Rupafin

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku RUPAFIN (RUPAFIN)

SkÅ ad:

substancja czynna: rupatadyny fumaran;

1 tabletka zawiera rupatadyny fumaranu 12,8 mg, co odpowiada 10 mg rupatadyny;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat; skrobia kukurydziana żelatynizowana; celuloza mikrokryształyczna; tlenek żelaza czerwony (E 172); tlenek żelaza żółty (E 172); stearyna magnezu.

PostaÄ c leku. Tabletki.

GÅ ówne wÅ‚aÅ›ciwoÅ›ci fizykochemiczne: okrÄ gÅ‚e tabletki, jasnego Å›wietlistej pomaraÅ„czowo-różowego koloru, bez oznaczenia.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki dziaÅ‚ajÄ ce na ukÅ‚ad oddechowy. Inne leki przeciwhistaminowe do stosowania systemowego. Rupatadyna. Kod ATC R06A X28.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika.

Rupafin należy do leków przeciwhistaminowych drugiej generacji i jest długodziałającym antagonistą histaminy o selektywnej obwodowej aktywności antagonistycznej wobec receptorów H1. Niektóre z jego metabolitów (dezloratadyna i jej metabolity hydroksylowane) zachowują aktywność przeciwhistaminową i mogą częściowo przyczyniać się do ogólnej skuteczności leku.

Badania in vitro rupatadyny w wysokich stężeniach wykazały hamowanie degranulacji komórek tucznych wywołanej czynnikami immunologicznymi i nieimmunologicznymi oraz hamowanie uwalniania cytokin, w szczególności TNFα, z komórek tucznych i monocytów człowieka. Kliniczne znaczenie tych obserwowanych danych eksperymentalnych wymaga jeszcze potwierdzenia.

W trakcie badań klinicznych stosowania rupatadyny w dawkach od 2 mg do 100 mg u ochotników (n=375) i pacjentów (n=2650) z alergicznym nieżytami nosa oraz przewlekłym idiopatycznym pokrzywieniem nie stwierdzono istotnego wpływu leku na wyniki badań elektrokardiograficznych.

Przewlekłe idiopatyczne pokrzywienie badano w warunkach klinicznego modelu choroby, ponieważ pomimo różnej etiologii patofizjologia choroby pozostaje taka sama, a także dlatego, że w perspektywie łatwiej będzie zaangażować pacjentów z przewlekłą formą do udziału w badaniach. Ponieważ uwalnianie histaminy jest czynnikiem przyczynowym wszystkich objawów pokrzywienia, oczekuje się skuteczności rupatadyny w leczeniu objawowym przewlekłego idiopatycznego pokrzywienia i innych postaci pokrzywienia, jak to wskazano w zaleceniach klinicznych.

W trakcie badań kontrolowanych placebo przewlekłego idiopatycznego pokrzywienia rupafin skutecznie obniżał średni wynik objawów (spadek w porównaniu z wartościami wyjściowymi: rupafin – 57,5 %, placebo – 44,8 %) oraz średnią liczbę wysypek (54,3 % w porównaniu z 39,7 %) po czterech tygodniach leczenia.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie i dostępność biologiczna.

Rupafin jest szybko wchłaniany po doustnym zażyciu, tmax wynosi około 0,75 godziny po przyjęciu tabletki. Średnia Cmax wynosiła 2,6 ng/ml po pojedynczym doustnym przyjęciu dawki 10 mg i 4,6 ng/ml po pojedynczym doustnym przyjęciu dawki 20 mg. Farmakokinetyka rupatadyny była liniowa w zakresie dawek od 10 do 40 mg. Po przyjęciu dawki 10 mg raz dziennie przez 7 dni średnia Cmax wynosiła 3,8 ng/ml. Stężenie w osoczu obniżało się zgodnie z krzywą dwueksponencjalną ze średnią połową okresu eliminacji wynoszącą 5,9 godziny. Współczynnik wiązania rupatadyny z białkami osocza wynosił 98,5–99 %.

Ponieważ rupatadyna nigdy nie była podawana ludziom dożylnie, brakuje danych dotyczących jej absolutnej dostępności biologicznej.

Wpływ przyjęcia pokarmu

Przyjęcie pokarmu zwiększa całkowite działanie rupatadyny na organizm (AUC, pole pod krzywą stężenie–czas) o około 23 %. Wpływ na jeden z jego aktywnych metabolitów i na główny nieaktywny metabolit był praktycznie taki sam (zmniejszenie o około 5 % i 3 % odpowiednio). Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia rupatadyny w osoczu (tmax) wydłużał się o 1 godzinę. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w wyniku przyjęcia pokarmu nie ulegało zmianie. Różnice te nie miały znaczenia klinicznego.

Metabolizm i wydalanie

W trakcie 7-dniowego badania wydalania u człowieka (40 mg 14C-rupatadyny) stwierdzono, że 34,6 % wprowadzonej radioaktywności wydalało się z moczem, a 60,9 % – z kałem. Rupatadyna podlega znacznemu metabolizmowi presystemowemu po doustnym zastosowaniu. Niezmieniona aktywna substancja była wykrywana w moczu i kale tylko w niewielkich ilościach. Oznacza to, że rupatadyna jest niemal całkowicie metabolizowana. Aktywny metabolit dezloratadyna oraz inne pochodne hydroksylowane osiągały odpowiednio około 27 % i 48 % całkowitego narażenia systemowego substancji czynnej. Badania metabolizmu in vitro w mikrosomach wątroby człowieka wskazują, że rupatadyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 (CYP3A4).

Grupy specjalne pacjentów

W trakcie badania z udziałem zdrowych ochotników w celu porównania wyników uzyskanych u młodych dorosłych i u osób starszych, wartości AUC i Cmax rupatadyny były wyższe u osób starszych w porównaniu z danymi uzyskanymi u młodych dorosłych. Prawdopodobnie jest to spowodowane obniżeniem metabolizmu wątrobowego przy pierwszym przejściu przez wątrobę u osób starszych. W odniesieniu do metabolitów nie zaobserwowano różnic w wartościach AUC i Cmax między młodymi dorosłymi a osobami starszymi. Średni okres półtrwania rupatadyny u osób starszych i u młodych ochotników wynosił odpowiednio 8,7 godziny i 5,9 godziny. Ponieważ wyniki dla rupatadyny i jej metabolitów nie były klinicznie istotne, stwierdzono, że przy przepisywaniu 10 mg leku pacjentom starszym nie jest wymagana korekta dawki.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane z badań przedklinicznych nie wskazują na istnienie szczególnego ryzyka dla organizmu człowieka na podstawie standardowych badań toksyczności farmakologicznej przy wielokrotnym stosowaniu, genotoksyczności oraz kancerogenności.

Dawki rupatadyny, które przekraczały zalecaną dawkę kliniczną (10 mg) 100-krotnie, nie wpływały na odstępy QTc i QRS oraz nie powodowały objawów arytmii u różnych gatunków zwierząt, takich jak szczury, świnki morskie i psy. Rupatadyna oraz jej główny metabolit w organizmie człowieka, 3-hydroksydezloratadyna, nie wpływają na potencjał czynnościowy mięśnia sercowego w włóknach Purkinjego psa w stężeniach, które są co najmniej 2000 razy wyższe niż maksymalne stężenie w osoczu człowieka przy stosowaniu 10 mg leku. W trakcie badania wpływu rupatadyny na sklonowany gen specyficznego kanału potasowego serca, hamował on ten kanał w stężeniu 1685 razy wyższym niż maksymalne stężenie w osoczu osiągane przy stosowaniu 10 mg leku. Dezloratadyna, metabolit o najwyższej aktywności, nie wywiera żadnego wpływu przy stężeniu 10 µmol/l. Badania rozkładu radioaktywnie znakowanej rupatadyny u szczurów wykazały, że nie gromadzi się ona w tkankach serca.

Obserwowano znaczne zmniejszenie płodności zarówno u samców, jak i samic szczurów przy dawce 120 mg/kg/doba, gdy maksymalne stężenie było 268 razy wyższe niż Cmax w organizmie człowieka osiągane przy stosowaniu dawki terapeutycznej (10 mg/doba). Donoszono o toksycznym wpływie na płód (opóźnienie rozwoju, niepełne tworzenie się tkanki kostnej, niewielkie odchylenia rozwoju szkieletu) u szczurów przy dawkach toksycznych dla samic (25 i 120 mg/kg/doba). W badaniach na królikach toksyczny wpływ na rozwój obserwowano przy dawkach do 100 mg/kg. Poziom bez szkodliwego działania dla szczurów wynosi 5 mg/kg/doba, a dla królików – 100 mg/kg/doba, przy czym Cmax jest odpowiednio 45 i 116 razy wyższe niż stężenie osiągane przy stosowaniu dawki terapeutycznej u człowieka (10 mg/doba).

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie objawowe alergicznego nieżytu nosa oraz pokrzywki u dorosłych i u dzieci od 12. roku życia.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z pozostałych składników preparatu.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje wzajemnych oddziaływań.

Interakcje tabletek rupafinu 10 mg z innymi lekami badano u dorosłych i u dzieci od 12. roku życia.

Wpływ innych leków na działanie rupafinu

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazolu, ketokonazolu, worykonazolu, pozakonazolu, inhibitorów proteazy HIV, klaritromycyny, nefazodonu), a umiarkowane inhibitory CYP3A4 (erytromycyna, flukenazol, dyltiazem) należy stosować z dużą ostrożnością.

Wspólne stosowanie rupafinu w dawce 20 mg z ketokonazolem lub erytromycyną zwiększa działanie ogólnoustrojowe rupafinu odpowiednio 10-krotnie i 2–3-krotnie. Zmiany te nie towarzyszą zmianom odcinka QT ani zwiększeniu reakcji niepożądanych w porównaniu z samodzielnym stosowaniem wymienionych leków.

Interakcja z grejpfrutem

Jednoczesne spożycie soku grejpfrutowego zwiększa całkowite działanie rupafinu 3,5-krotnie. Nie należy spożywać soku grejpfrutowego jednocześnie ze stosowaniem preparatu.

Wpływ rupafinu na inne leki

Rupafin należy stosować z ostrożnością razem z innymi lekami o wąskim zakresie terapeutycznym, ponieważ informacje o jego wpływie na te leki są ograniczone.

Interakcja z alkoholem

Po przyjęciu alkoholu dawka rupafinu 10 mg wykazuje nieznaczny wpływ na wyniki niektórych testów oceniających aktywność psychomotoryczną, co nie różni się istotnie od wpływu samego alkoholu. Dawka 20 mg nasilała zmiany wywołane przez alkohol.

Interakcja z lekami depresyjnymi ośrodkowego układu nerwowego

Podobnie jak w przypadku stosowania innych leków przeciwgrzybiczych, nie można wykluczyć interakcji z lekami depresyjnymi ośrodkowego układu nerwowego.

Interakcja ze statynami

Podczas badań klinicznych rupafinu obserwowano bezobjawowe podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy. Ryzyko interakcji ze statynami, z których niektóre są również metabolizowane przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450, jest nieznane. Dlatego rupafin należy stosować z ostrożnością przy jednoczesnym przepisywaniu ze statynami.

Interakcja z midazolamem

Po przyjęciu dawki rupafinu 10 mg w połączeniu z 7,5 mg midazolamu, stężenie (Cmax i AUC) midazolamu było nieco wyższe. Z tego powodu rupafin działa jako słaby inhibitor CYP3A4.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania

Nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania rupatadyny z sokiem grejpfrutowym (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy unikać jednoczesnego stosowania rupatadyny z silnymi inhibitorami CYP3A4, a z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 – stosować z szczególną ostrożnością (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Może istnieć konieczność dostosowania dawki substancji będących wrażliwymi substratami CYP3A4 (np. symwatyna, lowatyna) oraz substratów enzymu CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, tarkolimus, sirolimus, everolimus, cisapryd), ponieważ rupafin może zwiększać ich stężenia w osoczu (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Bezpieczeństwo kardiologiczne rupafinu zostało ocenione w badaniu Thorough QT/QTc. Stosowanie dawek rupafinu 10-krotnie wyższych niż terapeutyczne nie wykazało wpływu na wyniki EKG, dlatego jego stosowanie nie budzi obaw z punktu widzenia bezpieczeństwa kardiologicznego. Jednak rupafin należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wydłużonym odstępnem QT, u pacjentów z niekorygowaną hipokaliemią oraz u pacjentów z trwałymi stanami proarytmicznymi, takimi jak klinicznie znacząca bradykardia lub ostra ischemia mięśnia sercowego.

Rupafin w tabletkach 10 mg należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku podeszłym (65 lat i starszych). Chociaż w trakcie badań klinicznych nie zaobserwowano ogólnych różnic w skuteczności ani bezpieczeństwie, nie można wykluczyć możliwości zwiększonej wrażliwości u niektórych pacjentów starszych, ponieważ liczba pacjentów biorących udział w badaniach była niewielka (patrz rozdział „Właściwości farmakologiczne”).

Informacje dotyczące stosowania u dzieci powyżej 12. roku życia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby zawarte są w rozdziale „Sposób stosowania i dawki”.

Ze względu na zawartość laktozy w tabletkach rupafinu, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktazy Lapp’a lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Dane dotyczące stosowania rupafinu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na zarodek/płód, rozwój okołoporodowy i poporodowy (patrz rozdział „Właściwości farmakologiczne”). Jako środek ostrożności należy unikać przyjmowania rupafinu w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Rupafin wydzielany jest do mleka u zwierząt. Nie wiadomo, czy rupafin przechodzi z organizmu karmiącej kobiety do mleka. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu stosowania rupafinu, biorąc pod uwagę korzyści płynące z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety.

Plodność

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność. Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują na istotne zmniejszenie płodności przy stężeniach wyższych niż maksymalne stężenia terapeutyczne u ludzi (patrz rozdział „Właściwości farmakologiczne”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Wpływ rupafinu w dawce 10 mg na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwanie maszyn jest niewielki. Należy jednak zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i pracy z maszynami, aż do ustalenia indywidualnej reakcji na lek.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli i dzieci w wieku od 12 lat

Zalecana dawka to 10 mg (jedna tabletka) jeden raz dziennie niezależnie od przyjęcia posiłku.

Pacjenci w podeszłym wieku

Rupafin należy stosować z ostrożnością u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt «Szczególne środki ostrożności»).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

Ze względu na brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, nie zaleca się stosowania tego leku u takich pacjentów.

Lekarz określa długość leczenia w zależności od nasilenia i przebiegu choroby. Leczenie należy przerwać po ustąpieniu objawów, a ponownie rozpocząć w przypadku ich nawrotu.

Dzieci.

Nie zaleca się stosowania tego leku u dzieci poniżej 12. roku życia ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania lekiem. W trakcie badań klinicznych dotyczące bezpieczeństwa lek dobrze tolerował dawkę dobową 100 mg przez 6 dni. Najczęstszym niepożądaniem była senność. W przypadku przypadkowego przyjęcia bardzo wysokich dawek zalecana jest terapia objawowa i wspierająca.

Efekty uboczne.

W trakcie badań klinicznych stosowano rupatadyn, tabletki 10 mg, w leczeniu 2043 dorosłych i dorosłych młodych, z których 120 przyjmowało lek przez co najmniej rok.

Najczęstsze reakcje niepożądane obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych to senność (9,4%), ból głowy (6,9%), zmęczenie (3,1%), astenia (1,5%), suchość w ustach (1,2%), zawroty głowy (1,03%).

Większość zaobserwowanych działań niepożądanych w kontrolowanych badaniach klinicznych była łagodna lub umiarkowana i zazwyczaj nie wymagała przerwania leczenia.

Częstość występowania niepożądanych reakcji określono następująco:

• często (≥ 1/100 do < 1/10);
• rzadziej (≥ 1/1000 do < 1/100);
• rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000).

Zgłoszono poniższe reakcje niepożądane u pacjentów podczas stosowania leku w trakcie badań klinicznych oraz w okresie posyrejestracyjnym.

Zakażenia i inwazje

Rzadziej: zapalenie gardła, zapalenie nosa.

Układ odpornościowy

Rzadko: reakcje nadwrażliwości (w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka)*.

Układ pokarmowy i zaburzenia przemiany materii

Rzadziej: zwiększenie apetytu.

Układ nerwowy

Często: senność, ból głowy, zawroty głowy.

Rzadziej: zaburzenia uwagi.

Układ krążenia

Rzadko: tachykardia i kołatanie serca*.

Układ oddechowy

Rzadziej: krwawienie z nosa, suchość błony śluzowej nosa, kaszel, suchość w gardle, ból gardła i krtani.

Układ pokarmowy

Często: suchość w ustach.

Rzadziej: nudności, ból w górnej części brzucha, biegunka, niestrawność, wymioty, ból brzucha, zaparcia.

Skóra i tkanka podskórna

Rzadziej: wysypka.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna

Rzadziej: ból pleców, artrodynia, miodynia.

Ogólne zaburzenia

Często: zmęczenie, astenia.

Rzadziej: pragnienie, niedomaganie, gorączka, podrażnienie.

Zaburzenia wykryte w badaniach laboratoryjnych

Rzadziej: podwyższenie stężenia kreatynofosfokinazy we krwi, podwyższenie alaninotransaminazy, podwyższenie aspартaminotransferazy, patologiczne próby czynnościowe wątroby, przyrost masy ciała.

*Zgłoszono trzy rzadkie przypadki tachykardii, kołatania serca oraz reakcji nadwrażliwości (w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka) w okresie posyrejestracyjnym stosowania rupatadynu w postaci tabletek 10 mg.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w leczeniu tym lekiem. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua».

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w pudełku kartonowym, aby chronić przed światłem.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze, po 1, 3 lub 5 blisterów w pudełku kartonowym.

Po 15 tabletek w blistrze, po 2 blisterach w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Noocor Health, S.A.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Avenida del Camí Real, 51-57, Palau-Solità i Plegamans, 08184, Hiszpania.