Saxenda®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Saxenda® (Saxenda®)

Skład:

substancja czynna: liraglutyd;

1 ml roztworu zawiera 6 mg liraglutydu – analogu ludzkiego peptydu glukagonopodobnego-1 (GLP-1), wyprodukowanego metodą rekombinowanego DNA w Saccharomyces cerevisiae;

jeden wypełniony wcześniej strzykacz-wyskakujący zawiera 18 mg liraglutydu w 3 ml;

substancje pomocnicze: fosforan sodu dwuwodny; glikol propylenowy; fenol; kwas chlorowodorowy (do regulacji pH); wodorotlenek sodu (do regulacji pH); woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny lub prawie bezbarwny roztwór izotoniczny; pH 8,15.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w cukrzycy, analogi peptydu glukagonopodobnego-1 (GLP-1). Kod ATC A10B J02.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Liraglutyd jest acylowanym analogiem GLP-1 o sekwencji aminokwasowej w 97 % homologicznej do endogennego ludzkiego GLP-1. Liraglutyd wiąże się z receptorami GLP-1 i je aktywuje.

GLP-1 jest fizjologicznym regulatorem apetytu i spożycia pokarmu, jednak dokładny mechanizm jego działania nie został w pełni poznany. W badaniach na zwierzętach podanie obwodowe liraglutydu prowadziło do jego gromadzenia się w określonych obszarach mózgu odpowiedzialnych za regulację apetytu, gdzie dzięki specyficznemu aktywowaniu receptorów GLP-1 zwiększał on uczucie sytości i zmniejszał sygnały głodu, co sprzyjało obniżeniu masy ciała.

Receptory GLP-1 są również obecne w określonych obszarach serca, naczyń, układu odpornościowego i nerek. W modelu miażdżycy u myszy liraglutyd zapobiegał postępowi miażdżycy aorty i zmniejszał stan zapalny w blaszce miażdżycowej. Ponadto liraglutyd wywierał pozytywny wpływ na lipidy osocza. Liraglutyd nie zmniejszał rozmiaru już istniejących blaszek miażdżycowych.

Skutki farmakodynamiczne

Liraglutyd obniża masę ciała u ludzi głównie poprzez utratę masy tłuszczowej, przy czym redukcja dotyczy przede wszystkim tkanki tłuszczowej wisceralnej w porównaniu z podskórnej. Liraglutyd reguluje apetyt, zwiększając uczucie sytości i wypełnienia żołądka, jednocześnie zmniejszając uczucie głodu, co prowadzi do obniżenia spożycia pokarmu. Liraglutyd nie zwiększa zużycia energii w porównaniu z placebo.

Liraglutyd stymuluje wydzielanie insuliny i zmniejsza nadmiernie wysokie wydzielanie glukagonu w sposób zależny od poziomu glukozy, co prowadzi do obniżenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku.

Efekt obniżania poziomu glukozy jest bardziej wyrażony u pacjentów z przedcukrzycą i cukrzycą typu 2 w porównaniu z pacjentami z normoglikemią. Badania kliniczne wskazują, że liraglutyd poprawia i utrzymuje funkcję komórek β zgodnie z HOMA-B i stosunkiem proinsulina/insulina.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne stosowania liraglutydu w celu obniżenia masy ciała jako uzupełnienia diety o obniżonej kaloryczności i zwiększonej aktywności fizycznej zostały przebadane w czterech randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych fazy 3 z udziałem 5358 pacjentów.

Badanie 1 (SCALE Otyłość i przedcukrzyca – 1839)

Razem 3731 pacjentów z otyłością (indeks masy ciała (BMI) ≥ 30 kg/m²) lub z nadmierną masą ciała (BMI ≥ 27 kg/m²) oraz dyslipidemią i/lub nadciśnieniem tętniczym zostało podzielonych podczas skriningu według statusu przedcukrzycy i początkowego poziomu BMI (≥ 30 kg/m² lub < 30 kg/m²). Wszyscy pacjenci (3731) zostali losowo przydzieleni do leczenia przez 56 tygodni, a 2254 pacjentów z przedcukrzycą w momencie skriningu zostało losowo przydzielonych do leczenia przez 160 tygodni. Oba okresy leczenia towarzyszył 12-tygodniowy okres obserwacji grup lek/placebo. Korekta stylu życia w postaci diety o obniżonej kaloryczności i zwiększonej aktywności fizycznej była terapią podstawową dla wszystkich pacjentów.

W 56-tygodniowym badaniu 1 oceniano obniżenie masy ciała u wszystkich (3731) pacjentów objętych randomizacją (2590 pacjentów ukończyło leczenie).

W 160-tygodniowym badaniu 1 oceniano czas do rozwoju cukrzycy typu 2 u 2254 pacjentów z przedcukrzycą objętych randomizacją (1128 pacjentów ukończyło leczenie).

Badanie 2 (SCALE Cukrzyca – 1922)

Badanie trwało 56 tygodni i oceniano w nim obniżenie masy ciała u 846 pacjentów objętych randomizacją z otyłością i nadmierną masą ciała (628 pacjentów ukończyło leczenie), którzy mieli niedostatecznie kontrolowaną cukrzycę typu 2 (HbA1c w zakresie 7–10 %). Podstawową metodą leczenia na początku badania była dieta, zwiększona aktywność fizyczna lub stosowanie pojedynczych leków, takich jak metformina, sulfonyloamidy lub glitazony, albo ich kombinacje.

Badanie 3 (SCALE Bezdech senny – 3970)

Badanie trwało 32 tygodnie i oceniano w nim nasilenie bezdechu sennego oraz obniżenie masy ciała u 359 pacjentów objętych randomizacją (276 pacjentów ukończyło leczenie) z otyłością i umiarkowanym lub ciężkim obturacyjnym bezdechem sennym.

Badanie 4 (SCALE Leczenie wspomagające – 1923)

W badaniu trwającym 56 tygodni oceniano leczenie wspomagające po osiągnięciu redukcji masy ciała o ≥ 5 % dzięki diecie o obniżonej kaloryczności u 422 pacjentów objętych randomizacją z otyłością i nadmierną masą ciała (305 pacjentów ukończyło leczenie) oraz nadciśnieniem tętniczym lub dyslipidemią.

Masa ciała

Stosowanie liraglutydu prowadziło do lepszego obniżenia masy ciała w porównaniu z placebo u pacjentów z otyłością i nadmierną masą ciała we wszystkich badanych grupach. W każdej populacji badawczej większa część pacjentów osiągnęła redukcję masy ciała o ≥ 5 % i > 10 % przy stosowaniu liraglutydu w porównaniu z placebo (tabela 1–3). W 160-tygodniowej części badania 1 redukcja masy ciała miała miejsce głównie w pierwszym roku terapii i była utrzymywana przez wszystkie 160 tygodni.

• W badaniu 4 więcej pacjentów zachowało efekt redukcji masy ciała osiągnięty przed rozpoczęciem leczenia przy stosowaniu liraglutydu w porównaniu z placebo (81,4 % i 48,9 % odpowiednio). Szczegółowe dane z badań 1*–* 4 dotyczące redukcji masy ciała, czasu trwania leczenia oraz skumulowanego rozkładu zmiany masy ciała (%) przedstawiono w tabelach 1–5 oraz na rysunkach 1, 2 i 3.

Redukcja masy ciała po 12 tygodniach leczenia liraglutydem (3,0 mg)

Pacjentami z wczesną odpowiedzią na leczenie byli ci, którzy osiągnęli redukcję masy ciała o ≥ 5 % po 12 tygodniach stosowania dawki terapeutycznej liraglutydu (4 tygodnie eskalacji dawki i 12 tygodni dawki terapeutycznej). W 56-tygodniowym badaniu 1, 67,5 % pacjentów osiągnęło redukcję masy ciała o ≥ 5 % po 12 tygodniach. W badaniu 2, 50,4 % pacjentów osiągnęło redukcję masy ciała o ≥ 5 % po 12 tygodniach. Przy kontynuacji leczenia przewiduje się, że 86,2 % pacjentów osiągnie redukcję masy ciała o ≥ 5 %, a 51 % pacjentów o ≥ 10 % po roku stosowania liraglutydu. Średnia redukcja masy ciała u pacjentów stosujących liraglutyd przez rok wyniosła 11,2 % ich początkowej masy ciała (9,7 % u mężczyzn i 11,6 % u kobiet). Wśród pacjentów, którzy osiągnęli redukcję masy ciała < 5 % po 12 tygodniach terapii, odsetek pacjentów, którzy po roku stosowania liraglutydu nie osiągnęli redukcji masy ciała o ≥ 10 %, wyniósł 93,4 %.

Kontrola glikemii

Leczenie liraglutydem znacząco poprawiło parametry glikemii u pacjentów z normoglikemią, przedcukrzycą i cukrzycą typu 2. W 56-tygodniowej części badania 1 cukrzyca typu 2 rozwinęła się u mniejszej liczby pacjentów otrzymujących liraglutyd w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0,2 % vs. 1,1 % odpowiednio). U większości pacjentów z przedcukrzycą na początku leczenia zaobserwowano odwracalny rozwój tego stanu po stosowaniu liraglutydu w porównaniu z placebo (69,2 % vs. 32,7 % odpowiednio). Głównym punktem końcowym skuteczności w 160-tygodniowej części badania 1 była frakcja pacjentów, u których rozwinęła się cukrzyca typu 2, oceniana jako czas do rozwoju cukrzycy. W 160. tygodniu badania cukrzycę typu 2 zdiagnozowano u 3 % pacjentów otrzymujących lek Saxenda® i u 11 % pacjentów otrzymujących placebo. Obliczony czas rozwoju cukrzycy typu 2 u pacjentów otrzymujących liraglutyd 3 mg był 2,7 razy dłuższy (95 % CI [1,9; 3,9]), a współczynnik ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 wyniósł 0,2 dla liraglutydu w porównaniu z placebo.

Czynniki ryzyka kardiometabolicznego

Leczenie liraglutydem znacząco poprawiło parametry ciśnienia tętniczego skurczowego i obwodu talii w porównaniu z placebo (tabela 1, 2 i 3).

Wskaźnik bezdechu i hipopnei (AHI)

Przy stosowaniu liraglutydu zaobserwowano istotne zmniejszenie nasilenia obturacyjnego bezdechu sennego w porównaniu z placebo, oceniane poprzez zmniejszenie wskaźnika bezdechu i hipopnei w porównaniu z placebo (tabela 4).

Tabela 1

Badanie 1: zmiany masy ciała, glikemii i wskaźników kardiometabolicznych w 56. tygodniu w porównaniu z wartościami wyjściowymi

Pełna populacja pacjentów. Dla masy ciała, HbA1c, glukozy we krwi na czczo, ciśnienia tętniczego i obwodu talii podano średnie wartości, zmiany w 56. tygodniu w porównaniu z wartościami wyjściowymi to obliczone średnie (metodą najmniejszych kwadratów), a kontrasty kombinacji warunków w 56. tygodniu to obliczone różnice między metodami leczenia. Dla odsetka pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o ≥ 5 / > 10 %, podano obliczone szanse. Brakujące wartości poziomu wyjściowego zostały uzupełnione metodą przeniesienia ostatniej obserwacji do przodu.

* p < 0,05.

** p < 0,0001.

CI — przedział ufności.

FPG — glukoza we krwi na czczo.

SD — odchylenie standardowe.

Tabela 2

Badanie 1: zmiany masy ciała, glikemii oraz wskaźników kardiometabolicznych w 160. tygodniu w porównaniu z wartościami wyjściowymi

Pełna populacja pacjentów. Dla masy ciała, HbA1c, glukozy we krwi na czczo, ciśnienia tętniczego i obwodu talii podano średnie wartości, zmiany w 160. tygodniu w porównaniu z wartościami wyjściowymi są obliczonymi średnimi (metodą najmniejszych kwadratów), a kontrasty kombinacji warunków w 160. tygodniu to obliczone różnice między metodami leczenia. Dla odsetka pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o ≥ 5 / > 10 %, podano obliczone szanse. Brakujące wartości poziomu wyjściowego zostały zastąpione metodą przeniesienia ostatniej obserwacji do przodu.

** p < 0,0001.

CI — przedział ufności.

Glc. nacz. — glukoza we krwi na czczo.

SD — odchylenie standardowe.

Rycina 1. Zmiana masy ciała (%) od wartości wyjściowej w czasie w badaniu 1 (0–56 tygodni)

Rycina 2. Skumulowany rozkład zmiany masy ciała (%) po 56 tygodniach leczenia w badaniu 1

Tabela 3

Badanie 2: zmiany masy ciała, glikemii i czynników kardiometabolicznych w 56. tygodniu w porównaniu z wartościami wyjściowymi

Pełna populacja badawcza. Dla masy ciała, HbA1c, glukozy we krwi na czczo, ciśnienia tętniczego i obwodu talii podano średnie wartości, zmiany w 56. tygodniu w porównaniu z wartościami wyjściowymi są obliczonymi średnimi (metodą najmniejszych kwadratów), a kontrasty kombinacji warunków w 56. tygodniu są obliczonymi różnicami między metodami leczenia. Dla odsetka pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o ≥ 5 / > 10 %, podano obliczone szanse. Brakujące wartości poziomu wyjściowego zostały zastąpione metodą przenoszenia ostatniej obserwacji naprzód.

* p < 0,05.

** p < 0,0001.

CI – przedział ufności.

FPG – glukoza we krwi na czczo.

SD – odchylenie standardowe.

Tabela 4

Badanie 3: zmiany masy ciała i indeksu bezdechu-hipowełu w 32. tygodniu w porównaniu z wartościami wyjściowymi

Pełna populacja pacjentów. Dla punktu wyjściowego podano średnie wartości, zmiany w 32. tygodniu w porównaniu z punktem wyjściowym to obliczone średnie (metodą najmniejszych kwadratów), a kontrasty kombinacji warunków w 32. tygodniu to obliczone różnice między metodami leczenia (95 % przedział ufności). Dla odsetka pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o ≥ 5 / > 10 %, podano obliczone szanse stosunku. Brakujące wartości po punkcie wyjściowym zostały zastąpione metodą przenoszenia ostatniej obserwacji naprzód.

* p < 0,05.

** p < 0,0001.

PU — przedział ufności.

SD — odchylenie standardowe.

Tabela 5

Badanie 4: zmiana masy ciała w 56. tygodniu w porównaniu z wartością wyjściową

Pełna populacja pacjentów. Dane podstawowe przedstawione są jako średnie wartości, zmiany w 56. tygodniu w porównaniu z danymi podstawowymi to obliczone średnie wartości (metodą najmniejszych kwadratów), a kontrasty kombinacji warunków w 56. tygodniu to obliczone różnice między metodami leczenia. Dla procentu pacjentów, u których masa ciała zmniejszyła się o ≥ 5 / > 10 %, podano obliczone szanse. Brakujące wartości po poziomie podstawowym zostały uzupełnione metodą przeniesienia ostatniego obserwowanego wyniku.

** p < 0,0001.

CI – przedział ufności.

SD – odchylenie standardowe.

Rysunek 3. Zmiana masy ciała (%) od momentu randomizacji (tydzień 0) w czasie w badaniu 4

Do tygodnia 0 pacjenci byli leczeni wyłącznie dietą o zmniejszonej wartości kalorycznej oraz ćwiczeniami fizycznymi. W tygodniu 0 pacjenci zostali zrandomizowani do stosowania leku Saxenda® lub placebo.

Immunogenność

Ze względu na potencjalne właściwości immunogenne leków zawierających białka lub peptydy, przewiduje się, że u pacjentów mogą powstawać przeciwciała przeciwko liraglutydowi po zastosowaniu leku Saxenda®. W trakcie badań klinicznych u 2,5 % pacjentów otrzymujących liraglutyd wykształciły się przeciwciała przeciwko liraglutydowi. Powstawanie przeciwciał nie prowadziło do zmniejszenia skuteczności liraglutydu.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Główne poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (major adverse cardiovascular events – MACE), określone przez zewnętrzną niezależną grupę ekspertów: nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego, nieśmiertelny wylew mózgu, śmierć sercowo-naczyniowa. Wszystkie długoterminowe badania kliniczne leku Saxenda® wykazały 6 MACE u pacjentów otrzymujących liraglutyd i 10 MACE u pacjentów otrzymujących placebo. Stosunek ryzyka i 95 % CI przy porównaniu leku Saxenda® i placebo wyniósł 0,33 [0,12; 0,90].

W badaniach klinicznych III fazy zaobserwowano wzrost częstości akcji serca w porównaniu z wartością wyjściową średnio o 2,5 uderzenia na minutę (od 1,6 do 3,6 uderzenia na minutę w poszczególnych badaniach). Maksymalny wzrost częstości akcji serca zaobserwowano około 6 tygodni po włączeniu terapii. Długotrwały kliniczny wpływ zwiększenia częstości akcji serca nie został ustalony. Zwiększenie to było odwracalne i znikało po odstawieniu leczenia liraglutydem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W badaniu LEADER® wzięło udział 9340 pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą typu 2. Większość z nich miała chorobę sercowo-naczyniową. Pacjentów losowano do stosowania liraglutydu w dawce dobowej do 1,8 mg (4668) lub placebo (4672) w połączeniu ze standardowym leczeniem.

Czas trwania terapii wynosił od 3,5 do 5 lat. Średni wiek pacjentów wynosił 64 lata, średni wskaźnik BMI – 32,5 kg/m². Średnia wartość początkowego poziomu HbA1c wynosiła 8,7 i poprawiła się po 3 latach o 1,2 % u pacjentów otrzymujących liraglutyd oraz o 0,8 % u pacjentów otrzymujących placebo. Głównym punktem końcowym skuteczności był czas od momentu randomizacji do pierwszego wystąpienia dowolnego z głównych zdarzeń MACE: nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego, nieśmiertelnego wylewu mózgu, śmierci sercowo-naczyniowej. Liraglutyd istotnie zmniejszył częstość występowania głównych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (zdarzenia punktu końcowego pierwotnego, MACE) w porównaniu z placebo (3,41 vs. 3,90 na 100 pacjentów-rok w grupach liraglutydu i placebo odpowiednio), zmniejszając ryzyko o 13 %, stosunek ryzyka (HR) – 0,87, [0,78; 0,97] [95 % CI]) (p = 0,005) (patrz rysunek 4).

Rysunek 4. Krzywa przeżycia Kaplana-Meiera: czas do pierwszego zdarzenia MACE – populacja FAS

Dzieci

Podwójnie ślepe badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Saxenda® w porównaniu z placebo w celu redukcji masy ciała u pediatrycznych pacjentów w wieku od 12 lat z otyłością wykazało, że lek Saxenda® jest bardziej skuteczny niż placebo w redukcji masy ciała (ocenianej za pomocą odchylenia standardowego BMI) po 56 tygodniach leczenia (tab. 6).

Wśród pacjentów przyjmujących liraglutyd większy odsetek pacjentów osiągnął redukcję BMI o ≥ 5 % oraz ≥ 10 % niż wśród pacjentów przyjmujących placebo. Średnia redukcja BMI oraz masy ciała była również większa w grupie pacjentów przyjmujących liraglutyd (tab. 6). Po 26 tygodniach okresu dalszej obserwacji bez stosowania badanego leku zaobserwowano przyrost masy ciała u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali liraglutyd, w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali placebo (tab. 6).

Tabela 6

Badanie 4180: zmiany masy ciała i BMI od poziomu wyjściowego w 56. tygodniu oraz zmiana wskaźnika odchylenia standardowego BMI (SDS BMI) od 56. do 82. tygodnia

Pełna populacja pacjentów. Dla średniej ważonej BMI, masy ciała i BMI wartości wyjściowe to średnie, zmiany od wartości wyjściowej w 56. tygodniu to obliczone średnie (metodą najmniejszych kwadratów), a różnice w leczeniu w 56. tygodniu to obliczone różnice między metodami leczenia. Dla średniej ważonej BMI wartości w 56. tygodniu to średnie, zmiany od 56. do 82. tygodnia to obliczone wartości (metodą najmniejszych kwadratów), a różnice w leczeniu w 82. tygodniu to obliczone różnice między metodami leczenia. Dla frakcji pacjentów, którzy stracili ≥ 5 % / ≥ 10 % wyjściowego BMI, podano również obliczone szanse. Brakujące obserwacje zostały interpolowane z grupy pacjentów przyjmujących placebo, na podstawie przejścia do podejścia referencyjnego wielokrotnej (x100) imputacji danych.

* p < 0,01, ** p < 0,001. CI – przedział ufności. SD – odchylenie standardowe.

W odniesieniu do tolerancji leku, 103 pacjentów (82,4 %) zwiększyło dawkę do 3,0 mg i kontynuowało leczenie tą dawką, 11 pacjentów (8,8 %) zwiększyło dawkę do 2,4 mg i pozostało na tej dawce, 4 pacjentów (3,2 %) zwiększyło dawkę do 1,8 mg i kontynuowało leczenie tą dawką, 4 pacjentów (3,2 %) zwiększyło dawkę do 1,2 mg i pozostało na tej dawce, a 3 pacjentów (2,4 %) przyjmowało dawkę 0,6 mg.

Po 56 tygodniach leczenia nie zaobserwowano wpływu na wzrost ani dojrzewanie seksualne pacjentów.

Przeprowadzono badanie z 16-tygodniowym podwójnie ślepym okresem i 36-tygodniowym okresem otwartym w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku Saxenda® u dzieci z zespołem Pradera-Williego i otyłością. Badanie obejmowało 32 pacjentów w wieku od 12 do 18 lat (część A) oraz 24 pacjentów w wieku od 6 do 12 lat (część B). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do przyjmowania leku Saxenda® lub placebo. Pacjentom o masie ciała mniejszej niż 45 kg zaczęto zwiększać dawkę w mniejszych krokach (0,3 mg zamiast 0,6 mg) i zwiększono ją do maksymalnej dawki 2,4 mg.

Obliczona różnica w leczeniu dla średnich wartości średniej ważonej BMI w 16. tygodniu (część A: -0,20 vs -0,13, część B: -0,50 vs -0,44) i w 52. tygodniu (część A: -0,31 vs -0,17, część B: -0,73 vs -0,67) była podobna przy stosowaniu leku Saxenda® i placebo.

Nie zaobserwowano żadnych dodatkowych problemów dotyczących bezpieczeństwa podczas badania.

Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań stosowania leku Saxenda® w jednej lub kilku podgrupach pacjentów pediatrycznych w leczeniu otyłości oraz zespołu Pradera-Williego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka

Absorpcja

Absorpcja liraglutydu po podaniu podskórnie jest powolna, maksymalne stężenie osiągane jest około 11 godzin po podaniu. U pacjentów z otyłością (BMI 30–40 kg/m²) po podaniu 3 mg liraglutydu średnie stężenie równowagowe (AUCt/24) wynosiło około 31 nmol/l. Eksponencja na liraglutyd zwiększała się proporcjonalnie do dawki. Bezwzględna biodostępność liraglutydu po podaniu podskórnym wynosi około 55 %.

Rozkład

Średni pozorny objętość rozkładu po podaniu podskórnym wynosi 20–25 l (dla osoby o masie ciała około 100 kg). Liraglutyd w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi (> 98 %).

Metabolizm

W ciągu 24 godzin po podaniu pojedynczej dawki [3H]-liraglutydu zdrowym ochotnikom głównym składnikiem w osoczu była niezmieniona forma liraglutydu. W osoczu wykryto w niewielkich ilościach dwa metabolity (≤ 9 % i ≤ 5 % całkowitego poziomu radioaktywności w osoczu).

Wydalanie

Liraglutyd ulega endogennemu metabolizmowi, jak wszystkie duże białka, bez specyficznego organu jako głównego szlaku eliminacji. Po podaniu dawki [3H]-liraglutydu nie wykryto niezmienionego liraglutydu w moczu ani kale. Tylko niewielka część podanej radioaktywności w postaci metabolitów liraglutydu była wydalana przez nerki i przewód pokarmowy (6 % i 5 % odpowiednio). Radioaktywne substancje były wydalane przez nerki lub przewód pokarmowy głównie w pierwszych 6–8 dniach w postaci trzech metabolitów.

Po jednorazowym podaniu podskórnym liraglutydu średnia wartość klirensu wynosi około 0,9–1,4 l/godz, a okres półtrwania – około 13 godzin.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci starsi

Na podstawie danych analizy farmakokinetycznej grupy pacjentów w wieku od 18 do 82 lat z nadmierną masą ciała lub otyłością stwierdzono, że wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę liraglutydu. Dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki w zależności od wieku pacjenta.

Płeć

Dane analizy farmakokinetycznej wykazały, że u kobiet klirens liraglutydu jest o 24 % niższy niż u mężczyzn. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że dostosowanie dawki w zależności od płci pacjenta nie jest konieczne.

Pochodzenie etniczne

Na podstawie danych analizy farmakokinetycznej grupy pacjentów o pochodzeniu europejskim, mongolskim, negroidalnym oraz latynoamerykańskim z nadmierną masą ciała lub otyłością stwierdzono, że pochodzenie etniczne pacjenta nie ma istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę liraglutydu.

Masa ciała

Eksponencja na liraglutyd zmniejsza się wraz ze wzrostem początkowej masy ciała. Badania wykazały, że dobowe dawki liraglutydu 3,0 mg zapewniają normalne działanie systemowe u pacjentów o masie ciała od 60 do 234 kg. Eksponencji na liraglutyd u pacjentów o masie ciała powyżej 234 kg nie badano.

Uszkodzenie funkcji wątroby

Farmakokinetykę liraglutydu badano u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby po podaniu pojedynczej dawki (0,75 mg). Wykazano, że u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby eksponencja na liraglutyd była niższa o 13–23 % w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (> 9 punktów wg klasyfikacji Childa-Puga) eksponencja była znacznie niższa (o 44 %).

Uszkodzenie funkcji nerek

Eksponencja na liraglutyd była obniżona u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek w porównaniu z osobami o normalnej funkcji nerek w badaniu z pojedynczą dawką (0,75 mg). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) eksponencja była niższa o 33 %, z umiarkowanymi zaburzeniami (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) – o 14 %, z ciężkimi zaburzeniami (klirens kreatyniny < 30 ml/min) – o 27 %, a w końcowym stadium choroby nerek wymagającej dializy – o 26 %.

Dzieci

Właściwości farmakokinetyczne liraglutydu w dawce 3,0 mg oceniano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów pediatrycznych w wieku ≥ 12 lat z otyłością (134 pacjentów o masie ciała 62–178 kg).

Eksponencja na liraglutyd u dzieci w wieku ≥ 12 lat była podobna do eksponencji u dorosłych z otyłością.

Właściwości farmakokinetyczne oceniano również w badaniu klinico-farmakologicznym z udziałem pacjentów pediatrycznych w wieku 7–11 lat z otyłością (13 pacjentów, masa ciała 54–87 kg).

Stwierdzono porównywalną eksponencję po podaniu 3,0 mg liraglutydu u dorosłych, dzieci w wieku ≥ 12 lat oraz dzieci w wieku 7–11 lat po skorygowaniu względem masy ciała.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne oparte na badaniach farmakologicznego bezpieczeństwa, toksyczności powtarzanych dawek oraz genotoksyczności nie wykazały żadnego ryzyka dla człowieka.

W dwuletnich badaniach kancerogenności u szczurów i myszy stwierdzono guzy komórek C tarczycy, które nie prowadziły do śmiertelnych skutków. Nie ustalono dawki bezpiecznej dla szczurów. U małp otrzymujących leczenie przez 20 miesięcy nie stwierdzono takich guzów. Guzy u gryzoni są spowodowane niegenotoksycznym, specyficznym dla receptorów GLP-1 mechanizmem pośredniczonym, do którego częściowo wrażliwe są gryzonie. Znaczenie tego mechanizmu dla człowieka jest wystarczająco niskie, ale nie może być całkowicie zignorowane. Nie stwierdzono rozwoju innych nowotworów. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego szkodliwego wpływu na płodność, jednak przy podawaniu najwyższych dawek zaobserwowano niewielki wzrost wczesnej embryonalnej śmiertelności. Podawanie liraglutydu w połowie ciąży powodowało zmniejszenie masy ciała samicy, spowolnienie wzrostu płodu oraz niejasny wpływ na rozwój żeber u szczurów i szkieletu u królików. Podawanie liraglutydu powodowało spowolnienie wzrostu noworodków szczurów, które utrzymywało się do odstawienia od karmienia mlekiem w grupie otrzymującej wysoką dawkę. Nie wiadomo, czy spowolnienie wzrostu noworodków szczurów jest spowodowane zmniejszeniem spożycia mleka w wyniku bezpośredniego wpływu GLP-1 czy zmniejszeniem ilości mleka u matki spowodowanym obniżeniem kaloryczności spożywanej diety.

U młodych szczurów stosowanie liraglutydu prowadziło do opóźnienia dojrzewania płciowego zarówno samców, jak i samic przy klinicznie istotnych stężeniach leku w osoczu. Takie opóźnienia nie wpływały na płodność i zdolność rozrodczą samców i samic ani na zdolność samic do wydania potomstwa.

Właściwości kliniczne

Wskazania

Dorosli

Preparat Saxenda® stosuje się w celu redukcji masy ciała jako uzupełnienie diety o obniżonej wartości kalorycznej oraz zwiększonej aktywności fizycznej u dorosłych pacjentów z początkowym wskaźnikiem masy ciała (BMI) powyżej 30 kg/m2 (otyłość) lub od 27 do 30 kg/m2 (nadwaga) w obecności co najmniej jednego towarzyszącego choroby stanu związanego z masą ciała, takiego jak zaburzenia glikemii (przedcukrzycą lub cukrzycą typu 2), nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia lub obturacyjne bezdechy senny.

Jeśli po 12 tygodniach stosowania dawki dobowej 3,0 mg pacjent nie stracił co najmniej 5 % początkowej masy ciała, leczenie preparatem Saxenda® należy przerwać.

Dzieci w wieku ≥ 12 lat

Preparat Saxenda® można stosować jako uzupełnienie do zdrowej diety i zwiększonej aktywności fizycznej w celu korekty masy ciała u dzieci w wieku od 12 lat z:

• otyłością (BMI odpowiadającym ≥ 30 kg/m2 dla dorosłych pacjentów według międzynarodowych wartości odniesienia)* oraz
• masą ciała powyżej 60 kg.

Leczenie preparatem Saxenda® należy przerwać i przeanalizować ponownie, jeśli pacjent nie stracił co najmniej 4 % swojego BMI lub BMI według wskaźnika Z po 12 tygodniach stosowania leku w dawce 3,0 mg/dobę lub w maksymalnej dawce skutecznej i tolerowanej.

* Wartości odniesienia BMI ustalone przez Międzynarodową Grupę Roboczą ds. Badania Otyłości (International Obesity Task Force – IOTF) dla pacjentów w wieku 12–18 lat z otyłością, w zależności od płci pacjenta (patrz tabela 7).

Tabela 7

Wartości odniesienia BMI ustalone przez Międzynarodową Grupę Roboczą ds. Badania Otyłości dla pacjentów w wieku 12–18 lat z otyłością, w zależności od płci pacjenta

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z pozostałych składników leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

In vitro liraglutyd wykazuje bardzo niski potencjał wpływu na farmakokinetykę innych substancji czynnych, których metabolizm jest związany z cytochromem P450, oraz na wiązanie z białkami osocza krwi.

Liraglutyd powoduje nieznaczne opóźnienie opróżniania żołądka, co może wpływać na wchłanianie doustnych leków stosowanych jednocześnie. Badania interakcji nie wykazały żadnego klinicznie istotnego spowolnienia wchłaniania, dlatego nie jest wymagana korekta dawki.

Badania interakcji przeprowadzono przy stosowaniu liraglutyd w dawce 1,8 mg. Wpływ na szybkość opróżniania żołądka był równoważny dla liraglutyd w dawce 1,8 mg i 3,0 mg (AUC0-300 min paracetamolu). Zarejestrowano przynajmniej jeden przypadek wystąpienia ostrej biegunki u niektórych pacjentów przyjmujących lek Saxenda®. Biegunka może zaburzać wchłanianie doustnych leków stosowanych jednocześnie.

Warczawaryna i inne pochodne kumaryny

Nie przeprowadzono badań interakcji lekowych. Nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji z substancją czynną o niskiej rozpuszczalności lub wąskim indeksie terapeutycznym, taką jak warfaryna. Na początku leczenia liraglutydem u pacjentów przyjmujących warfarynę lub inne pochodne kumaryny, zaleca się częstsze monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR).

Paracetamol

Liraglutyd nie wpływał na całkowite narażenie na paracetamol po podaniu jednorazowej dawki 1000 mg. Maksymalna stężenie paracetamolu (Cmax) zmniejszyło się o 31%, a mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) wydłużyła się do 15 minut. W przypadku jednoczesnego stosowania paracetamolu nie jest wymagana korekta dawki.

Atorwastatyna

Liraglutyd nie zmieniał całkowitego narażenia na atorwastatynę na klinicznie istotnym poziomie po jednorazowym podaniu dawki 40 mg. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu z liraglutydem nie jest wymagana korekta dawki atorwastatyny. Podczas jednoczesnego podawania z liraglutydem Cmax atorwastatyny zmniejszyło się o 38%, a mediana tmax wydłużyła się z 1 godziny do 3 godzin.

Grieseofulwina

Liraglutyd nie zmieniał całkowitego narażenia na grieseofulwinę po jednorazowym podaniu dawki 500 mg. Cmax grieseofulwiny wzrosła o 37%, podczas gdy mediana tmax nie uległa zmianie. Korekta dawki grieseofulwiny i innych małorozpuszczalnych związków o wysokiej przenikalności nie jest wymagana.

Digoksyna

Po jednorazowym podaniu 1 mg digoksyny w połączeniu z liraglutydem zaobserwowano zmniejszenie pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) digoksyny o 16%; Cmax zmniejszyło się o 31%; mediana tmax digoksyny wydłużyła się z 1 godziny do 1,5 godziny. Ze względu na powyższe wyniki korekta dawki digoksyny nie jest wymagana.

Lizynopryl

Po jednorazowym podaniu 20 mg lizynoprylu z liraglutydem zaobserwowano zmniejszenie AUC lizynoprylu o 15%, Cmax zmniejszyło się o 27%, a mediana tmax lizynoprylu wydłużyła się z 6 do 8 godzin. Ze względu na powyższe wyniki korekta dawki lizynoprylu nie jest wymagana.

Preparaty antykoncepcyjne doustne

Podczas jednoczesnego stosowania jednorazowej dawki doustnych środków antykoncepcyjnych liraglutyd zmniejszał Cmax etynylestradiolu lub lewonorgestrelu odpowiednio o 12% i 13%, a tmax wydłużył się o 1,5 godziny. Nie miało to klinicznie istotnego wpływu na całkowite narażenie na etynylestradiol lub lewonorgestrel, co pozwala stwierdzić, że jednoczesne stosowanie z liraglutydem nie wpływa na działanie antykoncepcyjne etynylestradiolu i lewonorgestrelu.

Dzieci

Badania interakcji lekowych przeprowadzono wyłącznie na dorosłych pacjentach.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia produktów biologicznych, w dokumentacji medycznej pacjenta należy zawsze odnotowywać nazwę handlową oraz numer serii zastosowanego leku.

Aspiracja w połączeniu z znieczuleniem ogólnym lub głęboką sedacją

U pacjentów leczonych agonistami receptorów GLP-1 obserwowano przypadki aspiracji płucnej podczas znieczulenia ogólnego lub głębokiej sedacji. Dlatego przed przeprowadzeniem procedury z zastosowaniem znieczulenia ogólnego lub głębokiej sedacji należy wziąć pod uwagę zwiększony ryzyko obecności resztek treści żołądka z powodu opóźnionego opróżnienia żołądka (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Niewydolność serca

Nie ma doświadczenia klinicznego w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca klasy IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA), dlatego leczenie liraglutydem nie jest zalecane u tych pacjentów.

Osobliwe grupy pacjentów

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania liraglutydu w celu redukcji masy ciała nie zostały ustalone u pacjentów:

• w wieku ≥ 75 lat;
• stosujących inne leki do redukcji masy ciała;
• z otyłością wtórną spowodowaną zaburzeniami endokrynologicznymi, zaburzeniami odżywiania lub lekami, które mogą powodować przyrost masy ciała;
• z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek;
• z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Nie zaleca się stosowania leku Saxenda® tym grupom pacjentów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Ponieważ brakuje badań dotyczących stosowania liraglutydu u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby, należy stosować lek z ostrożnością u tej grupy pacjentów (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Doświadczenie w stosowaniu liraglutydu u pacjentów z chorobami zapalnymi jelit oraz z gastroparezą cukrzycową jest ograniczone. Nie zaleca się stosowania liraglutydu u tych pacjentów ze względu na tymczasowe działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności, wymioty i biegunkę.

Zapalenie trzustki

Obserwowano przypadki ostrego zapalenia trzustki podczas stosowania analogów receptora GLP-1.

Pacjentów należy poinformować o typowych objawach ostrego zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy przerwać leczenie liraglutydem. Jeśli zostanie potwierdzone ostre zapalenie trzustki, ponowne stosowanie liraglutydu nie jest zalecane.

Kamica żółciowa i zapalenie pęcherza żółciowego

W badaniach klinicznych u pacjentów stosujących liraglutyd w celu redukcji masy ciała obserwowano wyższą częstość występowania kamicy żółciowej i zapalenia pęcherza żółciowego w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Fakt, że szybka utrata masy ciała może zwiększyć ryzyko rozwoju kamicy żółciowej i w konsekwencji zapalenia pęcherza żółciowego, tylko częściowo wyjaśnia wyższą częstość tych stanów przy stosowaniu liraglutydu. Kamica żółciowa i zapalenie pęcherza żółciowego mogą prowadzić do hospitalizacji i konieczności przeprowadzenia cholecystektomii. Pacjentów należy poinformować o typowych objawach kamicy żółciowej i zapalenia pęcherza żółciowego.

Zaburzenia tarczycy

W trakcie badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą typu 2 obserwowano działania niepożądane ze strony tarczycy, takie jak wole, szczególnie u pacjentów z już istniejącymi chorobami tarczycy. Dlatego liraglutyd należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów.

Częstotliwość skurczów serca

W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem liraglutydu obserwowano zwiększenie częstości skurczów serca (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Częstotliwość skurczów serca należy monitorować w regularnych odstępach czasu zgodnie z powszechną praktyką kliniczną. Pacjentów należy poinformować o objawach zwiększania się częstości skurczów serca (uczucie przyspieszonego lub silnego bicia serca w spoczynku). U pacjentów, u których występuje klinicznie istotne, trwałe zwiększenie częstości skurczów serca w spoczynku, należy przerwać leczenie liraglutydem.

Odewodnienie

U pacjentów stosujących agonisty receptorów GLP-1 obserwowano objawy odwodnienia, w tym zaburzenia funkcji nerek oraz ostrą niewydolność nerek. Pacjentów leczonych liraglutydem należy poinformować o ryzyku odwodnienia spowodowanego zaburzeniami przewodu pokarmowego oraz o konieczności podjęcia środków zapobiegających odwodnieniu.

Hipoglikemia u pacjentów z cukrzycą typu 2

U pacjentów z cukrzycą typu 2 otrzymujących liraglutyd jednocześnie z insuliną i/lub pochodnymi sulfoniliomocznika może występować zwiększony ryzyko hipoglikemii. Ryzyko hipoglikemii można zmniejszyć poprzez obniżenie dawki insuliny i/lub pochodnych sulfoniliomocznika.

Dzieci

U dzieci w wieku ≥ 12 lat otrzymujących leczenie liraglutydem zgłaszano epizody klinicznie istotnej hipoglikemii. Pacjentów należy poinformować o typowych objawach hipoglikemii oraz odpowiednich działaniach.

Hyperglykemia u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną

Lek Saxenda® nie może być stosowany u pacjentów z cukrzycą typu 2 jako zamiennik insuliny. Obserwowano rozwój kwasicy ketonowej cukrzycowej u pacjentów uzależnionych od insuliny w przypadku szybkiego przerwania stosowania lub zmniejszenia dawki insuliny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Substancje pomocnicze

Saxenda® zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), dlatego lek można uznać za preparat niemający znaczenia zawartości sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania liraglutydu u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”, podsekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Liraglutyd nie powinien być stosowany w czasie ciąży. Jeśli pacjentka planuje zajście w ciążę lub jest w ciąży, należy przerwać stosowanie liraglutydu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy liraglutyd wydzielany jest z mlekiem matki. Badania na zwierzętach wykazały, że do mleka dostaje się niewielka ilość liraglutydu i jego strukturalnie pokrewnych metabolitów. Badania przedkliniczne wykazały związane ze stosowaniem leku spowolnienie wzrostu u noworodków szczurów (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”, podsekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Z uwagi na niewystarczające doświadczenie w stosowaniu leku w okresie karmienia piersią, nie należy go stosować w tym okresie.

Plodność

Oprócz niewielkiego zmniejszenia liczby żywych zaimplantowanych embrionów, badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu leku na płodność (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”, podsekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń

Lek Saxenda® nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Jednakże może występować zawroty głowy, najczęściej w pierwszych 3 miesiącach leczenia lekiem Saxenda®. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych w przypadku wystąpienia zawrotów głowy.

Sposób stosowania i dawki

Dozowanie

Dorośli

Początkowa dawka wynosi 0,6 mg na dobę. W celu poprawienia tolerancji ze strony przewodu pokarmowego dawkę należy zwiększać co tydzień o 0,6 mg aż do osiągnięcia dawki dobowej 3,0 mg (patrz tabela 8).

W przypadku słabej tolerancji kolejnej podwyższonej dawki przez dwa kolejne tygodnie należy rozważyć przerwanie leczenia. Dawka dobową powyżej 3,0 mg nie zaleca się.

Tabela 8

Harmonogram zwiększania dawki

Dzieci w wieku ≥ 12 lat

Dzieciom w wieku od 12 lat należy stosować ten sam schemat zwiększania dawki, co dorosłym (patrz tabela 8). Dawkę należy zwiększać aż do osiągnięcia dawki 3,0 mg (dawka utrzymaniowa) lub maksymalnej dawki, którą można tolerować. Dawek dziennych powyżej 3,0 mg nie zaleca się.

Pominięta dawka

Jeśli od regularnego momentu podania upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjent powinien jak najszybciej podać pominiętą dawkę. Jeśli do następnego podania pozostało mniej niż 12 godzin, pacjent nie powinien podawać pominiętej dawki, lecz kontynuować stosowanie leku według zaplanowanego trybu – podać następną przewidzianą dawkę. Nie należy podawać dawki podwójnej ani zwiększać dawki w celu rekompensaty pominiętego wstrzyknięcia.

Pacjenci z cukrzycą typu 2

Leku Saxenda® nie należy stosować w połączeniu z innymi agonistami receptorów GLP-1. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii na początku stosowania leku Saxenda® należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki współstosowanego insuliny lub stymulatorów sekrecji insuliny (np. pochodnych sulfoniliomocznika). Wymagana jest samokontrola stężenia glukozy we krwi w celu dostosowania dawki insuliny lub stymulatorów sekrecji insuliny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Nie jest wymagana korekta dawki ze względu na wiek pacjenta. Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów w wieku ≥75 lat jest ograniczone, dlatego nie zaleca się stosowania leku tej grupie pacjentów (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min). Nie zaleca się stosowania leku Saxenda® u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), w tym u pacjentów z końcowym stadium niewydolności nerek (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. Stosowanie leku Saxenda® nie jest zalecane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby, a u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby lek należy stosować z ostrożnością (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sposób podania

Lek Saxenda® przeznaczony jest wyłącznie do podania podskórnie. Nie można go podawać dożylnie ani domięśniowo.

Lek podaje się podskórnie raz dziennie o dowolnej porze, niezależnie od przyjmowania pokarmu. Można go podawać podskórnie w okolicy przedniej ściany brzucha, uda lub ramienia. Miejsce i czas podania można zmieniać bez konieczności korekty dawki, jednak zaleca się podawanie w przybliżeniu o tej samej najbardziej dogodnej porze.

Poniżej zamieszczono instrukcję obsługi strzykawki-pensety do podania leku.

W celu zmniejszenia ryzyka powstawania osadów amyloidu po wstrzyknięciu należy zawsze zmieniać miejsce wstrzyknięcia (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Instrukcja obsługi strzykawki-pensety Saxenda®

Przed użyciem strzykawki-pensety Saxenda® należy dokładnie przeczytać niniejszą instrukcję.

Aby uzyskać szczegółowe informacje, patrz ulotka dla pacjenta. Nie należy korzystać ze strzykawki-pensety bez wcześniejszego otrzymania odpowiednich informacji dotyczących jej użytkowania od lekarza lub pielęgniarki.

Należy rozpocząć stosowanie leku od sprawdzenia strzykawki-pensety, aby upewnić się, że zawiera ona lek Saxenda®, 6 mg/ml. Następnie należy zapoznać się z poniższymi rysunkami, aby uzyskać informacje o poszczególnych elementach strzykawki-pensety i igły.

Pacjentom niewidomym i pacjentom z osłabionym wzrokiem nie wolno korzystać ze strzykawki-pensety bez pomocy osoby trzeciej. Pomagać powinna osoba o dobrym wzrocie, która potrafi odczytać wskaźnik dawki na strzykawce-pensetce Saxenda® i która wie, jak z niej korzystać.

Roztwór do wstrzykiwań w strzykawce-pensetce wstępnie napełnionej. Strzykawka-penseta Saxenda® jest wstępnie napełniona. Zawiera 18 mg liraglutydu, co pozwala na podanie dawek 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg oraz 3,0 mg. Strzykawka-penseta przeznaczona jest do stosowania z jednorazowymi igłami NovoFine® lub NovoTwist® o długości do 8 mm i grubości 32G. Igły nie są dołączane do opakowania.

Informacja ważna

Należy zwrócić szczególną uwagę na ten symbol, ponieważ ma on kluczowe znaczenie dla bezpiecznego użytkowania strzykawki-pensety.

Strzykawka-penseta Saxenda® oraz igła (przykład)

Dzieci

U dzieci w wieku od 12 lat nie jest wymagana korekta dawki. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Saxenda® u dzieci poniżej 12. roku życia (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przedawkowanie

W badaniach klinicznych oraz w okresie postmarketingowym stosowania leku Saxenda® zgłaszano przypadki przedawkowania do 72 mg (24 razy więcej niż zalecana dawka utrzymania). Zdarzenia, o których informowano, obejmowały silne nudności, silne wymioty oraz ciężką hipoglikemię.

W przypadku przedawkowania należy rozpocząć leczenie wspierające odpowiednio do objawów klinicznych występujących u pacjenta. Należy obserwować pacjenta pod kątem objawów klinicznych odwodnienia oraz kontrolować poziom glukozy we krwi.

Efekty uboczne

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania leku Saxenda® zostało ocenione w 5 podwójnie ślepych, randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo, w których wzięło udział 5813 dorosłych pacjentów z otyłością lub nadmierną masą ciała i co najmniej jednym stowarzyszonym stanem chorobowym związanym z nadmierną masą ciała. Ogólnie najczęściej występującymi reakcjami ubocznymi były zaburzenia układu pokarmowego (67,9%) (patrz sekcja „Opis wybranych reakcji ubocznych”).

Lista reakcji ubocznych

Poniżej wymieniono reakcje uboczne zgłaszane u dorosłych. Reakcje uboczne sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania. Ocena częstości występowania reakcji ubocznych została przeprowadzona według następującej skali: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) oraz nieznana częstość (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie reakcje uboczne wymieniono w kolejności malejącej ich powagi.

Z układy odpornościowego: rzadko – reakcje anafilaktyczne.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: często – hipoglikemia*; rzadko – odwodnienie.

Zaburzenia psychiczne: często – bezsenność**.

Z układy nerwowego: bardzo często – ból głowy; często – zawroty głowy, dysgezja.

Z układy sercowo-naczyniowego: rzadko – tachykardia.

Z układy pokarmowego: bardzo często – nudności, wymioty, biegunka, zaparcia; często – suchość w ustach, dyspepsja, zapalenie żołądka, choroba refluksowa przełyku, ból w górnej części brzucha, wzdęcia, odbijanie, brzusznienie; rzadko – zapalenie trzustki***, opóźnione opróżnianie żołądka****; nieznana częstość – niedrożność jelit†.

Z układy wątroby i dróg żółciowych: często – kamica żółciowa***; rzadko – zapalenie pęcherzyka żółciowego***.

Z układy skóry i tkanek podskórnych: często – wysypka, rzadko – pokrzywka, nieznana częstość – amyloidoza skóry.

Z układy nerek i dróg moczowych: rzadko – ostra niewydolność nerek, zaburzenia funkcji nerek.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu wstrzyknięcia: często – reakcje w miejscu wstrzyknięcia, osłabienie, zmęczenie; rzadko – niedobór samopoczucia.

Badania laboratoryjne: często – podwyższone stężenie lipazy, podwyższone stężenie amylazy.

* Hipoglikemia (oparta na objawach zgłaszanych przez pacjentów, bez potwierdzenia pomiaru stężenia glukozy we krwi) występowała u pacjentów bez cukrzycy typu 2 leczonych lekiem Saxenda® w połączeniu z dietą i aktywnością fizyczną. Aby uzyskać dodatkowe informacje, patrz sekcja „Opis wybranych reakcji ubocznych”.

** Bezsenność występowała głównie w pierwszych 3 miesiącach leczenia.

*** Patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

**** Z kontrolowanych faz 2, 3a i 3b badań klinicznych.

† Reakcje uboczne znane z doświadczeń po wprowadzeniu na rynek.

Opis wybranych reakcji ubocznych

Hipoglikemia u pacjentów bez cukrzycy typu 2

W trakcie badań klinicznych nie odnotowano żadnych ciężkich przypadków hipoglikemii (wymagających pomocy osoby trzeciej) u pacjentów z nadmierną masą ciała lub otyłością bez cukrzycy typu 2, którzy stosowali lek Saxenda® w połączeniu z dietą i aktywnością fizyczną. O wystąpieniu objawów hipoglikemii zgłosiło 1,6% pacjentów otrzymujących lek Saxenda® oraz 1,1% pacjentów otrzymujących placebo. Jednak te przypadki nie zostały potwierdzone pomiarami stężenia glukozy we krwi. Większość przypadków była dobrze tolerowana.

Hipoglikemia u pacjentów z cukrzycą typu 2

W badaniu klinicznym zgłoszono przypadki ciężkiej hipoglikemii u 0,7% pacjentów z nadmierną masą ciała lub otyłością z cukrzycą typu 2, którzy stosowali lek Saxenda® w połączeniu z dietą i aktywnością fizyczną oraz leki sulfonilomocznikowe. Ponadto zaobserwowano wystąpienie objawów hipoglikemii u 43,6% pacjentów otrzymujących lek Saxenda® oraz u 27,3% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów nie stosujących leków sulfonilomocznikowych zaobserwowano wystąpienie objawów hipoglikemii (określonych stężeniem glukozy w osoczu ≤ 3,9 mmol/l) u 15,7% pacjentów otrzymujących lek Saxenda® oraz u 7,6% pacjentów otrzymujących placebo.

Hipoglikemia u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną

W trakcie badania klinicznego zgłoszono przypadki ciężkiej hipoglikemii (wymagających pomocy osoby trzeciej) u 1,5% pacjentów z nadmierną masą ciała lub otyłością z cukrzycą typu 2, którzy stosowali insulinę i liraglutyd w dawce 3,0 mg/dobę w połączeniu z dietą i aktywnością fizyczną oraz do 2 doustnych leków przeciwcukrzycowych. W tym badaniu zaobserwowano wystąpienie objawowej hipoglikemii (określonej jako stężenie glukozy w osoczu ≤ 3,9 mmol/l towarzyszące objawom) u 47,2% pacjentów otrzymujących liraglutyd w dawce 3,0 mg/dobę oraz u 51,8% pacjentów otrzymujących placebo. W grupie stosującej leki sulfonilomocznikowe odnotowano zgłoszenia objawów hipoglikemii u 60,9% pacjentów otrzymujących liraglutyd 3,0 mg/dobę oraz u 60,0% pacjentów otrzymujących placebo.

Zaburzenia układu pokarmowego

Większość przypadków zaburzeń układu pokarmowego miała łagodny lub umiarkowany stopień nasilenia i nie prowadziła do przerwania terapii. Zazwyczaj reakcje te występowały w pierwszych tygodniach leczenia i osłabiały w ciągu kilku dni lub tygodni przy kontynuowaniu leczenia.

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat częściej obserwowano zaburzenia ze strony układu pokarmowego podczas stosowania leku Saxenda®.

U pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego lub umiarkowanego stopnia (klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min) podczas stosowania leku Saxenda® mogą częściej występować zaburzenia ze strony układu pokarmowego.

Ostra niewydolność nerek

Zarejestrowano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów stosujących agonisty receptora GLP-1. Większość zarejestrowanych przypadków dotyczyła pacjentów, u których wystąpiły nudności, wymioty i biegunka, co prowadziło do utraty płynów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Reakcje alergiczne

Zgłoszono kilka przypadków wystąpienia reakcji anafilaktycznych towarzyszących objawom takim jak hipotensja, przyspieszone tętno, napady duszności i obrzęki po podaniu liraglutydu. Reakcje anafilaktyczne mogą stanowić zagrożenie dla życia. W przypadku podejrzenia reakcji anafilaktycznej należy przerwać stosowanie liraglutydu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia leku Saxenda®. Reakcje te były zazwyczaj łagodne, a większość z nich ustępowała w trakcie dalszego leczenia.

Tachykardia

W trakcie badań klinicznych zgłoszono przypadki tachykardii u 0,6% pacjentów otrzymujących lek Saxenda® oraz u 0,1% pacjentów otrzymujących placebo. Większość przypadków miała łagodny lub umiarkowany stopień nasilenia. Przypadki były pojedyncze, a większość ustępowała w trakcie dalszego leczenia.

Amyloidoza skóry

Amyloidoza skóry może wystąpić w miejscu wstrzyknięcia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci

W trakcie badania klinicznego z udziałem dzieci w wieku od 12 lat z otyłością, 125 pacjentów przyjmowało lek Saxenda® przez 56 tygodni.

Ogólnie częstość, typ i nasilenie niepożądanych reakcji u dzieci w wieku ≥ 12 lat z otyłością były porównywalne z tymi u dorosłych pacjentów. W porównaniu z dorosłymi pacjentami u dzieci w wieku od 12 lat wymioty występowały dwukrotnie częściej.

Odsetek pacjentów zgłaszających co najmniej jeden epizod klinicznie istotnej hipoglikemii był wyższy w grupie stosującej liraglutyd (1,6%), niż w grupie placebo (0,8%). W trakcie badania nie odnotowano żadnego epizodu ciężkiej hipoglikemii.

Zgłaszanie niepożądanych reakcji i braku skuteczności leku

Zgłaszanie reakcji ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 30 miesięcy.

Datę zakończenia okresu ważności podano na opakowaniu strzykawki-pensety i na tekturowej opakowaniu po słowach „Przydatny do”.

Po pierwszym użyciu – 1 miesiąc.

Warunki przechowywania

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Przechowywać w lodówce (2–8 °C), z dala od zamrażarki.

Po pierwszym użyciu przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C lub w lodówce (2–8 °C). Nie zamrażać.

W celu zapobiegania działaniu światła przechowywać strzykawkę-pensetę z zamkniętym kapturkiem.

Niezgodność

Dodanie jakiejkolwiek substancji do leku Saxenda® może prowadzić do degradacji liraglutydu. Ponieważ nie przeprowadzono badań zgodności, leku tego nie można stosować łącznie z innymi lekami.

Opakowanie

Wstępnie napełniona, wielodawkowa, jednorazowa strzykawka-penseta wykonana z polipropylenu, poliacetalu, poliwęglanu i akrylonitrylu butadienu styrenu, zawierająca kartusz (szkło typu I) z tłokiem (bromobutylo) i laminowaną uszczelkę gumową (bromobutylo/polizopren).

Każda strzykawka-penseta zawiera 3 ml roztworu, umożliwiającego podanie dawek 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg oraz 3,0 mg.

Opakowanie zawiera 1, 3 lub 5 wstępnie napełnionych strzykawek-penset w tekturowej puszce.

Kategoria wydania. Na receptę.

Właściciel zezwolenia/Producent

A/T Novo Nordisk.

Adres siedziby właściciela zezwolenia/producenta i miejsce prowadzenia działalności

Novo Allé

Bagsværd, 2880

Dania.