Sagilia®

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA W MEDYCYNE LEKU Sagilia® (SAGILIA)

Skład:

substancja czynna: rasagilina;

1 tabletka zawiera rasagilinę (w postaci tartratu rasagiliny) 1 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształyczna (PH 200), celuloza mikrokryształyczna (PH 101), skrobia kukurydziana, skrobia żelatynowana, talk, stearylofumaran sodu.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki białe lub prawie białe, okrągłe, płaskie, z zaokrąglonymi krawędziami.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwparkinsonowe. Inhibitory monoaminooksydazy typu B. Kod ATC N04BD02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika. Rasagilina jest silnym, nieodwracalnym i selektywnym inhibitorem monoaminooksydazy typu B (MAO-B), co może prowadzić do wzrostu stężenia dopaminy poza komórkami w mózgu. W modelach zaburzeń motorycznych dopaminergicznych obserwowano zwiększenie stężenia dopaminy oraz dodatkowo zwiększoną aktywność dopaminergiczną, co najprawdopodobniej przyczynia się do efektów terapeutycznych rasagiliny. 1-aminoindan jest aktywnym metabolitem głównym i nie wykazuje działania inhibitora MAO-B.

Kliniczne badania. Skuteczność rasagiliny potwierdzono w trzech badaniach: jako monoterapia w badaniu I oraz jako terapia wspomagająca lewodopę w badaniach II i III.

Monoterapia. W badaniu I 404 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grup: grupa placebo (138 pacjentów), grupa z rasagiliną w dawce 1 mg na dobę (134 pacjentów) lub rasagiliną w dawce 2 mg na dobę (132 pacjentów) przez 26 tygodni bez aktywnego środka porównawczego. Głównym wskaźnikiem skuteczności w tym badaniu była zmiana całkowitej liczby punktów w Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS, części I–III) od wartości wyjściowej. Różnica pomiędzy średnimi zmianami od wartości wyjściowej do 26 tygodnia/zakończenia (LOCF – metoda przeniesienia ostatnich danych obserwacji) była istotna statystycznie (UPDRS, części I–III: dla 1 mg rasagiliny w porównaniu z placebo –4,2, 95 % przedział ufności (CI) [–5,7; –2,7]; p < 0,0001; dla 2 mg rasagiliny w porównaniu z placebo –3,6, 95 % CI [–5,0; –2,1]; p < 0,0001. UPDRS – aktywność ruchowa, część II: dla 1 mg rasagiliny w porównaniu z placebo –2,7, 95 % CI [–3,87; –1,55], p < 0,0001; dla 2 mg rasagiliny w porównaniu z placebo –1,68, 95 % CI [–2,85; –0,51], p = 0,0050). Wynik był widoczny, choć jego wielkość była niewielka dla tej grupy pacjentów z łagodnym przebiegiem choroby. Zaobserwowano istotny i pozytywny wpływ na jakość życia (według skali PD-QUALIF).

Terapia wspomagająca. W badaniu II pacjentom przydzielono losowo placebo (229 pacjentów), rasagilinę w dawce 1 mg na dobę (231 pacjentów) lub 200 mg entakaponu – inhibitorem katechol-O-metylotransferazy (COMT) w połączeniu z ustalonymi dawkami lewodopy (LD)/inhibitora dekarboksylazy (227 pacjentów) przez 18 tygodni. W badaniu III pacjentom przydzielono losowo placebo (159 pacjentów), rasagilinę w dawce 0,5 mg na dobę (164 pacjentów) lub rasagilinę w dawce 1 mg na dobę (149 pacjentów) przez 26 tygodni. W obu badaniach głównymi wskaźnikami skuteczności była zmiana średniej liczby godzin spędzonych w stanie „wyłączenia” w ciągu dnia (zgodnie z dziennikami domowymi prowadzonymi przez 3 dni przed każdą oceną) od wartości wyjściowej do końca leczenia. W badaniu II średnia różnica liczby godzin spędzonych w stanie „wyłączenia” w porównaniu z placebo wyniosła –0,78 h, 95 % CI [–1,18; –0,39], p = 0,0001. Średnie całodobowe skrócenie czasu „wyłączenia” było podobne w grupie przyjmującej entakapon (–0,80 h, 95 % CI [–1,20; –0,41], p < 0,0001) i w grupie przyjmującej 1 mg rasagiliny. W badaniu III średnia różnica w porównaniu z placebo wyniosła –0,94 h, 95 % CI [–1,36; –0,51], p < 0,0001. Zaobserwowano również istotne statystycznie poprawienie w porównaniu z placebo w grupie przyjmującej 0,5 mg rasagiliny, jednak wielkość poprawy była mniejsza. Wiarygodność wyników dla głównego wskaźnika skuteczności potwierdzono w zestawie dodatkowych modeli statystycznych i wykazano w trzech grupach (populacje – rozpoczęli leczenie, spełniający kryteria protokołu oraz ukończający leczenie). Wskaźniki wtórne obejmowały ogólną ocenę poprawy według lekarza, aktywność w życiu codziennym (ALŻ) w okresach „wyłączenia” oraz aktywność ruchową według UPDRS w okresach „włączenia”. Rasagilina wykazała istotną statystycznie przewagę w porównaniu z placebo.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Rasagilina jest szybko wchłaniana, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 0,5 godziny. Biodostępność absolutna po pojedynczej dawce rasagiliny wynosi 36 %. Pokarm nie wpływa na czas osiągnięcia (Tmax) maksymalnego stężenia we krwi, jednak przy spożyciu tłustej potrawy Cmax i pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) zmniejszają się odpowiednio o 60 % i 20 %. Rasagilinę można przyjmować niezależnie od posiłku.

Rozkład. Średni objętość rozkładu po pojedynczym dożylnym podaniu rasagiliny wynosi 243 l. Wiązanie z białkami osocza po doustnym podaniu pojedynczej dawki 14C-oznaczonej rasagiliny mieści się w granicach od 60 do 70 %.

Metabolizm. Rasagilina ulega niemal całkowitej biotransformacji w wątrobie. Metabolizm zachodzi dwoma głównymi drogami: drogą N-dealkilacji i/lub hydroksylacji, tworząc metabolity: 1-aminoindan, 3-hydroksy-N-propargil-1-aminoindan i 3-hydroksy-1-aminoindan. Badania in vitro wykazały, że oba szlaki metabolizmu rasagiliny zachodzą przy udziale izoenzymu CYP1A2 układu cytochromu P450. Wydalanie rasagiliny następuje w postaci koniugatów glukuronidowych i jej metabolitów.

Wydalanie. Po doustnym podaniu 14C-oznaczonej rasagiliny wydalanie następuje głównie z moczem (62,6 %) i w mniejszym stopniu z kałem (21,8 %), całkowity okres wydalania 84,4 % dawki wynosi 38 dni. Mniej niż 1 % leku wydala się z moczem w niezmienionej postaci.

Liniowość/nieliniowość. Rasagilina charakteryzuje się liniową farmakokinetyką przy dawkowaniu w zakresie 0,5–2 mg. Okres półtrwania wynosi 0,6–2 godziny.

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby zaobserwowano wzrost Cmax i AUC o odpowiednio 80 % i 38 %. U pacjentów ze średnim stopniem niewydolności wątroby zaobserwowano wzrost Cmax i AUC o odpowiednio 568 % i 83 %.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Parametry farmakokinetyczne rasagiliny praktycznie nie ulegają zmianie u chorych z łagodnym i średnim stopniem niewydolności nerek.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Monoterapia (bez stosowania lewodopy) w pierwotnym parkinsonizmie lub jako terapia wspomagająca (w połączeniu z lewodopą) w przypadku wahania działania końcowej dawki.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek inny składnik leku. Jednoczesne stosowanie innych inhibitorów MAO (w tym leków i ziół, np. zawierających Hypericum perforatum) lub petydyny (przerwa między odstawieniem razagilinu a rozpoczęciem terapii tymi lekami powinna wynosić co najmniej 14 dni). Ciężka niewydolność wątroby.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inhibitory MAO. Jednoczesne stosowanie razagilinu z innymi inhibitorami MAO (w tym lekami i ziołami zawierającymi Hypericum perforatum) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko nieselektywnej inhibicji, które może prowadzić do napadu nadciśnienia.

Petydyna. Opisano poważne reakcje niepożądane przy jednoczesnym stosowaniu petydyny i inhibitorów MAO, w tym innych selektywnych inhibitorów MAO-B. Jednoczesne stosowanie razagilinu i petydyny jest przeciwwskazane.

Sympatomimetyki. Opisano interakcje między inhibitorami MAO a sympatomimetykami przy ich jednoczesnym stosowaniu. Ze względu na działanie hamujące MAO razagilinu, nie zaleca się jednoczesnego stosowania z sympatomimetykami, takimi jak leki zwężające naczynia stosowane doustnie lub miejscowo w nosie, czy leki na przeziębienie zawierające efedrynę lub pseudoefedrynę.

Dekstrometorfan. Opisano interakcje między dekstrometorfanem a nieselektywnymi inhibitorami MAO przy ich jednoczesnym stosowaniu. Ponieważ razagilin jest silnym inhibitorem MAO, nie zaleca się jednoczesnego stosowania z dekstrometorfanem.

SSRI/SNRI, trójpierścieniowe/czworopierścieniowe leki przeciwdrgawkowe. Należy unikać jednoczesnego stosowania razagilinu z fluoksetyną i fluwoksyminą (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Opisano poważne reakcje niepożądane przy jednoczesnym stosowaniu razagilinu z selektywnymi inhibitorami ponownego wychwytu serotoniny (SSRI), selektywnymi inhibitorami ponownego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI), trójpierścieniowymi/czworopierścieniowymi lekami przeciwdrgawkowymi oraz inhibitorami MAO (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Dlatego, ponieważ razagilin jest silnym inhibitorem MAO, należy zachować ostrożność przy stosowaniu go z lekami przeciwdrgawkowymi.

Leki wpływające na aktywność CYP1A2. In vitro badania metabolizmu wykazały, że izoenzym CYP1A2 cytochromu P450 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm razagilinu.

Inhibitory CYP1A2. Jednoczesne stosowanie razagilinu i cyprofloksacyny (inhibitory izoenzymu CYP1A2) zwiększa AUC razagilinu o 83%. Jednoczesne stosowanie razagilinu i teofiliny (izoenzym CYP1A2) nie wpływa na farmakokinetykę razagilinu. Zatem inhibitory izoenzymu mogą zmieniać stężenie razagilinu we krwi, dlatego należy je stosować z ostrożnością.

Induktory CYP1A2. Istnieje ryzyko, że indukcja izoenzymu CYP1A2 u palaczy może prowadzić do obniżenia stężenia razagilinu we krwi.

Inne izoenzymy cytochromu P450. Badania in vitro wykazały, że razagilin w stężeniu 1 μg/ml (co odpowiada stężeniu przekraczającemu 160 razy średnie Cmax (5,9–8,5 ng/ml) po wielokrotnym podawaniu 1 mg razagilinu chorym na chorobę Parkinsona) nie hamuje izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP4A cytochromu P450. Może to sugerować, że razagilin w stężeniach terapeutycznych nie wpływa na metabolizm tych izoenzymów i nie wywołuje klinicznie istotnych efektów.

Lewodopa i inne leki przeciwparkinsonowe. Lewodopa przy jednoczesnym stosowaniu z razagilinem u chorych na chorobę Parkinsona nie wykazywała klinicznie istotnego wpływu na klirens razagilinu. Jednoczesne doustne stosowanie razagilinu i entakaponu zwiększa klirens razagilinu o 28%.

Tyramina/interakcje z razagilinem. Wyniki 5 badań klinicznych z udziałem ochotników i chorych na chorobę Parkinsona oraz monitorowanie ciśnienia tętniczego po posiłku (464 pacjentów przyjmowało 0,5–1 mg/dobę razagilinu lub placebo jako terapię wspomagającą lewodopę przez 6 miesięcy bez ograniczeń w diecie dotyczących tyraminy) wykazały brak jakiejkolwiek interakcji między razagilinem a tyraminą, dlatego razagilin można stosować bez ograniczeń diety dotyczących tyraminy.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Stosowanie razagiliny współbieżnie z innymi lekami. Należy unikać jednoczesnego stosowania razagiliny z fluoksetyną lub fluwoksyminą (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Przerwa między odstawieniem fluoksetyny a rozpoczęciem leczenia razagiliną powinna wynosić co najmniej 5 tygodni. Przerwa między odstawieniem razagiliny a rozpoczęciem leczenia fluoksetyną lub fluwoksyminą powinna wynosić co najmniej 14 dni. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania razagiliny z dekstrometorfanem lub sympatykomimetykami, takimi jak zawarte w lekach przeciwnadciśnieniowych do stosowania miejscowego lub doustnego, czy lekach na przeziębienie zawierających ephedrynę lub pseudoefedrynę (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie razagiliny współbieżnie z lewodopą. Razagilina może nasilać działanie lewodopy, co może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych wywołanych lewodopą oraz nasilenia istniejącej dyskinezy. Intensywność tych działań niepożądanych można zmniejszyć poprzez obniżenie dawki lewodopy. Opisywano przypadki hipotensji ortostatycznej występującej podczas jednoczesnego przyjmowania razagiliny i lewodopy. Pacjenci z chorobą Parkinsona są szczególnie wrażliwi na działanie niepożądane w postaci hipotensji tętniczej z powodu istniejących problemów z chodem.

Działania dopaminergiczne.

Nadmierna senność dzienna (NSD) i epizody nagłego zaśnięcia (NZS). Razagilina może powodować senność w ciągu dnia, a czasem, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami dopaminergicznymi – zasypianie podczas wykonywania codziennych czynności. Z tego powodu pacjentów należy poinformować o konieczności zachowania ostrożności podczas prowadzenia pojazdów samochodowych lub pracy z innymi urządzeniami podczas leczenia razagiliną. Pacjenci doświadczający senności i/lub epizodów nagłego zaśnięcia nie powinni prowadzić pojazdów ani pracować z innym sprzętem (patrz dział „Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn”).

Zaburzenia kontroli impulsów. Zaburzenia kontroli impulsów mogą występować u pacjentów przyjmujących agonisty dopaminy i/lub leczenie dopaminergiczne. W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki zaburzeń kontroli impulsów przy stosowaniu razagiliny. Stan pacjentów należy systematycznie monitorować pod kątem wystąpienia zaburzeń kontroli impulsów. Pacjentów i osoby opiekujące się nimi należy poinformować o zmianach zachowania wskazujących na zaburzenia kontroli impulsów obserwowane u pacjentów podczas przyjmowania razagiliny, w tym kompulsje, myśli natrętne, patologiczne skłonności do hazardu, zwiększone libido, hiperseksualność, zachowania impulsywne oraz patologiczne skłonności do wydawania pieniędzy lub zakupów.

Melanoma. Dane z retrospektywnego badania kohortowego sugerują możliwy zwiększenie ryzyka rozwoju melanoma podczas stosowania razagiliny, szczególnie przy długotrwałym leczeniu i/lub stosowaniu wysokiej dawki kumulacyjnej razagiliny. Każde podejrzane zmiany skórne należy skonsultować z lekarzem specjalistą. Pacjentom należy zalecić zgłaszanie się na konsultację do dermatologa w przypadku pojawienia się jakichkolwiek nowych zmian skórnych lub zmian istniejących zmian skórnych.

Niewydolność wątroby. Należy ostrożnie rozpoczynać leczenie razagiliną u pacjentów z łagodnym uszkodzeniem wątroby. Stosowanie razagiliny należy unikać u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem wątroby. W przypadku postępowania uszkodzenia wątroby od stopnia łagodnego do umiarkowanego należy przerwać leczenie razagiliną.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania razagiliny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na toksyczność rozrodczą. Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania razagiliny w czasie ciąży.

Karmienie piersią. Dane przedkliniczne wskazują, że razagilina hamuje wydzielanie prolaktyny i w konsekwencji hamuje laktację. Nie wiadomo, czy razagilina przenika do mleka matki. Należy ostrożnie przepisywać razagilinę w okresie karmienia piersią.

Płodność. Brak danych dotyczących wpływu razagiliny na płodność u ludzi. Dane przedkliniczne wskazują, że razagilina nie wpływa na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Razagilina może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami u pacjentów doświadczających senności/epizodów nagłego zaśnięcia. Pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z złożonymi urządzeniami, dopóki nie będą pewni, że razagilina nie wywiera na nich szkodliwego wpływu.

Pacjenci leczeni razagiliną, u których wystąpiła senność i/lub nagłe epizody zaśnięcia, powinni zostać poinformowani o konieczności zaprzestania prowadzenia pojazdów lub uczestnictwa w czynnościach, podczas których osłabiona czujność może narażać ich lub innych na ryzyko poważnych urazów lub śmierci (np. przy obsłudze maszyn), dopóki nie uzyskają wystarczającego doświadczenia w leczeniu razagiliną i innymi lekami dopaminergicznymi, aby ocenić, czy negatywnie wpływają one na ich czynność umysłową i/lub ruchową. Jeśli nasilenie senności lub nowe epizody nagłego zaśnięcia występują podczas wykonywania codziennych czynności (np. oglądania telewizji, przejażdżki samochodem jako pasażer), pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani uczestniczyć w potencjalnie niebezpiecznych czynnościach. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów, obsługiwać urządzeń ani wykonywać prac na wysokości podczas leczenia, jeśli wcześniej doświadczyli senności i/lub nagłych napadów zaśnięcia bez ostrzeżenia przed zastosowaniem razagiliny. Pacjentów należy uprzedzić o możliwym działaniu addytywnym środków uspokajających, alkoholu lub innych depresantów układu nerwowego środkowego (np. benzodiazepin, leków przeciwpadaczkowych, antydepresantów) w przypadku stosowania ich w połączeniu z razagiliną lub przy przyjmowaniu leków współistniejących, które zwiększają stężenia razagiliny w osoczu (np. ciprofloksacyna) (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Sposób stosowania i dawki.

Reżim dawkowania. Rasagilinę stosuje się doustnie w dawce 1 mg raz na dobę. Lek można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Pacjenci w wieku podeszłym. U pacjentów w wieku podeszłym nie jest wymagana korekta dawki.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby. Należy unikać stosowania rasagiliny u pacjentów z umiarkowanym stopniem niewydolności wątroby oraz z zachowaniem ostrożności rozpoczynać leczenie u pacjentów z łagodnym stopniem niewydolności wątroby. W przypadku postępowania niewydolności wątroby od stopnia łagodnego do umiarkowanego leczenie rasagiliną należy przerwać.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki.

Dzieci.

Ze względu na niewystarczające dane dotyczące stosowania leku u dzieci, nie zaleca się stosowania Sagilii**®** tej kategorii pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawy. Objawy przedawkowania Sagilii**®** przy stosowaniu dawek od 3 mg do 100 mg: hipomania, kryz hipertensyjny oraz zespół serotoniny. Przedawkowanie może być związane ze znacznym hamowaniem MAO-A i MAO-B. Przeprowadzono badania jednorazowego stosowania leku z udziałem zdrowych ochotników, którzy otrzymywali 20 mg na dobę, oraz 10-dniowe badanie z udziałem zdrowych ochotników, którzy otrzymywali 10 mg raz na dobę. Pojawiły się doniesienia o reakcjach niepożądanych o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu oraz o reakcjach niepożądanych, które nie należą do tych, które mogą wystąpić w wyniku leczenia rasagiliną. Podczas badania z zastosowaniem wysokich dawek rasagiliny u pacjentów otrzymujących stałą terapię lewodopą oraz rasagiliną w dawce 10 mg/dobę, pojawiały się doniesienia o reakcjach niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego (w tym nadciśnienie tętnicze i hipotensja ortostatyczna), które ustępowały po odstawieniu leczenia. Objawy te są podobne do tych, które obserwuje się przy przedawkowaniu nieselektywnych inhibitorów MAO.

Leczenie. Nie są znane specyficzne metody leczenia. W przypadku przedawkowania należy dokładnie monitorować stan pacjenta, leczenie jest objawowe i wspierające.

Działania niepożądane.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. Wiadomo, że w badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą Parkinsona najczęściej zgłaszane działania niepożądane to: ból głowy, depresja, zawroty głowy oraz objawy grypopodobne (grypa i katar) przy monoterapii; dyskinezie, hipotensja ortostatyczna, upadki, ból brzucha, nudności, wymioty i suchość w ustach jako terapia wspomagająca lewodopę; ból układu mięśniowo-szkieletnego, taki jak ból pleców i szyi, oraz artralgia w obu schematach leczenia. Te działania niepożądane nie były związane ze zwiększonym tempem odstawiania leku. Do oceny częstości działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Monoterapia. Poniżej przedstawiono działania niepożądane zgłaszane częściej w przebiegu badań kontrolowanych placebo u pacjentów przyjmujących razagilinę w dawce 1 mg na dobę.

Infekcje i inwazje. Często: grypa.

Dobroczynne, złośliwe i nieokreślone nowotwory (w tym torbiele i polipy). Często: raka skóry.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego. Często: leukopenia.

Zaburzenia układu odpornościowego. Często: alergia.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania. Rzadko: zmniejszenie apetytu.

Zaburzenia psychiczne. Często: depresja, halucynacje*. Częstość nieznana: zaburzenia kontroli impulsów*.

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: ból głowy. Rzadko: zaburzenia mózgowonaczyniowe. Częstość nieznana: zespół serotoniny*, nadmierne zasypianie w ciągu dnia oraz epizody nagłego zasypiania*.

Zaburzenia narządu wzroku. Często: zapalenie spojówek.

Zaburzenia narządu słuchu i labiryntu. Często: zawroty głowy.

Zaburzenia serca. Często: dławica piersiowa. Rzadko: zawał mięśnia sercowego.

Zaburzenia naczyniowe. Częstość nieznana: nadciśnienie tętnicze*.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia. Często: katar.

Zaburzenia układu pokarmowego. Często: wzdęcia.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Często: zapalenie skóry. Rzadko: wysypka pęcherzykowo-pęcherzykowa.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: ból kości i mięśni, ból szyi, zapalenie stawów.

Zaburzenia nerek i układu moczowego. Często: parcie na mocz.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania. Często: gorączka, osłabienie.

* Zob. sekcję opisującą wybrane działania niepożądane.

Leczenie wspomagające.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane zgłaszane częściej w przebiegu badań kontrolowanych placebo u pacjentów przyjmujących razagilinę w dawce 1 mg na dobę.

Dobroczynne, złośliwe i nieokreślone nowotwory (w tym torbiele i polipy). Rzadko: czerniak skóry*.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania. Często: zmniejszenie apetytu.

Zaburzenia psychiczne. Często: halucynacje*, patologiczne sny. Rzadko: dezorientacja. Częstość nieznana: zaburzenia kontroli impulsów*.

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: dyskinezie. Często: dystonia, zespół cieśni nadgarstka, zaburzenia równowagi. Rzadko: ostre zaburzenia krążenia mózgowego. Częstość nieznana: zespół serotoniny, nadmierne zasypianie i epizody nagłego zasypiania*.

Zaburzenia serca. Rzadko: dławica piersiowa.

Zaburzenia układu naczyniowego. Często: hipotensja ortostatyczna*. Częstość nieznana: nadciśnienie tętnicze*.

Zaburzenia układu pokarmowego. Często: ból brzucha, zaparcia, nudności i wymioty, suchość w ustach.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Często: wysypka.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: artralgia, ból szyi.

Badania. Często: spadek masy ciała.

Urazy, zatrucia i powikłania proceduralne. Często: upadki.

* Zob. sekcję opisującą wybrane działania niepożądane.

Opis wybranych działań niepożądanych

Hipotensja ortostatyczna. W ślepych badaniach kontrolowanych placebo ciężka hipotensja ortostatyczna została zarejestrowana u jednego pacjenta (0,3 %) w grupie razagiliny (badania wspomagające), w grupie placebo – żadnego. Dane z badań klinicznych wskazują również, że hipotensja ortostatyczna występuje najczęściej w pierwszych dwóch miesiącach przyjmowania razagiliny i ma tendencję do zmniejszania się w czasie.

Nadciśnienie tętnicze. Razagilina selektywnie hamuje MAO-B i nie wiąże się ze zwiększoną wrażliwością na tyraminę w podanej dawce (1 mg na dobę). W ślepych badaniach kontrolowanych placebo (monoterapia i terapia wspomagająca) nie zgłoszono ciężkiego nadciśnienia tętniczego u żadnego pacjenta przyjmującego razagilinę. W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki podwyższenia ciśnienia tętniczego, w tym pojedyncze przypadki kryzysu nadciśnieniowego związanego z przyjmowaniem pokarmów bogatych w tyraminę u pacjentów przyjmujących razagilinę. W okresie postmarketingowym zgłoszono również przypadek podwyższenia ciśnienia tętniczego u pacjenta przyjmującego razagilinę w połączeniu z zaworem ocznym zawierającym tetrahydrozolinę w postaci soli hydrochloranu.

Zaburzenia kontroli impulsów. W badaniu placebo-kontrolowanym monoterapii zarejestrowano jeden przypadek hiperseksualności. W okresie postmarketingowym, z nieznaną częstością, zgłaszano następujące przypadki: kompulsje, kompulsywne pragnienie zakupów, dermatylomania, zespół zaburzeń regulacji dopaminergicznej, zaburzenia kontroli impulsów, zachowanie impulsywne, kleptomania, kradzież, myśli natrętne, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, stereotypia, hazard, patologiczny hazard, zwiększone libido, hiperseksualność, zaburzenia psychoseksualne, zachowanie seksualnie nieadekwatne. Połowa zarejestrowanych przypadków zaburzeń kontroli impulsów była oceniana jako poważna. Tylko pojedyncze zgłoszone przypadki nie odzyskały się w momencie zgłoszenia.

Nadmierne zasypianie w ciągu dnia i epizody nagłego zasypiania. Nadmierne zasypianie w ciągu dnia (hipersomnolencja, ospałość, sedymentacja, napady snu, senność i nagłe zasypianie) może występować u pacjentów przyjmujących agonisty dopaminy i/lub inne terapie dopaminergiczne. Podobne przypadki nadmiernej senności w ciągu dnia zgłaszano w okresie postmarketingowym w połączeniu z razagiliną. Zgłaszano przypadki zasypiania podczas wykonywania codziennych czynności u pacjentów przyjmujących razagilinę i inne leki dopaminergiczne. Mimo że wielu z tych pacjentów zgłaszało senność podczas przyjmowania razagiliny w połączeniu z innymi lekami dopaminergicznymi, niektórzy z nich nie mieli żadnych objawów wstępnych, takich jak nadmierna senność. Niektóre z tych przypadków zarejestrowano ponad rok po rozpoczęciu leczenia.

Halucynacje. Choroba Parkinsona wiąże się z występowaniem halucynacji i dezorientacji. Te objawy obserwowano w badaniach postmarketingowych u pacjentów z parkinsonizmem przyjmujących razagilinę.

Zespół serotoniny. W trakcie badań klinicznych nie stosowano jednocześnie fluoksetyny ani fluwoksaminy z razagiliną, jednak stosowano antydepresanty z razagiliną: amitryptylinę ≤ 50 mg na dobę, trazodon ≤ 100 mg na dobę, cytalopram ≤ 20 mg na dobę, sertalinię ≤ 100 mg na dobę oraz paroksetynę ≤ 30 mg na dobę (zob. sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki zespołu serotoniny, objawiającego się pobudzeniem, dezorientacją, sztywnością mięśni, hipertermią i drgawkami mioklonicznymi, u pacjentów przyjmujących jednocześnie antydepresanty, meperydynę, tramadol, metadon lub propoksyfen z razagiliną.

Czerniak złośliwy. W przebiegu placebo-kontrolowanych badań klinicznych zachorowalność na czerniaka skóry wynosiła 2/380 (0,5 %) przy stosowaniu razagiliny 1 mg w połączeniu z leczeniem lewodopą w porównaniu do grupy placebo 1/388 (0,3 %). W okresie postmarketingowym zgłaszano dodatkowe przypadki czerniaka złośliwego. We wszystkich raportach te przypadki uznawano za poważne.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w stosowaniu tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w opakowaniu blisterowym; po 3 blisterki w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Medocem S.A. / Medochemie Limited.

Miejsce produkcji i adres siedziby prowadzącej działalność.

Strefa Przemysłowa Agios Athanassios, Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Cypr / Agios Athanassios Industrial Area, Michail Irakleous 2, Agios Athanassios, Limassol, 4101, Cyprus.