Rupafin

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE RUPAFIN (RUPAFIN)

Composizione:

Principio attivo: fumarato di rupatadina;

1 compressa contiene fumarato di rupatadina 12,8 mg, corrispondente a 10 mg di rupatadina;

Eccipienti: lattosio monoidrato; amido di mais pregelatinizzato; cellulosa microcristallina; ossido di ferro rosso (E 172); ossido di ferro giallo (E 172); stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse rotonde, di colore rosa chiaro-arancione, senza segni di identificazione.

Gruppo farmacoterapeutico. Medicinali che agiscono sul sistema respiratorio. Altri antistaminici per uso sistemico. Rupatadina. Codice ATC R06A X28.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica.

Rupafin appartiene alla seconda generazione di farmaci antistaminici ed è un antagonista dell'istamina ad azione prolungata con attività antagonista periferica selettiva sui recettori H1. Alcuni dei suoi metaboliti (desloratadina e i suoi metaboliti idrossilati) conservano l'attività antistaminica e possono contribuire parzialmente all'efficacia complessiva del farmaco.

Studi in vitro con rupatadina ad alte concentrazioni hanno mostrato un'inibizione della degranulazione dei mastociti indotta da stimoli immunologici e non immunologici, nonché un rilascio ridotto di citochine, in particolare TNFα, dai mastociti e dai monociti umani. L'importanza clinica di questi dati sperimentali osservati deve ancora essere confermata.

Negli studi clinici, l'uso di rupatadina alle dosi da 2 mg a 100 mg in volontari sani (n=375) e pazienti (n=2650) con rinite allergica e orticaria cronica idiopatica non ha evidenziato un impatto significativo del farmaco sugli esiti dell'elettrocardiogramma.

L'orticaria cronica idiopatica è stata studiata in un modello clinico di malattia, poiché, nonostante l'eziologia, la fisiopatologia della malattia rimane la stessa; inoltre, i pazienti con la forma cronica saranno più facilmente reclutabili negli studi. Poiché il rilascio di istamina è un fattore causale di tutti i sintomi dell'orticaria, ci si attende che rupatadina sia efficace nel trattamento sintomatico dell'orticaria cronica idiopatica e di altre manifestazioni di orticaria, come indicato nelle linee guida cliniche.

Negli studi controllati con placebo sull'orticaria cronica idiopatica, rupatadina ha ridotto efficacemente il punteggio medio dei sintomi (riduzione rispetto ai valori iniziali: rupatadina – 57,5 %, placebo – 44,8 %) e il numero medio di eruzioni cutanee (54,3 % rispetto al 39,7 %) dopo quattro settimane di trattamento.

Farmacocinetica.

Assorbimento e biodisponibilità.

Rupafin viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale; il tempo per raggiungere la concentrazione massima (tmax) è di circa 0,75 ore dopo l'assunzione della compressa. La Cmax media era di 2,6 ng/ml dopo una singola dose orale di 10 mg e di 4,6 ng/ml dopo una singola dose orale di 20 mg. La farmacocinetica di rupatadina è risultata lineare per dosi comprese tra 10 e 40 mg. Dopo somministrazione di 10 mg una volta al giorno per 7 giorni, la Cmax media era di 3,8 ng/ml. La concentrazione plasmatica diminuiva secondo una curva bifasica con un'emivita media di 5,9 ore. Il coefficiente di legame di rupatadina alle proteine plasmatiche era compreso tra il 98,5% e il 99%.

Poiché rupatadina non è mai stata somministrata per via endovenosa nell'uomo, non sono disponibili dati sulla sua biodisponibilità assoluta.

Effetto dell'assunzione di cibo

L'assunzione di cibo aumenta l'esposizione sistemica totale a rupatadina (AUC, area sotto la curva concentrazione-tempo) di circa il 23%. L'effetto su uno dei suoi metaboliti attivi e sul principale metabolita inattivo è stato praticamente simile (riduzione di circa il 5% e il 3% rispettivamente). Il tempo necessario per raggiungere la concentrazione plasmatica massima (tmax) di rupatadina è aumentato di 1 ora. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) non è risultata modificata dall'assunzione di cibo. Queste differenze non hanno rilevanza clinica.

Metabolismo ed escrezione

In uno studio di escrezione umana di 7 giorni (40 mg di rupatadina marcata con 14C) si è osservato che il 34,6% della radioattività somministrata è stata eliminata con le urine e il 60,9% con le feci. Rupatadina subisce un ampio metabolismo presistemico dopo somministrazione orale. La sostanza attiva inalterata è stata riscontrata solo in quantità trascurabili nelle urine e nelle feci, indicando che rupatadina viene quasi completamente metabolizzata. Il metabolita attivo desloratadina e altri derivati idrossilati hanno raggiunto rispettivamente circa il 27% e il 48% dell'esposizione sistemica totale della sostanza attiva. Studi in vitro sul metabolismo nelle microsomi epatici umani indicano che rupatadina è metabolizzata principalmente dal citocromo P450 (CYP3A4).

Gruppi speciali di pazienti

In uno studio condotto su volontari sani per confrontare i risultati ottenuti in giovani adulti e anziani, i valori di AUC e Cmax di rupatadina sono risultati più elevati negli anziani rispetto ai giovani adulti. Questo fenomeno è probabilmente dovuto a una riduzione del metabolismo epatico al primo passaggio negli anziani. Per quanto riguarda i metaboliti, non sono state osservate differenze nei valori di AUC e Cmax tra giovani adulti e anziani. L'emivita media di rupatadina negli anziani e nei giovani volontari è stata rispettivamente di 8,7 e 5,9 ore. Poiché le differenze osservate per rupatadina e i suoi metaboliti non sono clinicamente rilevanti, si è concluso che non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani trattati con 10 mg del farmaco.

Dati preclinici sulla sicurezza

I dati degli studi preclinici non indicano rischi particolari per l'organismo umano sulla base di studi standard di tossicità farmacologica con somministrazione ripetuta, genotossicità e cancerogenicità.

Dosi di rupatadina 100 volte superiori alla dose clinica raccomandata (10 mg) non hanno influenzato gli intervalli QTc e QRS né hanno causato aritmie in diverse specie animali, come ratti, criceti e cani. Rupatadina e il suo principale metabolita nell'uomo, la 3-idrossidesloratadina, non influenzano il potenziale d'azione del miocardio nei fibre di Purkinje del cane a concentrazioni almeno 2000 volte superiori alla concentrazione plasmatica massima umana ottenuta con 10 mg di farmaco. In uno studio sull'effetto di rupatadina su un canale del potassio cardiaco clonato, il farmaco ha inibito tale canale a una concentrazione 1685 volte superiore alla concentrazione plasmatica massima raggiunta con 10 mg. Desloratadina, il metabolita con attività più elevata, non ha mostrato alcun effetto a concentrazioni fino a 10 µmol/l. Studi sulla distribuzione tissutale di rupatadina marcata radioattivamente in ratti hanno dimostrato che il farmaco non si accumula nei tessuti cardiaci.

È stato osservato un significativo calo della fertilità sia nei maschi che nelle femmine di ratto alla dose di 120 mg/kg/giorno, quando la concentrazione massima è 268 volte superiore alla Cmax umana ottenuta con la dose terapeutica (10 mg/giorno). Sono stati riportati effetti tossici sul feto (ritardo dello sviluppo, incompleta ossificazione, lievi anomalie scheletriche) nei ratti a dosi tossiche per la madre (25 e 120 mg/kg/giorno). Negli studi su conigli, gli effetti tossici sullo sviluppo sono stati osservati a dosi fino a 100 mg/kg. Il livello senza effetti avversi osservati (NOAEL) è di 5 mg/kg/giorno nei ratti e 100 mg/kg/giorno nei conigli, corrispondenti a concentrazioni massime (Cmax) rispettivamente 45 e 116 volte superiori a quella raggiunta nell'uomo con la dose terapeutica (10 mg/giorno).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento sintomatico della rinite allergica e dell’orticaria negli adulti e negli adolescenti a partire dai 12 anni di età.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L’interazione delle compresse di rupatadina da 10 mg con altri medicinali è stata studiata negli adulti e nei bambini a partire dai 12 anni di età.

Effetto di altri medicinali sull’azione della rupatadina

Si deve evitare l’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi del VIH, claritromicina, nefazodone), mentre i moderati inibitori del CYP3A4 (eritromicina, fluconazolo, diltiazem) devono essere utilizzati con particolare cautela.

La somministrazione concomitante di rupatadina alla dose di 20 mg con ketoconazolo o eritromicina aumenta l’azione sistemica della rupatadina rispettivamente di 10 volte e da 2 a 3 volte. Queste modifiche non sono associate a variazioni dell’intervallo QT né ad un aumento delle reazioni avverse rispetto all’uso isolato dei singoli farmaci.

Interazione con il pompelmo

L’assunzione contemporanea di succo di pompelmo aumenta l’esposizione sistemica alla rupatadina di 3,5 volte. Pertanto, non si deve assumere succo di pompelmo contemporaneamente al medicinale.

Effetto della rupatadina su altri medicinali

La rupatadina deve essere utilizzata con cautela in associazione con altri medicinali dotati di un ampio indice terapeutico, poiché le informazioni riguardo al suo effetto su tali farmaci sono limitate.

Interazione con l’alcol

Dopo l’assunzione di alcol, la dose di rupatadina da 10 mg ha mostrato un effetto minimo sui risultati di alcuni test di attività psicomotoria, senza differenze significative rispetto all’effetto dell’alcol assunto da solo. La dose da 20 mg ha potenziato gli effetti indotti dall’alcol.

Interazione con i depressori del SNC

Come per l’uso di altri antistaminici, non si può escludere un’interazione con i depressori del sistema nervoso centrale (SNC).

Interazione con le statine

Negli studi clinici con rupatadina è stato occasionalmente osservato un aumento asintomatico della creatinfosfocinasi. Il rischio di interazione con le statine, alcune delle quali sono anch’esse metabolizzate dall’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, è sconosciuto. Pertanto, la rupatadina deve essere utilizzata con cautela quando somministrata contemporaneamente alle statine.

Interazione con il midazolam

Dopo l’assunzione di una dose di rupatadina da 10 mg in combinazione con 7,5 mg di midazolam, si è osservato un leggero aumento dell’esposizione (Cmax e AUC) al midazolam. Per questo motivo, la rupatadina agisce come un lieve inibitore del CYP3A4.

Caratteristiche particolari di impiego.

Non è raccomandato l’assunzione contemporanea di rupafin con succo di pompelmo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si deve evitare l’uso concomitante di rupafin con inibitori potenti del CYP3A4 e con inibitori moderati del CYP3A4 si deve procedere con particolare cautela (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose di substrati sensibili per il CYP3A4 (ad esempio simvastatina, lovastatina) e di substrati del CYP3A4 con un intervallo terapeutico ristretto (ad esempio ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, cisapride), poiché rupafin può aumentare le loro concentrazioni plasmatiche (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La sicurezza cardiologica di rupafin è stata studiata nel corso di uno studio Thorough QT/QTc. L’assunzione di dosi di rupafin 10 volte superiori a quelle terapeutiche non ha evidenziato alcun effetto sui risultati dell’ECG; pertanto, l’uso di questo medicinale non solleva particolari preoccupazioni riguardo alla sicurezza cardiologica. Tuttavia, rupafin deve essere somministrato con cautela ai pazienti con intervallo QT prolungato, ai pazienti con ipokaliemia non corretta e ai pazienti con condizioni proaritmiche stabili, come bradicardia clinicamente significativa e ischemia miocardica acuta.

Rupafin in compresse da 10 mg deve essere somministrato con cautela ai pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni). Sebbene negli studi clinici non siano state osservate differenze generali in termini di efficacia o sicurezza, non si può escludere la possibilità di una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani, poiché il numero di pazienti inclusi negli studi era limitato (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Per quanto riguarda la somministrazione ai bambini di età superiore ai 12 anni e ai pazienti con alterazioni epatiche o renali, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Poiché le compresse di rupafin contengono lattosio, il medicinale non deve essere assunto da pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

I dati disponibili sull’uso di rupafin durante la gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull’embrione/il feto o sullo sviluppo peri- e postnatale (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l’assunzione di rupafin durante la gravidanza.

Allattamento

Rupafin viene escreto nel latte degli animali. Non è noto se rupafin passi nel latte materno di donne che allattano. Si dovrà prendere una decisione riguardo all’interruzione dell’allattamento o all’interruzione o sospensione del trattamento con rupafin, tenendo conto dei benefici dell’allattamento al seno per il neonato e dei benefici della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sull’effetto di rupafin sulla fertilità. Gli studi sugli animali indicano una riduzione significativa della fertilità a concentrazioni superiori alle concentrazioni terapeutiche massime nell’uomo (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L’effetto di rupafin 10 mg sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari è trascurabile. Tuttavia, si raccomanda cautela nella guida di veicoli e nell’uso di macchinari finché non si conosce la risposta individuale al medicinale.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti e bambini a partire da 12 anni

La dose raccomandata è di 10 mg (una compressa) una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, il rupatadina deve essere utilizzata con cautela (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso»).

Pazienti con insufficienza renale o epatica

A causa della mancanza di esperienza clinica nell'uso del medicinale in pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica, l'uso del farmaco in tali pazienti non è raccomandato.

La durata del trattamento è stabilita dal medico in base alla gravità e all’andamento della malattia. Il trattamento deve essere interrotto alla scomparsa dei sintomi e ripreso in caso di loro ricomparsa.

Bambini.

Questo medicinale non è raccomandato per bambini al di sotto dei 12 anni di età, a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Durante gli studi sulla sicurezza clinica, la rupatadina è stata ben tollerata alla dose giornaliera di 100 mg per 6 giorni. La reazione avversa più comune è sonnolenza. In caso di ingestione accidentale di dosi molto elevate, si raccomanda una terapia sintomatica e di sostegno.

Effetti indesiderati.

Durante gli studi clinici, Rupafin 10 mg è stato somministrato a 2043 adulti e adolescenti, 120 dei quali hanno ricevuto il farmaco per almeno un anno.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati negli studi clinici controllati sono stati sonnolenza (9,4%), cefalea (6,9%), affaticamento (3,1%), astenia (1,5%), bocca secca (1,2%) e capogiri (1,03%).

La maggior parte degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici controllati era di grado da lieve a moderato e generalmente non richiedeva l’interruzione del trattamento.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue:

• comune (≥ 1/100 a < 1/10);
• non comune (≥ 1/1000 a < 1/100);
• raro (≥ 1/10000 a < 1/1000).

Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati nei pazienti durante l’uso del farmaco negli studi clinici e nell’uso post-commercializzazione.

Infezioni e infestazioni

Non comune: faringite, rinite.

Sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità (inclusi reazioni anafilattiche, angioedema ed orticaria)*.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: aumento dell’appetito.

Sistema nervoso

Comune: sonnolenza, cefalea, capogiri.

Non comune: alterazione dell’attenzione.

Sistema cardiaco

Raro: tachicardia e palpitazioni*.

Sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Non comune: epistassi, secchezza della mucosa nasale, tosse, secchezza della gola, dolore alla gola e alla laringe.

Sistema gastrointestinale

Comune: bocca secca.

Non comune: nausea, dolore addominale superiore, diarrea, dispepsia, vomito, dolore addominale, stitichezza.

Sistema della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzione cutanea.

Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: dolore alla schiena, artralgia, mialgia.

Disturbi generali e condizioni in rapporto con il sito di somministrazione

Comune: affaticamento, astenia.

Non comune: sete, malessere, febbre, irritazione.

Esami di laboratorio

Non comune: aumento della creatinfosfocinasi nel sangue, aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento di peso.

*Sono stati riportati tre casi rari di tachicardia, palpitazioni e reazioni di ipersensibilità (inclusi reazioni anafilattiche, angioedema ed orticaria) durante l’uso post-commercializzazione di Rupafin in compresse da 10 mg.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del farmaco è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua».

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione di cartone per proteggere dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 1, 3 o 5 blister in una confezione di cartone.

15 compresse in un blister, 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Noocor Health, S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Avenida del Camí Real, 51-57, Palau-Solità i Plegamans, 08184, Spagna.