Saxenda®
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE SAXENDA® (SAхENDA®)
Composizione:
principio attivo: liraglutide;
1 ml di soluzione contiene 6 mg di liraglutide – analogo del peptide-1 simile al glucagone umano (GLP-1), prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in Saccharomyces cerevisiae;
una penna preriempita contiene 18 mg di liraglutide in 3 ml;
eccipienti: fosfato monosodico diidrato; propilenglicole; fenolo; acido cloridrico (per la regolazione del pH); idrossido di sodio (per la regolazione del pH); acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione isotonica trasparente incolore o quasi incolore; pH 8,15.
Gruppo farmacoterapeutico. Preparati usati nel diabete mellito, analoghi del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1). Codice ATC A10B J02.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica
Meccanismo d'azione
Liraglutide è un analogo acilato del GLP-1 con una sequenza aminoacidica omologa al 97% rispetto al GLP-1 umano endogeno. Liraglutide si lega ai recettori del GLP-1 e li attiva.
Il GLP-1 è un regolatore fisiologico dell'appetito e dell'assunzione di cibo, ma il meccanismo esatto della sua azione non è completamente chiaro. Negli studi sugli animali, la somministrazione periferica di liraglutide ha determinato l'accumulo del farmaco in specifiche aree del cervello coinvolte nella regolazione dell'appetito, dove, grazie all'attivazione specifica dei recettori del GLP-1, ha aumentato la sensazione di sazietà e ridotto i segnali di fame, favorendo così la riduzione del peso corporeo.
I recettori del GLP-1 sono espressi anche in determinate aree del cuore, dei vasi sanguigni, del sistema immunitario e dei reni. Nella modellizzazione dell'aterosclerosi nei topi, il liraglutide ha impedito il progresso della placca aterosclerotica aortica e ridotto l'infiammazione all'interno della placca. Inoltre, il liraglutide ha avuto un effetto positivo sui lipidi plasmatici. Il liraglutide non ha ridotto le dimensioni delle placche aterosclerotiche già esistenti.
Effetti farmacodinamici
Liraglutide riduce il peso corporeo negli esseri umani principalmente attraverso la perdita di massa grassa, con una riduzione maggiore del grasso viscerale rispetto a quello sottocutaneo. Liraglutide regola l'appetito, potenziando la sensazione di sazietà e di pienezza gastrica e riducendo la sensazione di fame, portando così a una diminuzione dell'assunzione di cibo. Liraglutide non aumenta il dispendio energetico rispetto al placebo.
Liraglutide stimola la secrezione di insulina e riduce l'eccessiva secrezione di glucagone in modo dipendente dal livello di glucosio, determinando una riduzione della glicemia a digiuno e post-prandiale.
Negli pazienti con prediabete e diabete mellito, l'effetto ipoglicemizzante è più marcato rispetto ai pazienti con glicemia normale. Gli studi clinici dimostrano che il liraglutide migliora e mantiene la funzione delle cellule beta, come indicato dall'HOMA-B e dal rapporto proinsulina/insulina.
Efficacia clinica e sicurezza
L'efficacia clinica e la sicurezza dell'uso di liraglutide per la riduzione del peso corporeo, come complemento a una dieta ipocalorica e a un aumento dell'attività fisica, sono state valutate in quattro studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, di fase 3, che hanno coinvolto 5358 pazienti.
Studio 1 (SCALE Obesità e prediabete – 1839)
Un totale di 3731 pazienti con obesità (indice di massa corporea [IMC] ≥ 30 kg/m²) o con sovrappeso (IMC ≥ 27 kg/m²) e dislipidemia e/o ipertensione arteriosa sono stati stratificati mediante screening in base allo stato di prediabete e al livello iniziale di IMC (≥ 30 kg/m² o < 30 kg/m²). Tutti i pazienti (3731) sono stati randomizzati al trattamento per 56 settimane, mentre 2254 pazienti con prediabete al momento dello screening sono stati randomizzati al trattamento per 160 settimane. Entrambi i periodi di trattamento sono stati seguiti da un periodo di osservazione di 12 settimane per i gruppi farmaco/placebo. La modifica dello stile di vita, con dieta ipocalorica e aumento dell'attività fisica, è stata la terapia di base per tutti i pazienti.
Nello studio di 56 settimane 1 è stata valutata la riduzione del peso corporeo in tutti i pazienti randomizzati (3731) (2590 pazienti hanno completato il trattamento).
Nello studio di 160 settimane 1 è stato valutato il tempo alla comparsa del diabete mellito di tipo 2 in 2254 pazienti randomizzati con prediabete (1128 pazienti hanno completato il trattamento).
Studio 2 (SCALE Diabete – 1922)
Studio della durata di 56 settimane, in cui è stata valutata la riduzione del peso corporeo in 846 pazienti randomizzati con obesità e sovrappeso (628 pazienti hanno completato il trattamento), affetti da diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato (HbA1c compresa tra 7–10%). Il trattamento principale all'inizio dello studio era rappresentato da dieta, aumento dell'attività fisica o l'uso di farmaci singoli come metformina, sulfoniluree e glitazoni, o loro combinazioni.
Studio 3 (SCALE Apnea nel sonno – 3970)
Studio della durata di 32 settimane, in cui è stata valutata la gravità dell'apnea ostruttiva nel sonno e la riduzione del peso corporeo in 359 pazienti randomizzati (276 pazienti hanno completato il trattamento) con obesità e apnea ostruttiva nel sonno di grado moderato o grave.
Studio 4 (SCALE Mantenimento – 1923)
In questo studio della durata di 56 settimane è stato valutato il trattamento di mantenimento dopo una riduzione del peso corporeo ≥ 5% ottenuta mediante dieta ipocalorica in 422 pazienti randomizzati con obesità e sovrappeso (305 pazienti hanno completato il trattamento) e ipertensione arteriosa o dislipidemia.
Peso corporeo
Con l'uso di liraglutide si è ottenuta una maggiore riduzione del peso corporeo rispetto al placebo nei pazienti con obesità e sovrappeso in tutti i gruppi studiati. In tutte le popolazioni dello studio, una percentuale maggiore di pazienti ha raggiunto una riduzione del peso corporeo ≥ 5% e > 10% con liraglutide rispetto al placebo (tabelle 1–3). Nella parte dello studio 1 di 160 settimane, la riduzione del peso corporeo si è verificata principalmente nel primo anno di terapia e si è mantenuta per tutta la durata delle 160 settimane.
- Nello studio 4, un numero maggiore di pazienti ha mantenuto la riduzione del peso corporeo raggiunta prima dell'inizio del trattamento con liraglutide rispetto al placebo (81,4% e 48,9% rispettivamente). I dati specifici degli studi 1*–*4 relativi alla riduzione del peso corporeo, alla durata del trattamento e alla distribuzione cumulativa della variazione del peso corporeo (%) sono riportati nelle tabelle 1–5 e nelle figure 1, 2 e 3.
Riduzione del peso corporeo dopo 12 settimane di trattamento con liraglutide (3,0 mg)
I pazienti considerati con risposta precoce al trattamento sono quelli che hanno raggiunto una riduzione del peso corporeo ≥ 5% dopo 12 settimane di terapia con la dose terapeutica di liraglutide (4 settimane di titolazione della dose e 12 settimane di dose terapeutica). Nello studio 1 di 56 settimane, il 67,5% dei pazienti ha raggiunto una riduzione del peso corporeo ≥ 5% dopo 12 settimane. Nello studio 2, il 50,4% dei pazienti ha raggiunto una riduzione del peso corporeo ≥ 5% dopo 12 settimane. Proseguendo il trattamento, si prevede che l'86,2% dei pazienti raggiungerà una riduzione del peso corporeo ≥ 5% e il 51% dei pazienti ≥ 10% dopo un anno di trattamento con liraglutide. La riduzione media del peso corporeo nei pazienti che hanno assunto liraglutide per un anno è stata del 11,2% rispetto al peso corporeo iniziale (9,7% negli uomini e 11,6% nelle donne). Tra i pazienti che hanno raggiunto una riduzione del peso corporeo < 5% dopo 12 settimane di terapia, la percentuale di pazienti che dopo un anno di trattamento con liraglutide non ha raggiunto una riduzione del peso corporeo ≥ 10% è stata del 93,4%.
Controllo glicemico
Il trattamento con liraglutide ha migliorato significativamente i parametri glicemici nei pazienti con glicemia normale, prediabete e diabete mellito di tipo 2. Nella parte dello studio 1 di 56 settimane, un numero minore di pazienti trattati con liraglutide ha sviluppato diabete mellito di tipo 2 rispetto ai pazienti trattati con placebo (0,2% contro 1,1% rispettivamente). Nella maggior parte dei pazienti con prediabete all'inizio del trattamento si è osservata una regressione reversibile della malattia dopo il trattamento con liraglutide rispetto al placebo (69,2% contro 32,7% rispettivamente). Il punto primario di efficacia nella parte dello studio 1 di 160 settimane è stata la percentuale di pazienti nei quali si è sviluppato il diabete mellito di tipo 2, valutata come tempo alla comparsa del diabete. Alla settimana 160 dello studio, il diabete mellito di tipo 2 è stato diagnosticato nel 3% dei pazienti trattati con Saxenda® e nell'11% dei pazienti trattati con placebo. Il tempo stimato alla comparsa del diabete mellito di tipo 2 nei pazienti trattati con liraglutide 3 mg è stato 2,7 volte più lungo (IC 95% [1,9; 3,9]), e il coefficiente di rischio per lo sviluppo del diabete mellito di tipo 2 è stato pari a 0,2 per il liraglutide rispetto al placebo.
Fattori di rischio cardiometabolici
Il trattamento con liraglutide ha migliorato significativamente i parametri della pressione arteriosa sistolica e della circonferenza della vita rispetto al placebo (tabelle 1, 2 e 3).
Indice di apnea-ipopnea (IAI)
Con l'uso di liraglutide si è osservata una significativa riduzione della gravità dell'apnea ostruttiva nel sonno rispetto al placebo, valutata mediante la riduzione dell'IAI rispetto al placebo (tabella 4).
Tabella 1
Studio 1: variazioni del peso corporeo, della glicemia e degli indicatori cardiometabolici alla settimana 56 rispetto ai valori basali
| Peso corporeo |
Saxenda® (N = 2437) |
Placebo (N = 1225) |
Saxenda® rispetto al placebo |
|||
| Peso corporeo medio all'inclusione, kg (DS) |
106,3 (21,2) |
106,3 (21,7) |
- |
|||
| Variazione media alla settimana 56, % (IC 95 %) |
|
|
|
|||
| Variazione media alla settimana 56, kg (IC 95 %) |
|
|
|
|||
| Percentuale di pazienti con riduzione del peso corporeo ≥ 5 % alla settimana 56, % (IC 95 %) |
63,5 |
26,6 |
4,8** (4,1; 5,6) |
|||
| Percentuale di pazienti con riduzione del peso corporeo > 10 % alla settimana 56, % (IC 95 %) |
32,8 |
10,1 |
4,3** (3,5; 5,3) |
|||
| Glicemia e fattori cardiometabolici |
Valore basale all'inclusione |
Variazione |
Valore basale all'inclusione |
Variazione |
||
| HbA1c, % |
5,6 |
|
5,6 |
|
(–0,25; –0,21) |
|
| GPP, mmol/l |
5,3 |
|
5,3 |
|
(–0,42; –0,35) |
|
| Pressione arteriosa sistolica, mmHg |
123,0 |
|
123,3 |
|
|
|
| Pressione arteriosa diastolica, mmHg |
78,7 |
|
78,9 |
|
|
|
| Circonferenza vita, cm |
115,0 |
|
114,5 |
|
|
|
Popolazione pazienti completa. Per il peso corporeo, HbA1c, glicemia a digiuno, pressione arteriosa e circonferenza vita, sono riportate le medie; le variazioni alla settimana 56 rispetto ai valori basali sono medie calcolate (metodo dei minimi quadrati), e i contrasti tra i gruppi di trattamento alla settimana 56 sono differenze medie calcolate tra i metodi di trattamento. Per la percentuale di pazienti con riduzione del peso corporeo ≥ 5 / > 10 %, è riportato il rapporto calcolato delle probabilità (odds ratio). I valori mancanti dopo il basale sono stati sostituiti mediante il metodo del carry-forward dell'ultimo valore osservato.
* p < 0,05.
** p < 0,0001.
IC — intervallo di confidenza.
GPN — glicemia nel plasma a digiuno.
SV — scarto quadratico medio.
Tabella 2
Studio 1: variazioni del peso corporeo, dei parametri glicemici e dei parametri cardiometabolici alla settimana 160 rispetto ai valori basali
| Massa corporea |
Saxenda® (N = 1472) |
Placebo (N = 738) |
Saxenda® confrontato con placebo |
||
| Peso corporeo iniziale alla visita di inclusione, kg (DS) |
107,6 (21,6) |
108,0 (21,8) |
|||
| Variazione media alla settimana 160, % (IC 95 %) |
|
|
(–4,9; –3,7) |
||
| Variazione media alla settimana 160, kg (IC 95 %) |
|
|
(–5,3; –3,9) |
||
| Percentuale di pazienti con riduzione del peso corporeo ≥ 5 % alla settimana 160, % (IC 95 %) |
49,6 |
23,4 |
3,2** (2,6; 3,9) |
||
| Percentuale di pazienti con riduzione del peso corporeo > 10 % alla settimana 160, % (IC 95 %) |
24,4 |
9,5 |
3,1** (2,3; 4,1) |
||
| Glicemia e fattori cardiometabolici |
Valore basale alla visita di inclusione |
Variazione |
Valore basale alla visita di inclusione |
Variazione |
|
| HbA1c, % |
5,8 |
|
5,7 |
|
(–0,24; –0,18) |
| Glicemia a digiuno, mmol/l |
5,5 |
|
5,5 |
0,04 |
(–0,5; –0,4) |
| Pressione arteriosa sistolica, mmHg |
124,8 |
|
125,0 |
|
(–3,8; –1,8) |
| Pressione arteriosa diastolica, mmHg |
79,4 |
|
79,8 |
|
|
| Circonferenza vita, cm |
116,6 |
|
116,7 |
|
(–4,2; –2,8) |
Campionamento completo dei pazienti. Per il peso corporeo, HbA1c, glucosio nel plasma a digiuno (GPN), pressione arteriosa e circonferenza della vita, i valori medi sono riportati; le variazioni alla 160ª settimana rispetto ai valori basali sono medie calcolate (metodo dei minimi quadrati), e i confronti tra i gruppi alle condizioni alla 160ª settimana sono differenze calcolate tra i trattamenti. Per la percentuale di pazienti con riduzione del peso corporeo ≥ 5 / > 10 %, è riportato il rapporto calcolato delle probabilità (odds ratio). I valori mancanti dopo il valore basale sono stati sostituiti mediante riporto in avanti dell'ultimo dato osservato.
** p < 0,0001.
IC — intervallo di confidenza.
GPN — glucosio nel plasma a digiuno.
DS — deviazione standard.
Figura 1. Variazione del peso corporeo (%) rispetto al valore iniziale nel tempo nello studio 1 (0–56 settimane)
Figura 2. Distribuzione cumulativa della variazione del peso corporeo (%) dopo 56 settimane di trattamento nello studio 1
Tabella 3
Studio 2: variazioni del peso corporeo, dei parametri glicemici e cardiometabolici alla 56ª settimana rispetto ai valori basali
| Peso corporeo |
Saxenda® (N = 412) |
Placebo (N = 211) |
Saxenda® rispetto al placebo |
||
| Peso corporeo iniziale alla visita di inclusione, kg (DS) |
105,6 (21,9) |
106,7 (21,2) |
- |
||
| Variazione media alla settimana 56, % (IC 95 %) |
|
|
|
||
| Variazione media alla settimana 56, kg (IC 95 %) |
|
|
|
||
| Percentuale di pazienti con riduzione del peso corporeo ≥ 5 % alla settimana 56, % (IC 95 %) |
49,8 |
13,5 |
6,4** (4,1; 10,0) |
||
| Percentuale di pazienti con riduzione del peso corporeo > 10 % alla settimana 56, % (IC 95 %) |
22,9 |
4,2 |
6,8** (3,4; 13,8) |
||
| Parametri glicemici e fattori cardiometabolici |
Valore basale alla visita di inclusione |
Variazione |
Valore basale alla visita di inclusione |
Variazione |
|
| HbA1c, % |
7,9 |
|
7,9 |
|
|
| Glicemia a digiuno, mmol/l |
8,8 |
|
8,6 |
|
|
| Pressione arteriosa sistolica, mmHg |
128,9 |
|
129,2 |
|
|
| Pressione arteriosa diastolica, mmHg |
79,0 |
|
79,3 |
|
|
| Circonferenza vita, cm |
118,1 |
|
117,3 |
|
|
Popolazione per protocollo. Per massa corporea, HbA1c, glicemia plasmatica a digiuno, pressione arteriosa e circonferenza della vita, i valori medi riportati sono medie calcolate (minimi quadrati) delle variazioni alla settimana 56 rispetto ai valori basali; i confronti tra i gruppi alla settimana 56 rappresentano le differenze medie calcolate tra i trattamenti. Per la percentuale di pazienti con riduzione del peso corporeo ≥ 5% / > 10%, è riportato il rapporto di odds calcolato. I valori mancanti dopo il basale sono stati sostituiti mediante il metodo LOCF (Last Observation Carried Forward).
* p < 0,05.
** p < 0,0001.
IC — intervallo di confidenza.
GPD — glicemia plasmatica a digiuno.
DS — deviazione standard.
Tabella 4
Studio 3: variazioni del peso corporeo e dell'indice di apnea-ipopnea alla settimana 32 rispetto ai valori basali
| Massa corporea |
Saxenda® (N = 180) |
Placebo (N = 179) |
Saxenda® rispetto al placebo |
||
| Massa corporea iniziale alla visita di inclusione, kg (DS) |
116,5 (23,0) |
118,7 (25,4) |
- |
||
| Variazione media alla settimana 32, % (IC 95 %) |
|
|
|
||
| Variazione media alla settimana 32, kg (IC 95 %) |
|
|
|
||
| Percentuale di pazienti con riduzione della massa corporea ≥ 5 % alla settimana 32, % (IC 95 %) |
46,4 |
18,1 |
3,9** (2,4; 6,4) |
||
| Percentuale di pazienti con riduzione della massa corporea > 10 % alla settimana 32, % (IC 95 %) |
22,4 |
1,5 |
19,0** (5,7; 63,1) |
||
| Valore iniziale alla visita di inclusione |
Variazione |
Valore iniziale alla visita di inclusione |
Variazione |
||
| Indice di apnea-ipopnea, episodi/ora |
49,0 |
|
49,3 |
|
|
Popolazione per pazienti. Per i valori basali sono riportate le medie; le variazioni alla settimana 32 rispetto ai valori basali sono medie calcolate (metodo dei minimi quadrati) e i contrasti tra le combinazioni di trattamento alla settimana 32 sono differenze calcolate tra i trattamenti (IC 95%). Per la percentuale di pazienti con riduzione del peso corporeo ≥ 5 / > 10%, è riportato il rapporto calcolato delle probabilità (odds ratio). I valori mancanti dopo il basale sono stati sostituiti mediante riporto in avanti dell'ultimo valore osservato.
* p < 0,05.
** p < 0,0001.
IC — intervallo di confidenza.
DS — deviazione standard.
Tabella 5
Studio 4: variazione del peso corporeo alla settimana 56 rispetto al valore basale
| Massa corporea |
Saxenda® (N = 207) |
Placebo (N = 206) |
Saxenda® rispetto al placebo |
| Massa corporea iniziale alla visita di inclusione, kg (DS) |
100,7 (20,8) |
98,9 (21,2) |
- |
| Variazione media alla settimana 56, % (IC 95 %) |
|
|
|
| Variazione media alla settimana 56, kg (IC 95 %) |
|
|
|
| Percentuale di pazienti con riduzione della massa corporea ≥ 5 % alla settimana 56, % (IC 95 %) |
50,7 |
21,3 |
3,8** (2,4; 6,0) |
| Percentuale di pazienti con riduzione della massa corporea > 10 % alla settimana 56, % (IC 95 %) |
27,4 |
6,8 |
5,1** (2,7; 9,7) |
Popolazione per valutazione completa. I valori basali riportati sono medie, le variazioni alla settimana 56 rispetto ai valori basali sono medie calcolate (metodo dei minimi quadrati) e i contrasti tra i gruppi alla settimana 56 sono differenze calcolate tra i trattamenti. Per la percentuale di pazienti con riduzione del peso corporeo ≥ 5 / > 10 %, è riportato il rapporto calcolato delle probabilità. I dati mancanti dopo il basale sono stati sostituiti mediante il metodo del carry-forward dell'ultima osservazione.
** p < 0,0001.
IC – intervallo di confidenza.
DS – deviazione standard.
Figura 3. Variazione del peso corporeo (%) dal momento della randomizzazione (settimana 0) nel tempo nello studio 4
Fino alla settimana 0 i pazienti sono stati trattati esclusivamente con dieta ipocalorica ed esercizio fisico. Alla settimana 0 i pazienti sono stati randomizzati al trattamento con Saxenda® o con placebo.
Immunogenicità
Data la potenziale immunogenicità dei medicinali contenenti proteine o peptidi, si prevede che nei pazienti possano svilupparsi anticorpi diretti contro il liraglutide dopo l'assunzione di Saxenda®. Negli studi clinici, il 2,5 % dei pazienti trattati con liraglutide ha sviluppato anticorpi anti-liraglutide. La formazione di anticorpi non ha comportato una riduzione dell'efficacia del liraglutide.
Effetto sul sistema cardiovascolare
Gli eventi avversi cardiovascolari maggiori (major adverse cardiovascular events, MACE), definiti da un comitato esterno indipendente, comprendevano infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e morte cardiovascolare. Negli studi clinici a lungo termine con Saxenda® sono stati registrati 6 MACE nei pazienti trattati con liraglutide e 10 MACE nei pazienti trattati con placebo. Il rapporto di rischio e l'IC 95 % nel confronto tra Saxenda® e placebo è stato di 0,33 [0,12; 0,90].
Negli studi clinici di fase 3 è stata osservata un'accelerazione della frequenza cardiaca rispetto al basale, con un aumento medio di 2,5 battiti al minuto (da 1,6 a 3,6 battiti al minuto negli studi singoli). L'aumento massimo della frequenza cardiaca si è verificato circa dopo 6 settimane di terapia. L'effetto clinico a lungo termine dell'aumento della frequenza cardiaca non è stato stabilito. Tale aumento era reversibile e scompariva dopo l'interruzione del trattamento con liraglutide (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).
Nello studio LEADER® sono stati arruolati 9340 pazienti con diabete mellito di tipo 2 mal controllato, la maggior parte dei quali con patologia cardiovascolare preesistente. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere liraglutide in una dose giornaliera fino a 1,8 mg (4668 pazienti) oppure placebo (4672 pazienti), in aggiunta al trattamento standard.
La durata della terapia è stata da 3,5 a 5 anni. L'età media dei pazienti era di 64 anni, l'IMC medio era di 32,5 kg/m². Il valore medio iniziale di emoglobina glicata (HbA1c) era 8,7 e si è migliorato dopo 3 anni di 1,2 % nei pazienti trattati con liraglutide e di 0,8 % nei pazienti trattati con placebo. Il criterio primario di efficacia è stato il tempo dalla randomizzazione alla prima comparsa di un evento MACE: infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o morte cardiovascolare. Il liraglutide ha ridotto in modo significativo l'incidenza di eventi avversi cardiovascolari maggiori (eventi del criterio primario, MACE) rispetto al placebo (3,41 vs 3,90 per 100 pazienti-anno nei gruppi liraglutide e placebo, rispettivamente), riducendo il rischio del 13 %, rapporto di rischio (HR) 0,87 [0,78; 0,97] [IC 95 %]) (p = 0,005) (vedere figura 4).
Figura 4. Curva di Kaplan-Meier: tempo fino al primo evento MACE – popolazione FAS
Pediatria
Uno studio in doppio cieco sulla efficacia e sicurezza di Saxenda® rispetto al placebo per la riduzione del peso corporeo in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni con obesità ha dimostrato che Saxenda® è più efficace del placebo nel ridurre il peso corporeo (valutato come punteggio di deviazione standard dell'IMC) dopo 56 settimane di trattamento (tab. 6).
Nei pazienti trattati con liraglutide, una percentuale maggiore ha raggiunto una riduzione dell'IMC ≥ 5 % e ≥ 10 % rispetto ai pazienti trattati con placebo. La riduzione media dell'IMC e del peso corporeo è stata inoltre maggiore nel gruppo trattato con liraglutide (tab. 6). Dopo un periodo di ulteriore osservazione di 26 settimane senza somministrazione del farmaco in studio, si è osservato un recupero del peso corporeo nei pazienti precedentemente trattati con liraglutide rispetto a quelli trattati con placebo (tab. 6).
Tabella 6
Studio 4180: variazioni dal basale del peso corporeo e dell'IMC alla settimana 56 e variazione del punteggio di deviazione standard dell'IMC (SDS-IMC) dalla settimana 56 alla settimana 82
| Saxenda® (N = 125) |
Placebo (N = 126) |
Saxenda® rispetto al placebo |
|
| PSV BMI |
|||
| Valore basale, PSV BMI (DS) |
3,14 (0,65) |
3,20 (0,77) |
|
| Variazione media alla settimana 56 (IC 95 %) |
-0,23 |
-0,00 |
-0,22* (-0,37; -0,08) |
| Settimana 56, PSV BMI (DS) |
2,88 (0,94) |
3,14 (0,98) |
|
| Variazione media dalla settimana 56 alla settimana 82, PSV BMI (IC 95 %) |
0,22 |
0,07 |
0,15** (0,07; 0,23) |
| Peso corporeo |
|||
| Valore basale, kg (DS) |
99,3 (19,7) |
102,2 (21,6) |
- |
| Variazione media alla settimana 56, % (IC 95 %) |
-2,65 |
2,37 |
-5,01** (-7,63; -2,39) |
| Variazione media alla settimana 56, kg (IC 95 %) |
-2,26 |
2,25 |
-4,50** (-7,17; -1,84) |
| BMI |
|||
| Valore basale, kg/m2 (DS) |
35,3 (5,1) |
35,8 (5,7) |
- |
| Variazione media alla settimana 56, kg/m2 (IC 95 %) |
-1,39 |
0,19 |
-1,58** (-2,47; -0,69) |
| Percentuale di pazienti con riduzione ≥ 5 % del BMI basale alla settimana 56, % (IC 95 %) |
43,25 |
18,73 |
3,31** (1,78; 6,16) |
| Percentuale di pazienti con riduzione ≥ 10 % del BMI basale alla settimana 56, % (IC 95 %) |
26,08 |
8,11 |
4,00** (1,81; 8,83) |
Popolazione pazienti completa. Per il VFM BMI, il peso corporeo e il BMI, i valori basali sono medie, le variazioni dal basale alla settimana 56 sono medie calcolate (metodo dei minimi quadrati), e le differenze di trattamento alla settimana 56 sono differenze calcolate tra i trattamenti. Per il VFM BMI, i valori alla settimana 56 sono medie, le variazioni dalla settimana 56 alla settimana 82 sono valori calcolati (metodo dei minimi quadrati), e le differenze di trattamento alla settimana 82 sono differenze calcolate tra i trattamenti. Per la percentuale di pazienti che hanno perso ≥ 5 % / ≥ 10 % del BMI iniziale, è riportato anche il rapporto di odds calcolato. Le osservazioni mancanti sono state imputate dal gruppo placebo, basandosi su un approccio di riferimento di imputazione multipla (x100).
* p < 0,01, ** p < 0,001. IC – intervallo di confidenza. DS – deviazione standard.
Per quanto riguarda la tollerabilità del medicinale, 103 pazienti (82,4 %) hanno aumentato la dose a 3,0 mg e proseguito il trattamento a questa dose, 11 pazienti (8,8 %) hanno aumentato la dose a 2,4 mg e sono rimasti a questa dose, 4 pazienti (3,2 %) hanno aumentato la dose a 1,8 mg e proseguito il trattamento a questa dose, 4 pazienti (3,2 %) hanno aumentato la dose a 1,2 mg e sono rimasti a questa dose, e 3 pazienti (2,4 %) hanno assunto la dose di 0,6 mg.
Dopo 56 settimane di trattamento, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita o sulla maturazione sessuale dei pazienti.
Uno studio con un periodo in doppio cieco di 16 settimane e un periodo aperto di 36 settimane è stato condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza dell'uso del medicinale Saxenda® in pazienti pediatrici con sindrome di Prader-Willi e obesità. Lo studio ha coinvolto 32 pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni (parte A) e 24 pazienti di età compresa tra 6 e 12 anni (parte B). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 per ricevere il medicinale Saxenda® o placebo. Ai pazienti con peso corporeo inferiore a 45 kg, l'aumento della dose è stato iniziato con un incremento minore (0,3 mg invece di 0,6 mg) e aumentato fino alla dose massima di 2,4 mg.
La differenza di trattamento calcolata per i valori medi del VFM BMI alla settimana 16 (parte A: -0,20 vs -0,13, parte B: -0,50 vs -0,44) e alla settimana 52 (parte A: -0,31 vs -0,17, parte B: -0,73 vs -0,67) è stata simile con l'uso di Saxenda® e placebo.
Non sono stati osservati ulteriori problemi di sicurezza durante lo studio.
L'Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi sull'uso del medicinale Saxenda® in una o più sottopopolazioni pediatriche per il trattamento dell'obesità e per il trattamento della sindrome di Prader-Willi (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Farmacocinetica
Absorbimento
L'assorbimento del liraglutide dopo somministrazione sottocutanea avviene lentamente, con una concentrazione massima raggiunta circa 11 ore dopo l'iniezione. In pazienti con obesità (BMI 30–40 kg/m²), dopo somministrazione di 3 mg di liraglutide, la concentrazione plasmatica media a regime stazionario (AUCt/24) raggiungeva circa 31 nmol/l. L'esposizione al liraglutide aumentava in modo proporzionale alla dose. La biodisponibilità assoluta del liraglutide dopo somministrazione sottocutanea è di circa il 55 %.
Distribuzione
Il volume apparente medio di distribuzione dopo somministrazione sottocutanea è di 20–25 l (per una persona con un peso corporeo di circa 100 kg). Il liraglutide si lega in larga misura alle proteine plasmatiche (> 98 %).
Metabolismo
Entro 24 ore dopo la somministrazione di una dose singola di [3H]-liraglutide a volontari sani, il componente principale nel plasma era il liraglutide non modificato. Nel plasma sono stati rilevati in quantità trascurabili due metaboliti (≤ 9 % e ≤ 5 % del totale della radioattività nel plasma).
Eliminazione
Il liraglutide viene metabolizzato endogenamente, come tutte le grandi proteine, senza un organo specifico come via principale di eliminazione. Dopo somministrazione di una dose di [3H]-liraglutide, non è stato rilevato liraglutide non modificato nelle urine e nelle feci. Solo una piccola frazione della radioattività somministrata è stata escreta dai reni e attraverso l'intestino sotto forma di metaboliti del liraglutide (6 % e 5 % rispettivamente). Le sostanze radioattive vengono eliminate dai reni o attraverso l'intestino principalmente nei primi 6–8 giorni sotto forma di tre metaboliti.
Dopo somministrazione sottocutanea singola di liraglutide, il valore medio della clearance è di circa 0,9–1,4 l/ora, e l'emivita è di circa 13 ore.
Gruppi di pazienti particolari
Pazienti anziani
Sulla base dei dati dell'analisi farmacocinetica in un gruppo di pazienti di età compresa tra 18 e 82 anni con sovrappeso o obesità, si è concluso che l'età non ha un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del liraglutide. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all'età del paziente.
Sesso
I dati dell'analisi farmacocinetica hanno mostrato che nelle donne il clearance del liraglutide è del 24 % inferiore rispetto agli uomini. Sulla base di questi dati, si conclude che non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso del paziente.
Origine etnica
Sulla base dei dati dell'analisi farmacocinetica in gruppi di pazienti di origine caucasica, mongoloide, negroida e latinoamericana con sovrappeso o obesità, si è concluso che l'origine etnica del paziente non ha alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del liraglutide.
Peso corporeo
L'esposizione al liraglutide diminuisce con l'aumentare del peso corporeo iniziale. Gli studi hanno dimostrato che una dose giornaliera di 3,0 mg di liraglutide garantisce un effetto sistemico normale in pazienti con peso corporeo compreso tra 60 e 234 kg. L'esposizione al liraglutide in pazienti con peso corporeo superiore a 234 kg non è stata studiata.
Alterazioni della funzione epatica
La farmacocinetica del liraglutide è stata studiata in pazienti con diversi gradi di compromissione epatica dopo somministrazione di una dose singola (0,75 mg). È stato dimostrato che in pazienti con compromissione epatica lieve e moderata, l'esposizione al liraglutide era ridotta del 13–23 % rispetto ai volontari sani. In pazienti con grave compromissione epatica (> 9 punti secondo la classificazione Child-Pugh), l'esposizione era significativamente più bassa (del 44 %).
Alterazioni della funzione renale
L'esposizione al liraglutide era ridotta in pazienti con compromissione renale rispetto a soggetti con funzione renale normale, in uno studio con somministrazione di una dose singola (0,75 mg). In pazienti con compromissione lieve (clearance della creatinina 50–80 ml/min), l'esposizione era ridotta del 33 %, con compromissione moderata (clearance della creatinina 30–50 ml/min) del 14 %, con compromissione grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) del 27 %, e nelle fasi terminali della malattia renale che richiedono dialisi, del 26 %.
Bambini
Le proprietà farmacocinetiche del liraglutide alla dose di 3,0 mg sono state valutate in studi clinici che hanno coinvolto pazienti pediatrici di età ≥ 12 anni con obesità (134 pazienti con peso corporeo compreso tra 62 e 178 kg).
L'esposizione al liraglutide nei bambini di età ≥ 12 anni è risultata simile a quella negli adulti con obesità.
Le proprietà farmacocinetiche sono state inoltre valutate in uno studio clinico-farmacologico che ha coinvolto pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 11 anni con obesità (13 pazienti, peso corporeo 54–87 kg).
È stata riscontrata un'esposizione comparabile dopo somministrazione di 3,0 mg di liraglutide in adulti, bambini di età ≥ 12 anni e bambini di età 7–11 anni, dopo correzione per il peso corporeo.
Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici, basati su studi di sicurezza farmacologica, tossicità da dosi ripetute e genotossicità, non hanno evidenziato alcun rischio per l'uomo.
Negli studi di carcinogenicità biennali su ratti e topi sono state osservate neoplasie delle cellule C della tiroide, non letali. La dose non tossica nei ratti non è stata stabilita. In scimmie trattate per 20 mesi, tali neoplasie non sono state osservate. Le neoplasie nei roditori sono attribuibili a un meccanismo specifico non genotossico mediato dal recettore del GLP-1, a cui i roditori sono parzialmente sensibili. L'importanza di questo meccanismo per l'uomo è molto bassa, ma non può essere completamente esclusa. Non è stato osservato lo sviluppo di altre neoplasie. Negli studi sugli animali non è stato evidenziato alcun effetto dannoso diretto sulla fertilità, tuttavia con le dosi più elevate è stata osservata una lieve aumentata mortalità embrionale precoce. La somministrazione di liraglutide nel periodo medio di gravidanza ha causato riduzione del peso corporeo della femmina, rallentamento della crescita fetale e effetti non chiariti sullo sviluppo delle costole nei ratti e sullo scheletro nei conigli. La somministrazione di liraglutide ha causato rallentamento della crescita nei ratti neonati, che persisteva fino allo svezzamento nel gruppo trattato con alta dose. Non è noto se il rallentamento della crescita nei ratti neonati sia dovuto a una ridotta assunzione di latte a causa dell'effetto diretto del GLP-1 o a una riduzione del latte materno dovuta alla riduzione delle calorie assunte.
Nei ratti giovani, l'applicazione di liraglutide ha causato ritardo nella maturazione sessuale sia nei maschi che nelle femmine a concentrazioni clinicamente rilevanti nel plasma. Tali ritardi non hanno influenzato la fertilità e la capacità riproduttiva dei maschi e delle femmine né la capacità delle femmine di portare a termine la gravidanza.
Caratteristiche cliniche
Indicazioni
Adulti
Il medicinale Saxenda® è indicato per la riduzione del peso corporeo come terapia aggiuntiva ad una dieta ipocalorica e ad un aumento dell'attività fisica negli adulti con un indice di massa corporea (IMC) iniziale superiore a 30 kg/m² (obesità) oppure compreso tra 27 e 30 kg/m² (sovrappeso) alla presenza di almeno una patologia concomitante correlata al peso corporeo, quale disglicemia (prediabete o diabete mellito di tipo 2), ipertensione, dislipidemia o apnea ostruttiva del sonno.
Se dopo 12 settimane di trattamento con la dose giornaliera di 3,0 mg il paziente non ha perso almeno il 5% del peso corporeo iniziale, l'uso del medicinale Saxenda® deve essere interrotto.
Bambini e adolescenti di età ≥ 12 anni
Il medicinale Saxenda® può essere utilizzato come terapia aggiuntiva a un'alimentazione sana e ad un aumento dell'attività fisica per la correzione del peso corporeo in bambini e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con:
- obesità (IMC corrispondente a ≥ 30 kg/m² per adulti secondo i valori di riferimento internazionali)* e
- peso corporeo superiore a 60 kg.
Il trattamento con Saxenda® deve essere interrotto e rivalutato se il paziente non ha ridotto almeno del 4% il proprio IMC o il valore Z-IMC dopo 12 settimane di trattamento con la dose di 3,0 mg/giorno o con la dose massima tollerata.
* Valori limite di IMC stabiliti dall'International Obesity Task Force (IOTF) per pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni con obesità, in base al sesso del paziente (vedere tabella 7).
Tabella 7
Valori limite di IMC stabiliti dall'International Obesity Task Force (IOTF) per pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni con obesità, in base al sesso del paziente
| Âge (années) |
IMC correspondant à 30 kg/m2 pour les patients adultes selon les seuils internationaux |
|
| Garçons |
Filles |
|
| 12 |
26,02 |
26,67 |
| 12,5 |
26,43 |
27,24 |
| 13 |
26,84 |
27,76 |
| 13,5 |
27,25 |
28,20 |
| 14 |
27,63 |
28,57 |
| 14,5 |
27,98 |
28,87 |
| 15 |
28,30 |
29,11 |
| 15,5 |
28,60 |
29,29 |
| 16 |
28,88 |
29,43 |
| 16,5 |
29,14 |
29,56 |
| 17 |
29,41 |
29,69 |
| 17,5 |
29,70 |
29,84 |
| 18 |
30,00 |
30,00 |
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
In vitro, il liraglutide ha dimostrato un potenziale minimo di influenzare la farmacocinetica di altre sostanze attive metabolizzate dal citocromo P450, nonché il legame con le proteine plasmatiche.
Il liraglutide determina un lieve ritardo dello svuotamento gastrico, che potrebbe influenzare l’assorbimento di farmaci orali assunti contemporaneamente. Gli studi sull’interazione non hanno evidenziato alcun ritardo clinicamente significativo nell’assorbimento; pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose.
Gli studi sull’interazione sono stati condotti con liraglutide alla dose di 1,8 mg. L’effetto sulla velocità di svuotamento gastrico è risultato equivalente tra liraglutide alla dose di 1,8 mg e 3,0 mg (AUC0-300 min del paracetamolo). È stato osservato almeno un episodio di diarrea acuta in alcuni pazienti trattati con Saxenda®. La diarrea può alterare l’assorbimento di farmaci orali assunti contemporaneamente.
Warfarin e altri derivati cumarinici
Non sono stati condotti studi specifici sull’interazione farmacologica. Non può essere esclusa un’interazione clinicamente significativa con sostanze attive a bassa solubilità o con un indice terapeutico ristretto, come il warfarin. All’inizio del trattamento con liraglutide, nei pazienti che assumono warfarin o altri derivati cumarinici, si raccomanda un monitoraggio più frequente del rapporto normalizzato internazionale (INR).
Paracetamolo
Il liraglutide non ha modificato l’esposizione totale al paracetamolo dopo somministrazione di una dose singola da 1000 mg. La concentrazione massima di paracetamolo (Cmax) è diminuita del 31% e la mediana del tempo per raggiungere la concentrazione massima (tmax) è aumentata di 15 minuti. Non è necessaria alcuna correzione della dose del paracetamolo quando assunto contemporaneamente al liraglutide.
Atorvastatina
Il liraglutide non ha modificato in modo clinicamente significativo l’esposizione totale all’atorvastatina dopo somministrazione di una dose singola da 40 mg. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose di atorvastatina quando assunta contemporaneamente al liraglutide. Tuttavia, quando somministrata insieme al liraglutide, la Cmax dell’atorvastatina è diminuita del 38% e la mediana del tmax è aumentata da 1 a 3 ore.
Griseofulvina
Il liraglutide non ha modificato l’esposizione totale alla griseofulvina dopo somministrazione di una dose singola da 500 mg. La Cmax della griseofulvina è aumentata del 37%, mentre la mediana del tmax non è cambiata. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di griseofulvina né di altre sostanze a bassa solubilità ma elevata permeabilità.
Digossina
Dopo somministrazione singola di 1 mg di digossina in associazione con liraglutide, è stata osservata una riduzione del 16% dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) della digossina; la Cmax è diminuita del 31% e la mediana del tmax è aumentata da 1 a 1,5 ore. Alla luce di questi risultati, non è necessaria alcuna correzione della dose di digossina.
Lisinopril
Dopo somministrazione singola di 20 mg di lisinopril in associazione con liraglutide, è stata osservata una riduzione del 15% dell’AUC del lisinopril, una diminuzione della Cmax del 27% e un aumento della mediana del tmax da 6 a 8 ore. Alla luce di questi risultati, non è necessaria alcuna correzione della dose di lisinopril.
Contraccettivi orali
Quando un dosaggio singolo di contraccettivi orali è stato assunto contemporaneamente al liraglutide, la Cmax di etinilestradiolo e levonorgestrel è diminuita rispettivamente del 12% e del 13%, mentre il tmax è aumentato di 1,5 ore. Tuttavia, ciò non ha avuto un impatto clinicamente significativo sull’esposizione totale a etinilestradiolo o levonorgestrel, suggerendo che l’assunzione contemporanea con liraglutide non influenzerà l’efficacia contraccettiva di questi composti.
Popolazione pediatrica
Gli studi sull’interazione farmacologica sono stati condotti esclusivamente su pazienti adulti.
Caratteristiche d'uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare il tracciamento dei medicinali biologici, è necessario registrare nella documentazione medica del paziente il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato.
Aspirazione in combinazione con anestesia generale o sedazione profonda
Sono stati riportati casi di aspirazione polmonare in pazienti trattati con agonisti del recettore GLP-1 durante anestesia generale o in stato di sedazione profonda. Pertanto, prima di procedere con procedure che richiedono anestesia generale o sedazione profonda, si deve considerare il rischio aumentato di contenuto gastrico residuo dovuto al ritardo dello svuotamento gastrico (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).
Insufficienza cardiaca
Non vi è esperienza clinica nell'uso di liraglutide in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di classe IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association). Pertanto, liraglutide non è raccomandato in questi pazienti.
Gruppi di pazienti particolari
La sicurezza ed efficacia di liraglutide per la riduzione del peso non sono state stabilite nei seguenti gruppi di pazienti:
- di età ≥ 75 anni;
- che assumono altri medicinali per la riduzione del peso;
- con obesità secondaria causata da disturbi endocrini o alimentari, o dovuta all’uso di medicinali che possono causare aumento di peso;
- con grave compromissione della funzionalità renale;
- con grave compromissione della funzionalità epatica.
Non è raccomandato l’uso del medicinale Saxenda® in questi gruppi di pazienti (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).
Poiché non sono disponibili studi sull’uso di liraglutide per la riduzione del peso in pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica, il medicinale deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere i paragrafi «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).
L’esperienza con l’uso di liraglutide in pazienti con malattie infiammatorie intestinali o gastroparesi diabetica è limitata. L’uso di liraglutide in questi pazienti non è raccomandato poiché è associato a effetti indesiderati transitori a carico del tratto gastrointestinale, inclusi nausea, vomito e diarrea.
Pancreatite
Sono stati osservati casi di pancreatite acuta con l’uso di analoghi del recettore GLP-1.
I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici di pancreatite acuta. In caso di sospetta pancreatite, il trattamento con liraglutide deve essere interrotto. Se si conferma pancreatite acuta, la ripresa del trattamento con liraglutide non è raccomandata.
Calcolosi biliare e colecistite
Negli studi clinici, nei pazienti che assumevano liraglutide per la riduzione del peso, si è osservata una maggiore incidenza di calcolosi biliare e colecistite rispetto ai pazienti che assumevano placebo. Il fatto che una perdita rapida di peso possa aumentare il rischio di sviluppare calcolosi biliare e, di conseguenza, colecistite, spiega solo in parte l’incidenza più elevata di queste patologie con l’uso di liraglutide. Calcolosi biliare e colecistite possono portare a ricovero ospedaliero e colecistectomia. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici di calcolosi biliare e colecistite.
Patologie della tiroide
Negli studi clinici sul diabete mellito di tipo 2 sono stati osservati effetti indesiderati sulla tiroide, come gozzo, specialmente in pazienti con patologie tiroidee preesistenti. Pertanto, liraglutide deve essere usato con cautela in questi pazienti.
Frequenza cardiaca
Negli studi clinici con liraglutide è stata osservata un’aumentata frequenza cardiaca (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). La frequenza cardiaca deve essere monitorata a intervalli regolari secondo la pratica clinica abituale. I pazienti devono essere informati sui sintomi di aumento della frequenza cardiaca (palpitazioni o sensazione di battito accelerato a riposo). Nei pazienti in cui si osserva un aumento sostenuto e clinicamente significativo della frequenza cardiaca a riposo, il trattamento con liraglutide deve essere interrotto.
Disidratazione
In pazienti trattati con agonisti del recettore GLP-1 sono stati osservati sintomi di disidratazione, inclusi alterazioni della funzionalità renale e insufficienza renale acuta. I pazienti trattati con liraglutide devono essere informati del rischio di disidratazione dovuta a disturbi gastrointestinali e della necessità di adottare misure preventive contro la disidratazione.
Ipo glicemia in pazienti con diabete mellito di tipo 2
Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 che assumono liraglutide in associazione con insulina e/o sulfoniluree, il rischio di ipoglicemia può essere aumentato. Tale rischio può essere ridotto riducendo la dose di insulina e/o di sulfonilurea.
Bambini
In bambini di età ≥ 12 anni trattati con liraglutide sono stati riportati episodi di ipoglicemia clinicamente significativa. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici di ipoglicemia e sulle misure appropriate.
Iperglicemia in pazienti con diabete mellito di tipo 2 in trattamento con insulina
Il medicinale Saxenda® non deve essere usato come sostituto dell’insulina nei pazienti con diabete mellito di tipo 2. È stato riportato lo sviluppo di chetoacidosi diabetica in pazienti dipendenti dall’insulina in seguito a interruzione rapida o riduzione della dose di insulina (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).
Eccipienti
Saxenda® contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, pertanto può essere considerato praticamente privo di sodio.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento
Gravidanza
Non esistono dati adeguati sull’uso di liraglutide in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche», sottosezione «Dati preclinici di sicurezza»). Il rischio potenziale nell’uomo non è noto.
Liraglutide non deve essere usato durante la gravidanza. Se una paziente desidera una gravidanza o è in stato di gravidanza, il trattamento con liraglutide deve essere interrotto.
Allattamento
Non è noto se liraglutide sia escreto nel latte umano. Studi sugli animali hanno mostrato che piccole quantità di liraglutide e dei suoi metaboliti strutturalmente correlati sono presenti nel latte. Studi preclinici hanno evidenziato un ridotto tasso di crescita nei neonati di ratto in seguito all’esposizione al farmaco (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche», sottosezione «Dati preclinici di sicurezza»). A causa della mancanza di esperienza clinica nell’uso del medicinale durante l’allattamento, non deve essere usato in questo periodo.
Fertilità
Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi del farmaco sulla fertilità, eccetto una lieve riduzione del numero di embrioni impiantati vitali (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche», sottosezione «Dati preclinici di sicurezza»).
Effetti sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari
Il medicinale Saxenda® non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Tuttavia, può verificarsi capogiro, soprattutto durante i primi 3 mesi di trattamento con Saxenda®. Si raccomanda cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari in caso di comparsa di capogiri.
Modalità e dosaggio
Dosaggio
Adulti
La dose iniziale è di 0,6 mg una volta al giorno. Per migliorare la tollerabilità a livello del tratto gastrointestinale, la dose deve essere aumentata settimanalmente di 0,6 mg fino a raggiungere la dose giornaliera di 3,0 mg (vedere tabella 8).
In caso di scarsa tollerabilità alla successiva dose aumentata per due settimane consecutive, si dovrà prendere in considerazione l’interruzione del trattamento. Non è raccomandata una dose giornaliera superiore a 3,0 mg.
Tabella 8
Schema di aumento del dosaggio
| Dose, mg |
Settimane |
|
| Aumento della dose durante 4 settimane |
0,6 |
1 |
| 1,2 |
1 |
|
| 1,8 |
1 |
|
| 2,4 |
1 |
|
| Dose di mantenimento |
3,0 mg |
|
Pazienti di età ≥ 12 anni
Nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni, si deve applicare lo stesso schema di aumento della dose previsto per gli adulti (vedere tabella 8). La dose deve essere aumentata fino al raggiungimento di 3,0 mg (dose di mantenimento) o della dose massima tollerata. Non sono raccomandate dosi giornaliere superiori a 3,0 mg.
Dose dimenticata
Se sono trascorse meno di 12 ore dall’orario abituale dell’iniezione, il paziente deve assumere la dose dimenticata non appena possibile. Se mancano meno di 12 ore all’iniezione successiva, il paziente non deve assumere la dose dimenticata, ma proseguire con il regime di assunzione di 1 dose al giorno, assumendo la successiva dose programmata. Non si deve assumere una dose aggiuntiva né aumentare la dose per compensare l’iniezione dimenticata.
Pazienti con diabete mellito di tipo 2
Il medicinale Saxenda® non deve essere usato in combinazione con altri agonisti recettoriali del GLP-1. Per ridurre il rischio di ipoglicemia all’inizio del trattamento con Saxenda®, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di insulina o di stimolatori della secrezione di insulina (ad esempio sulfoniluree) assunti in concomitanza. È necessario il monitoraggio autonomo della glicemia per adeguare la dose di insulina o di stimolatori della secrezione di insulina (vedere paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).
Gruppi di pazienti particolari
Pazienti anziani (≥ 65 anni)
Non è necessaria alcuna correzione della dose in base all’età del paziente. L’esperienza d’uso del medicinale in pazienti di età pari o superiore a 75 anni è limitata; pertanto, non è raccomandato l’uso in questa categoria di pazienti (vedere paragrafi «Farmacocinetica» e «Posologia e modo di somministrazione»).
Pazienti con compromissione renale
Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min). L’uso del medicinale Saxenda® non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), compresi i pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (vedere paragrafi «Farmacocinetica», «Posologia e modo di somministrazione» e «Effetti indesiderati»).
Pazienti con compromissione epatica
Non è raccomandata alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. L’uso del medicinale Saxenda® non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica grave, mentre nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata il medicinale deve essere usato con cautela (vedere paragrafi «Farmacocinet游戏副本
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Non attaccare un nuovo ago finché non si è pronti per effettuare l'iniezione. Utilizzare sempre un ago nuovo per ogni iniezione. Ciò riduce il rischio di otturazione dell'ago, infezioni, contaminazioni e somministrazione di una dose errata del medicinale. Non utilizzare mai un ago se è piegato o danneggiato. |
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( ) subito dopo lo «0». Assicurarsi che il simbolo di verifica del flusso sia allineato con il marcatore della dose. |
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Premere e tenere premuto il pulsante della dose finché il contatore della dose non torna a «0». Lo «0» deve corrispondere al marcatore della dose. All'estremità dell'ago dovrebbe apparire una goccia di soluzione. Potrebbe rimanere una piccola goccia all'estremità dell'ago, ma non verrà iniettata. Se la goccia non appare, ripetere il punto 2 «Verifica del flusso della soluzione con una nuova penna» fino a 6 volte. Se la goccia non appare ancora, sostituire l'ago e ripetere nuovamente le operazioni descritte al punto 2 «Verifica del flusso della soluzione con una nuova penna». Se la goccia non appare comunque, smaltire la penna e utilizzarne una nuova. È necessario assicurarsi sempre che appaia una goccia all'estremità dell'ago prima di utilizzare per la prima volta una nuova penna. Questo garantisce che la soluzione venga effettivamente iniettata. Se la goccia non appare, non utilizzare la penna, anche se il contatore della dose cambia valore. Questo potrebbe indicare un ago ostruito o danneggiato. Se non si verifica il flusso prima della prima iniezione con una nuova penna, si potrebbe non ricevere la dose necessaria per ottenere l'effetto terapeutico desiderato del medicinale Saxenda®. |
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Se si seleziona una dose errata, è possibile ruotare il selettore della dose avanti o indietro fino alla dose corretta. La penna contiene al massimo 3,0 mg di medicinale. Il selettore permette di modificare la dose. Solo il contatore della dose e il marcatore della dose indicano quanti milligrammi si stanno selezionando per l'iniezione. È possibile selezionare fino a 3,0 mg di medicinale per dose. Se la penna contiene meno di 3,0 mg, il contatore della dose si fermerà prima del valore 3,0 mg. È possibile sentire diversi scatti del selettore della dose ruotandolo avanti, indietro o durante l'impostazione della quantità residua di soluzione. Non contare gli scatti. Utilizzare sempre il contatore della dose e il marcatore della dose per verificare quanti milligrammi si sono selezionati prima di iniettare il medicinale. Non contare il numero di scatti della penna. Non utilizzare la scala della cartuccia. Mostra approssimativamente la quantità di soluzione rimasta nella penna. Il selettore della dose deve essere impostato solo su 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg o 3,0 mg. I numeri sul display devono corrispondere esattamente al marcatore della dose per garantire la dose corretta da iniettare. |
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| Soluzione residua nella penna
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Ruotare il selettore della dose a sinistra finché il contatore della dose non si ferma. Se mostra 3,0, nella penna è rimasto almeno 3,0 mg. Se il contatore della dose si ferma prima di 3,0 mg, significa che nella penna non c'è abbastanza soluzione per una dose completa da 3,0 mg. Se è necessaria una dose maggiore rispetto a quella rimasta nella penna. È possibile dividere la dose tra la penna attuale e una nuova penna solo se istruiti dal medico o dall'infermiere. Utilizzare una calcolatrice per pianificare le dosi secondo le istruzioni del medico o dell'infermiere. Prestare molta attenzione per calcolare correttamente la dose. Prestare molta attenzione nel calcolare la dose. Se non si è sicuri di poter dividere la dose usando due penne, scegliere e iniettare la dose richiesta con una nuova penna. |
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Lo «0» deve corrispondere al marcatore della dose. Successivamente si potrebbe sentire o percepire uno scatto.
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Se appare una goccia di sangue nel sito di iniezione, premere leggermente la zona. Si potrebbe vedere una goccia di soluzione sulla punta dell'ago dopo l'iniezione. Questo è normale e non influenza il volume della dose iniettata. Guardare sempre il marcatore della dose per verificare quanti milligrammi di soluzione sono stati iniettati. Mantenere premuto il pulsante di erogazione finché il marcatore della dose non mostra nuovamente «0». Come riconoscere un ago ostruito o danneggiato?
Cosa fare con un ago ostruito? Rimuovere l'ago come descritto al punto 5 «Dopo l'iniezione» e ripetere le operazioni descritte in tutti i punti, a partire dal punto 1 «Preparazione della penna con un nuovo ago per l'uso». Non toccare mai il contatore durante la somministrazione del medicinale. Potrebbe interrompere l'iniezione. |
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Quando la penna è vuota, gettarla via senza l'ago, seguendo le istruzioni ricevute dal medico, dall'infermiere, dal farmacista o in conformità alle norme locali. Non tentare mai di reinserire il tappo interno dell'ago sull'ago. Si potrebbe provocare una lesione con l'ago. Rimuovere sempre l'ago dalla penna dopo ogni iniezione. Questo può prevenire l'otturazione dell'ago, contaminazioni, infezioni, perdite di soluzione e dosaggi imprecisi. |
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| Informazioni importanti
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| Cura della penna
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Bambini
Nei bambini di età pari o superiore a 12 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Saxenda® nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).
Sovradosaggio
Negli studi clinici e durante l'uso post-marketing di Saxenda® sono stati riportati casi di sovradosaggio fino a 72 mg (24 volte la dose di mantenimento raccomandata). Gli eventi riportati comprendevano nausea grave, vomito grave e ipoglicemia grave.
In caso di sovradosaggio, si deve iniziare un trattamento di supporto in base ai segni e sintomi clinici presenti nel paziente. È necessario monitorare il paziente per segni clinici di disidratazione e controllare i livelli di glucosio nel sangue.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza dell'uso di Saxenda® è stata valutata in 5 studi clinici randomizzati in doppio cieco controllati con placebo, che hanno coinvolto 5813 pazienti adulti con obesità o sovrappeso e almeno una comorbidità associata al sovrappeso. Nel complesso, gli effetti indesiderati più comuni sono stati quelli a carico del sistema gastrointestinale (67,9%) (vedere la sezione «Descrizione di specifici effetti indesiderati»).
Elenco degli effetti indesiderati
Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati negli adulti. Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza. La frequenza è stata stimata secondo la seguente scala: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
Dal sistema immunitario: raro – reazioni anafilattiche.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune – ipoglicemia*; non comune – disidratazione.
Disturbi psichiatrici: comune – insonnia**.
Sistema nervoso: molto comune – cefalea; comune – capogiri, disgeusia.
Sistema cardiaco e vascolare: non comune – tachicardia.
Sistema gastrointestinale: molto comune – nausea, vomito, diarrea, costipazione; comune – bocca secca, dispepsia, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, dolore addominale superiore, meteorismo, eruttazione, distensione addominale; non comune – pancreatite***, ritardo nello svuotamento gastrico****; frequenza non nota – ostruzione intestinale†.
Fegato e vie biliari: comune – calcolosi biliare***; non comune – colecistite***.
Pelle e tessuti sottocutanei: comune – eruzione cutanea; non comune – orticaria; non nota – amiloidosi cutanea.
Renali e delle vie urinarie: raro – insufficienza renale acuta, alterazione della funzionalità renale.
Disturbi generali e reazioni nel sito di iniezione: comune – reazioni nel sito di iniezione, astenia, affaticamento; non comune – malessere.
Esami di laboratorio: comune – aumento del livello di lipasi, aumento del livello di amilasi.
* L'ipoglicemia (basata su sintomi riferiti dai pazienti e non confermati da misurazioni della glicemia) si è verificata in pazienti non affetti da diabete mellito di tipo 2 che assumevano Saxenda® in associazione a dieta ed esercizio fisico. Per ulteriori informazioni, vedere la sezione «Descrizione di specifici effetti indesiderati».
** L'insonnia si è verificata principalmente nei primi 3 mesi di trattamento.
*** Vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».
**** Dalla fase controllata degli studi clinici di Fase 2, 3a e 3b.
† Effetti indesiderati noti dall'esperienza post-marketing.
Descrizione di specifici effetti indesiderati
Ipoglicemia in pazienti senza diabete mellito di tipo 2
Negli studi clinici non è stato riportato alcun caso grave di ipoglicemia (che richiede assistenza da parte di terzi) in pazienti con sovrappeso o obesità senza diabete mellito di tipo 2 che assumevano Saxenda® in associazione a dieta ed esercizio fisico. L'1,6% dei pazienti trattati con Saxenda® e l'1,1% di quelli trattati con placebo hanno riportato sintomi di ipoglicemia. Tuttavia, questi casi non sono stati confermati mediante misurazione della glicemia. La maggior parte degli episodi è stata ben tollerata.
Ipoglicemia in pazienti con diabete mellito di tipo 2
In uno studio clinico sono stati riportati casi di ipoglicemia grave nell'0,7% dei pazienti con sovrappeso o obesità affetti da diabete mellito di tipo 2 che assumevano Saxenda® in associazione a dieta ed esercizio fisico e che assumevano sulfoniluree. Sono stati inoltre riportati sintomi di ipoglicemia nel 43,6% dei pazienti trattati con Saxenda® e nel 27,3% di quelli trattati con placebo. Nei pazienti che non assumevano sulfoniluree, si è verificata ipoglicemia sintomatica (definita da concentrazione plasmatica di glucosio ≤ 3,9 mmol/l) nel 15,7% dei pazienti trattati con Saxenda® e nel 7,6% di quelli trattati con placebo.
Ipoglicemia in pazienti con diabete mellito di tipo 2 in trattamento con insulina
In uno studio clinico sono stati riportati casi di ipoglicemia grave (che richiede assistenza da parte di terzi) nell'1,5% dei pazienti con sovrappeso o obesità affetti da diabete mellito di tipo 2 che assumevano insulina e liraglutide alla dose di 3,0 mg/giorno in associazione a dieta ed esercizio fisico e fino a 2 farmaci antidiabetici orali. In questo studio, l'ipoglicemia sintomatica (definita come livello plasmatico di glucosio ≤ 3,9 mmol/l associato a sintomi) si è verificata nel 47,2% dei pazienti trattati con liraglutide 3,0 mg/giorno e nel 51,8% di quelli trattati con placebo. Nel gruppo trattato con sulfoniluree, si è verificata ipoglicemia sintomatica nel 60,9% dei pazienti trattati con liraglutide 3,0 mg/giorno e nel 60,0% di quelli trattati con placebo.
Disturbi gastrointestinali
La maggior parte dei disturbi gastrointestinali era di lieve o moderata gravità e non ha portato all'interruzione del trattamento. Generalmente, questi effetti si manifestano nelle prime settimane di terapia e tendono a diminuire nel corso di alcuni giorni o settimane continuando il trattamento.
Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, l'uso di Saxenda® è associato a una maggiore frequenza di disturbi gastrointestinali.
Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min), l'uso di Saxenda® può determinare una maggiore frequenza di disturbi gastrointestinali.
Insufficienza renale acuta
Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta in pazienti che assumevano agonisti del recettore del GLP-1. La maggior parte dei casi registrati si è verificata in pazienti che presentavano nausea, vomito e diarrea, che hanno portato a perdita di liquidi (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).
Reazioni allergiche
Sono stati riportati alcuni casi di reazioni anafilattiche, caratterizzate da sintomi come ipotensione, tachicardia, attacchi di dispnea ed edema dopo l'assunzione di liraglutide. Le reazioni anafilattiche possono essere potenzialmente letali. Pertanto, in caso di sospetto di reazione anafilattica, il trattamento con liraglutide deve essere interrotto (vedere la sezione «Controindicazioni»).
Reazioni nel sito di iniezione
Sono state riportate reazioni nel sito di iniezione di Saxenda®. Tali reazioni erano generalmente lievi e la maggior parte si risolveva durante il proseguimento del trattamento.
Tachicardia
Negli studi clinici sono stati riportati casi di tachicardia nell'0,6% dei pazienti trattati con Saxenda® e nello 0,1% di quelli trattati con placebo. La maggior parte dei casi era di lieve o moderata gravità. Gli episodi erano isolati e la maggior parte si risolveva durante il proseguimento del trattamento.
Amiloidosi cutanea
L'amiloidosi cutanea può verificarsi nel sito di iniezione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Pediatrici
In uno studio clinico condotto su bambini di età pari o superiore a 12 anni con obesità, 125 pazienti hanno assunto Saxenda® per 56 settimane.
In generale, frequenza, tipo e gravità degli effetti indesiderati nei bambini di età ≥ 12 anni con obesità sono risultati paragonabili a quelli osservati negli adulti. Rispetto agli adulti, nei bambini di età pari o superiore a 12 anni si è verificato vomito con frequenza doppia.
La percentuale di pazienti che hanno riportato almeno un episodio di ipoglicemia clinicamente significativa è stata maggiore nel gruppo trattato con liraglutide (1,6%) rispetto al gruppo placebo (0,8%). Durante lo studio non è stato registrato alcun episodio di ipoglicemia grave.
Segnalazione di effetti indesiderati e mancanza di efficacia del medicinale
La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i sospetti effetti indesiderati e la mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Scadenza: 30 mesi.
La data di scadenza è indicata sull'etichetta della penna preriempita e sulla confezione di cartone dopo le parole «Scad. al».
Dopo la prima apertura: 1 mese.
Condizioni di conservazione
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Conservare in frigorifero (2–8 °C), lontano dal congelatore.
Dopo la prima apertura, conservare a temperatura inferiore a 30 °C o in frigorifero (2–8 °C). Non congelare.
Per proteggere dallo sbiadimento della luce, conservare la penna con il tappo chiuso.
Incompatibilità
L'aggiunta di qualsiasi sostanza a Saxenda® può causare la degradazione della liraglutide. Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere utilizzato con altri medicinali.
Confezionamento
Penna preriempita monouso multidose, realizzata in polipropilene, poliacetale, policarbonato e acrilonitrile butadiene stirene, contenente una cartuccia (vetro di tipo I) con stantuffo (bromobutile) e guarnizione laminata in gomma (bromobutile/poliiisoprene).
Ogni penna contiene 3 ml di soluzione, sufficiente per somministrare dosi di 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg e 3,0 mg.
La confezione contiene 1, 3 o 5 penne preriempite in una scatola di cartone.
Categoria di prescrizione: Su ricetta medica.
Richiedente/Produttore
A/T Novo Nordisk.
Sede del richiedente/produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività
Novo Allé
Bagsværd, 2880
Danimarca.