniu monoterapii brimonidyną.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Po rejestracji leku ważne jest zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych. Zapewnia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych reakcji niepożądanych.

Okres ważności.

2 lata.

Okres ważności po pierwszym otwarciu fiolki – 4 tygodnie.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga szczególnych warunków przechowywania.

Opakowanie.

Po 5 ml w fiolkach-kroplówkach. Po 1 lub 3 fiolki-kroplówki w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Novartis Manufacturing NV / Novartis Manufacturing NV.

Miejsce produkcji oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Rijksweg 14, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgia / Rijksweg 14, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgium.