Ozeltamivir

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Ozeltamivir (Oseltamivir)

Skład:

substancja czynna: ozeltamivir;

1 kapsułka zawiera 75,00 mg ozeltamiviru w postaci 98,50 mg fosforanu ozeltamiviru;

substancje pomocnicze: skrobia prażomelizowana, talk, povidon K30, sodowa sól kroskarbokselozowa, sodowy stearylofumaran;

otoczka kapsułki:

dwutlenek tytanu (E 171), żółty tlenek żelaza (E 172), czerwony tlenek żelaza (E 172), żelatyna, sodowy laurylosiarczan.

Postać leku. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde żelatynowe kapsułki nr 2 z korpuskiem w kolorze brązowym i kapturkiem w kolorze beżowym, z oznaczeniami „ОР” na kapturku i „75” na korpusie naniesionymi kolorem czarnym. Zawartość kapsułek – proszek od białego do prawie białego.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Inhibitory neuraminidazy. Ozeltamivir.

Kod ATC J05A H02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ozeltamivir fosforan jest prolekami, którego aktywnym metabolitem jest kwas ozeltamiviru karboksylowy. Aktywny metabolit jest selektywnym inhibitorem enzymu neuraminidazy wirusów grypy, który jest glikoproteiną znajdującą się na powierzchni wirionu. Aktywność wirusowego enzymu neuraminidazy jest istotna dla przenikania wirusa do niezainfekowanych komórek, uwalniania nowo powstało wirusowych cząstek z komórek zainfekowanych oraz dalszego rozprzestrzeniania się wirusa w organizmie.

Kwas ozeltamiviru karboksylowy hamuje neuraminidazę wirusów grypy typów A i B in vitro. Ozeltamivir fosforan hamuje replikację wirusa grypy oraz jego patogenność in vitro. Ozeltamivir po podaniu doustnym hamuje replikację wirusów grypy typów A i B oraz jego patogenność w modelach infekcji grypowej u zwierząt in vivo przy ekspozycji antywirusowej osiąganej u ludzi po zastosowaniu dawki 75 mg dwa razy dziennie.

Aktywność antywirusowa ozeltamiviru została potwierdzona w badaniach eksperymentalnych u zdrowych ochotników w odniesieniu do wirusów grypy typów A i B.

Wartości IC50 ozeltamiviru dla enzymu neuraminidazy klinicznych izolatów wirusów grypy typu A wahają się od 0,1 nmol do 1,3 nmol, natomiast dla wirusów grypy typu B wynoszą 2,6 nmol. W opublikowanych danych badań odnotowano wyższe wartości IC50 dla wirusów grypy typu B, z medianą 8,5 nmol.

Odporność na ozeltamivir

Badania kliniczne. Ryzyko pojawienia się wirusów grypy o obniżonej wrażliwości lub wyraźnej oporności na ozeltamivir badano w trakcie badań klinicznych. Rozwój oporności na ozeltamivir u wirusa podczas leczenia obserwowano częściej u dzieci niż u dorosłych, wahał się od mniej niż 1% u dorosłych do 18% u niemowląt w wieku do 1 roku. Dzieci wydzielające wirus oporny na ozeltamivir ogólnie wydalały wirus przez dłuższy okres czasu w porównaniu z dziećmi z wirusem nieopornym. Jednakże wywołana leczeniem oporność na ozeltamivir nie wpływała na odpowiedź na terapię i nie prowadziła do przedłużenia objawów grypy.

Ogólnie wyższe częstości oporności na ozeltamivir obserwowano u dorosłych i młodzieży z osłabionym układem odpornościowym, którzy otrzymywali standardową lub podwójną dawkę ozeltamiviru przez 10 dni [14,5% (10/69) w grupie standardowej i 2,7% (2/74) w grupie podwójnej dawki], w porównaniu z danymi z badań z udziałem dorosłych i młodzieży bez innych chorób, którzy otrzymywali leczenie ozeltamivirem. Większość pacjentów dorosłych, u których rozwinęła się oporność, to byli pacjenci po przeszczepie (8/10 pacjentów w grupie standardowej i 2/2 pacjentów w grupie podwójnej dawki). Większość pacjentów z wirusem opornym na ozeltamivir była zakażona wirusem grypy typu A i wydalała wirus przez dłuższy okres czasu.

Częstość występowania oporności na ozeltamivir u dzieci z osłabionym układem odpornościowym (≤ 12 lat), które otrzymywały lek Ozeltamivir w dwóch badaniach, wynosiła 20,7% (6/29). Spośród sześciu dzieci z osłabionym układem odpornościowym, u których podczas leczenia rozwinęła się oporność na ozeltamivir, 3 pacjentów otrzymywało dawkę standardową, a 3 pacjentów — wysoką (podwójną lub potrójną) dawkę. Większość z nich chorowała na ostrą białaczkę limfoblastyczną i miała wiek ≤ 5 lat.

Częstość rozwoju oporności na ozeltamivir w badaniach klinicznych

*Pełne genotypowanie we wszystkich badaniach nie było przeprowadzane.

Profilaktyka grypy

Nie stwierdzono oporności na lek związaną z zastosowaniem Ozel­tamiviru w dotychczas przeprowadzonych klinicznych badaniach profilaktyki grypy po kontakcie (7 dni), w rodzinach po kontakcie (10 dni) oraz sezonowej profilaktyki grypy (42 dni) u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym. W trwającym 12 tygodni badaniu profilaktyki u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym nie obserwowano rozwoju oporności.

Dane kliniczne i obserwacyjne. U wirusów grypy typu A i B wyizolowanych od pacjentów bez ekspozycji na ozełtamivir, in vitro wykryto naturalne mutacje związane ze zmniejszoną wrażliwością na ozełtamivir. Szczepy oporne wyselekcjonowane podczas leczenia ozełtamivirem wyizolowano u pacjentów z prawidłowym i osłabionym układem odpornościowym. U pacjentów z osłabionym układem odpornościowym oraz u najmłodszych dzieci ryzyko rozwoju oporności na ozełtamivir podczas leczenia wirusem jest wyższe.

Stwierdzono, że wirusy oporne na ozełtamivir wyizolowane od pacjentów leczonych ozełtamivirem oraz oporne na ozełtamivir laboratoryjne szczepy wirusów grypy zawierają mutacje w neuraminidazach N1 i N2. Mutacje oporności miały tendencję do bycia specyficznymi dla podtypu wirusa. Od 2007 roku sporadycznie wykrywano naturalnie występującą oporność związaną z mutacją H275Y w sezonowych szczepach H1N1. Okazuje się, że wrażliwość na ozełtamivir oraz rozpowszechnienie takich wirusów zmienia się sezonowo i geograficznie. W 2008 roku mutacja H275Y została wykryta u > 99 % krążących izolatów grypy H1N1 w Europie. W 2009 roku wirus grypy H1N1 („grypa świńska”) był niemal jednorodnie wrażliwy na ozełtamivir, przy czym napływały sporadyczne doniesienia o oporności podczas stosowania leku w celu leczenia i profilaktyki.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu ozełtamivir fosforan (prolek) jest łatwo wchłaniany w przewodzie pokarmowym i w znacznym stopniu przekształcany w aktywny metabolit (ozełtamivir karboksylan) pod wpływem esteraz wątrobowych. Co najmniej 75 % podanej dawki doustnej dociera do krążenia ogólnoustrojowego w postaci aktywnego metabolitu, mniej niż 5 % – w postaci leku pierwotnego. Stężenia w osoczu zarówno proleku, jak i aktywnego metabolitu są proporcjonalne do dawki, dlatego nie zależą od jednoczesnego przyjmowania z posiłkiem.

Rozkład

U człowieka średni objętość rozkładu aktywnego metabolitu w stanie stacjonarnym wynosi około 23 l, co odpowiada objętości płynu pozakomórkowego organizmu. Ponieważ aktywność neuraminidazy jest poza­komórkowa, ozełtamivir karboksylan osiąga wszystkie główne miejsca lokalizacji infekcji grypowej.

Łączenie się aktywnego metabolitu z białkami osocza krwi człowieka jest niskie (około 3 %).

Metabolizm

Ozełtamivir w znacznym stopniu jest przekształcany w ozełtamivir karboksylan pod wpływem esteraz znajdujących się głównie w wątrobie. Ani ozełtamivir fosforan, ani aktywny metabolit nie są substratami ani inhibitorami głównych izoenzymów układu cytochromu P450 w badaniach in vitro. Żadnych koniugatów fazy 2 dla obu związków nie wykryto in vivo.

Wydalanie

Ozełtamivir, który został wchłonięty, wydala się głównie (> 90 %) poprzez przekształcenie w ozełtamivir karboksylan, który nie ulega dalszej transformacji i jest wydalany z moczem. U większości pacjentów maksymalne stężenie aktywnego metabolitu w osoczu obniża się z okresem półtrwania wynoszącym 6–10 godzin. Pełny aktywny metabolit jest wydalany przez nerki. Klirens nerkowy (18,8 l/h) przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej (7,5 l/h), co wskazuje na dodatkowe wydalanie leku również poprzez sekrecję kanalikową. Z kałem wydala się mniej niż 20 % podanego doustnie radioaktywnie znakowanego leku.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach.

Dzieci w wieku od 1 roku

Farmakokinetykę ozełtamiviru badano u dzieci w wieku od 1 do 16 lat w badaniu farmakokinetycznym z pojedynczą dawką. Farmakokinetykę po wielokrotnej dawce badano u niewielkiej liczby dzieci w badaniu klinicznym oceniającym skuteczność. U najmłodszych dzieci wydalanie proleku i aktywnego metabolitu przebiegało szybciej niż u dorosłych, co prowadziło do niższej ekspozycji wyrażonej w mg/kg dawki. Podanie leku w dawce 2 mg/kg zapewnia taką samą ekspozycję ozełtamiviru karboksylanu, jaką osiąga się u dorosłych po pojedynczej dawce 75 mg (co odpowiada około 1 mg/kg). Farmakokinetyka ozełtamiviru u dzieci i młodzieży w wieku od 12 lat jest taka sama jak u dorosłych.

Pacjenci w wieku starszym

U chorych w wieku starszym (65–78 lat) ekspozycja aktywnego metabolitu w stanie stacjonarnym była o 25–35 % wyższa niż u młodszych pacjentów (< 65 lat) przy stosowaniu porównywalnych dawek ozełtamiviru. Okres półtrwania leku u osób w wieku starszym jest podobny jak u młodszych pacjentów. Na podstawie ekspozycji na lek i jego tolerancji nie ma potrzeby dostosowywania dawki pacjentom w wieku starszym, z wyjątkiem pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z uszkodzeniem nerek

Podawanie ozełtamiviru fosforanu w dawce 100 mg 2 razy dziennie przez 5 dni pacjentom z różnym stopniem uszkodzenia nerek wykazało, że ekspozycja na ozełtamivir karboksylan jest odwrotnie proporcjonalna do obniżenia funkcji nerek. Wskazówki dotyczące dawkowania zawiera sekcja „Sposób stosowania i dawki”.

Pacjenci z uszkodzeniem wątroby

Na podstawie wyników badań in vitro nie przewiduje się istotnego zwiększenia ekspozycji na ozełtamivir ani istotnego zmniejszenia ekspozycji na aktywny metabolit ozełtamiviru u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Kobiety w ciąży

Zbiorcza populacyjna analiza farmakokinetyczna wskazuje, że schemat dawkowania leku Ozełtamivir opisany w sekcji „Sposób stosowania i dawki” prowadzi do niższej ekspozycji (średnio o 30 % we wszystkich trymestrach) aktywnego metabolitu u kobiet w ciąży w porównaniu z kobietami niebędącymi w ciąży. Niemniej niższa przewidywana ekspozycja nadal pozostaje wyższa od stężeń hamujących (wartości IC95) i zakresów szczepów wirusa grypy na poziomie terapeutycznym. Ponadto dane z badań obserwacyjnych odzwierciedlają korzyści wynikające z obecnego schematu dawkowania dla tej kategorii pacjentów. W związku z tym nie zaleca się dostosowywania dawki dla kobiet w ciąży w przypadku leczenia lub profilaktyki grypy (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym

Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że stosowanie ozełtamiviru dorosłym i dzieciom (< 18 lat) z osłabionym układem odpornościowym (zgodnie z zaleceniami w sekcji „Sposób stosowania i dawki”) prowadzi do zwiększenia przewidywanej ekspozycji (około 5–50 %) aktywnego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłowym układem odpornościowym i porównywalnym klirensie kreatyniny. Ze względu na szeroki zakres bezpieczeństwa aktywnego metabolitu nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym. Jednak u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym i zaburzeniem funkcji nerek dawkę należy dostosować zgodnie z zaleceniami zawartymi w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Analiza danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dwóch badań z udziałem pacjentów z osłabionym układem odpornościowym wykazała brak istotnych dodatkowych korzyści z zastosowania dawek przekraczających dawkę standardową.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie grypy

Ozeltamivir jest wskazany u dorosłych i dzieci od 1. roku życia z objawami grypy w okresie krążenia wirusa grypy. Skuteczność została wykazana, gdy leczenie rozpoczęto w ciągu 2 dni od pierwszego wystąpienia objawów.

Profilaktyka grypy:

• profilaktyka grypy u dorosłych i dzieci od 1. roku życia po kontakcie z osobą z klinicznie zdiagnozowaną grypą w okresie krążenia wirusa grypy;
• stosowanie preparatu Ozeltamivir w celu profilaktyki grypy należy rozpatrywać indywidualnie, biorąc pod uwagę okoliczności oraz grupę pacjentów, która wymaga ochrony. W wyjątkowych sytuacjach (np. w przypadku niezgodności między wirusem grypy krążącym a wirusem grypy, przeciwko któremu przeprowadzono szczepienie, oraz podczas pandemii) profilaktykę sezonową można stosować u osób od 1. roku życia.

Stosowanie preparatu Ozeltamivir nie zastępuje szczepień przeciwko grypie.

Stosowanie leków przeciwwirusowych w leczeniu i profilaktyce grypy powinno opierać się na oficjalnych zaleceniach. Decyzję o zastosowaniu ozeltamiviru w leczeniu i profilaktyce należy podejmować z uwzględnieniem cech wirusów grypy krążących w danym sezonie, dostępnych informacji na temat wrażliwości wirusów grypy na leki, wpływu choroby w różnych regionach geograficznych oraz grup pacjentów.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na fosforan ozeltamiviru lub którykolwiek składnik preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Właściwości farmakokinetyczne ozeltamiviru, takie jak słabe wiązanie z białkami osocza i metabolizm niezależny od układów CYP450 i glukuronidazy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), wskazują na mało prawdopodobne wystąpienie klinicznie istotnych interakcji z innymi lekami.

Probenecyd

Podczas jednoczesnego przyjmowania ozeltamiviru i probenecydu nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Jednoczesne stosowanie probenecydu, który jest silnym inhibitorem anionowego szlaku wydzielania kanalikowego w nerkach, prowadzi do podwojenia ekspozycji na aktywny metabolit ozeltamiviru.

Amoksycylina

Ozeltamivir nie wykazuje kinetycznej interakcji z amoksycyliną, której eliminacja zachodzi tym samym szlakiem co ozeltamiviru, co wskazuje na słabe oddziaływanie między tymi lekami.

Wydalanie przez nerki

Klinicznie istotna interakcja z innymi lekami obejmująca konkurencję o wydzielanie kanalikowe w nerkach jest mało prawdopodobna ze względu na znane granice bezpieczeństwa większości z tych leków, charakterystykę eliminacji aktywnych metabolitów (filtracja kłębuszkowa i anionowe wydzielanie kanalikowe) oraz objętość wydalania drogami wydalniczymi. Należy jednak zachować ostrożność przy przepisywaniu ozeltamiviru pacjentom przyjmującym leki o podobnym szlaku wydalania i wąskim zakresie terapeutycznym (np. chlorpropamid, metotreksat, fenylobutazon).

Dodatkowe informacje

Nie wykazano farmakokinetycznych interakcji między ozeltamivirem a jego głównym metabolitem podczas jednoczesnego stosowania z paracetamolem, kwasem acetylosalicylowym, cytydynem i lekami przeciwwstrząsowymi (wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, węglan wapnia), rimantadyną lub warfaryną (u pacjentów przyjmujących stabilne dawki warfaryny i niechorych na grypę).

W badaniach klinicznych fazy III stosowanie ozeltamiviru w leczeniu i profilaktyce grypy, ozeltamivir podawano razem z powszechnie stosowanymi lekami, takimi jak inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) (enalapryl, kaptopryl), diuretyki tiazynowe (bendroflumezid), antybiotyki (penicylina, cefalosporyny, azytromycyna, erytromycyna i doksycyklina), blokery receptorów H2 (ranitydyna, cytydyn), beta-blokery (propranolol), ksantyny (teofilina), sympatykomimetyki (pseudofedryna), opioidy (kodeina), kortykosteroidy, leki rozkurczające oskrzela do inhalacji, leki przeciwbólowe (kwas acetylosalicylowy, ibuprofen i paracetamol). W przypadku jednoczesnego stosowania ozeltamiviru z wymienionymi lekami nie odnotowano zmian w profilu bezpieczeństwa ani częstości występowania działań niepożądanych.

Brak mechanizmu interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Ozeltamivir jest skuteczny wyłącznie wobec chorób wywołanych wirusami grypy. Nie ma danych dotyczących skuteczności ozeltamiviru w przypadku jakichkolwiek chorób wywołanych przez inne patogeny niż wirusy grypy.

Stosowanie leku Ozeltamivir nie zastępuje szczepień przeciwko grypie. Stosowanie leku Ozeltamivir nie powinno wpływać na przeprowadzanie corocznych szczepień przeciwko grypie. Ochrona przed grypą trwa wyłącznie w czasie przyjmowania leku Ozeltamivir. Lek Ozeltamivir należy stosować w celu leczenia i zapobiegania grypie wyłącznie w obecności wiarygodnych danych epidemiologicznych wskazujących na obecność wirusa. Uwzględnia się, że wrażliwość krążących szczepów wirusa grypy na ozeltamivir wykazuje dużą zmienność, dlatego lekarz powinien brać pod uwagę najnowsze informacje dotyczące wrażliwości na ozeltamivir krążących aktualnie wirusów przed podjęciem decyzji o stosowaniu leku Ozeltamivir.

Ciężkie reakcje skórne i reakcje nadwrażliwościowe

W okresie pogwarancyjnym po zastosowaniu Ozeltamiviru zgłaszano przypadki anafilaksji oraz ciężkich reakcji skórnych, w tym toksycznego zespół martwicy epidermy, zespołu Stevensa-Johnsona i wielopostaciowej rumieniowca. W przypadku wystąpienia takich reakcji lub podejrzenia ich wystąpienia należy przerwać stosowanie Ozeltamiviru i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Ciężkie stany współistniejące

Brak informacji dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ozeltamiviru u pacjentów z ciężkimi lub niestabilnymi chorobami, z nieuniknionym ryzykiem hospitalizacji.

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym

Bezpieczeństwo i skuteczność ozeltamiviru w leczeniu i zapobieganiu grypie u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym nie zostały ustalone.

Choroby serca/układu oddechowego

Skuteczność ozeltamiviru w leczeniu osób z przewlekłymi chorobami serca i/lub chorobami układu oddechowego nie została potwierdzona. U takich pacjentów nie zaobserwowano różnicy w częstości występowania powikłań między grupami leczonymi a grupą placebo.

Ciężka niewydolność nerek

Zalecana jest korekta dawki leku Ozeltamivir u dorosłych i u młodzieży (13–17 lat) z ciężką niewydolnością nerek w przypadku stosowania w celu leczenia i zapobiegania. Brakuje wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania u dzieci w wieku od 1 roku z niewydolnością nerek, aby podać zalecenia dotyczące dawkowania (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia neuropsychiczne

U pacjentów z grypą (głównie u dzieci i młodzieży) podczas stosowania leku Ozeltamivir odnotowano przypadki zaburzeń neuropsychicznych. Takie zaburzenia odnotowano również u pacjentów z grypą, którzy nie stosowali tego leku. Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem zmian w zachowaniu, a korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia należy starannie ocenić dla każdego pacjenta (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Utylizacja niewykorzystanego leku oraz leku z przeterminowanym terminem ważności. Należy zminimalizować wprowadzanie leku do środowiska zewnętrznego. Leku nie należy wyrzucać do ścieków ani do odpadów komunalnych. Do utylizacji należy wykorzystać tzw. system zbierania odpadów, jeśli taki istnieje.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Grypa wiąże się z negatywnym wpływem na przebieg ciąży, rozwój płodu oraz z ryzykiem znaczących wad wrodzonych, w tym wad serca. Duża liczba danych dotyczących stosowania ozeltamiviru w czasie ciąży, zebranych w okresie pogwarancyjnym i w trakcie badań obserwacyjnych (ponad 1000 przypadków ekspozycji w pierwszym trymestrze), wskazuje na brak działania malformacyjnego lub toksyczności płodowej/neonatalnej ozeltamiviru.

Jednakże w jednym z badań obserwacyjnych, pomimo braku zwiększenia całkowitego ryzyka wad wrodzonych, wyniki dotyczące znaczących wad wrodzonych serca, zdiagnozowanych w ciągu 12 miesięcy po urodzeniu, nie były przekonujące. W tym badaniu częstość występowania znaczących wad wrodzonych serca po ekspozycji na ozeltamivir w pierwszym trymestrze wyniosła 1,76% (7 noworodków z 397 ciąż) w porównaniu do 1,01% w przypadku ciąż bez ekspozycji na ozeltamivir w populacji ogólnej (stosunek ryzyka 1,75, 95% przedział ufności od 0,51 do 5,98). Kliniczne znaczenie tych danych jest niejasne, ponieważ badanie to miało ograniczoną liczbę przypadków. Ponadto badanie to nie było wystarczająco duże, aby wiarygodnie ocenić poszczególne typy znaczących wad wrodzonych; ponadto nie było możliwe pełne porównanie kobiet z ekspozycją na ozeltamivir i bez niej, a w szczególności ustalenie, czy chorowały one na grypę.

Badania na zwierzętach nie wskazują na toksyczność rozrodczą.

W razie potrzeby stosowanie leku Ozeltamivir w czasie ciąży może być rozważane z uwzględnieniem dostępnych informacji dotyczących bezpieczeństwa i korzyści, a także patogenności krążącego szczepu wirusa grypy.

Karmienie piersią

U karmiących szczurów ozeltamivir i jego aktywny metabolit przenikają do mleka matki. Istnieje bardzo ograniczona liczba danych dotyczących dzieci, których matki przyjmowały ozeltamivir w okresie laktacji, oraz dotyczących wydzielania ozeltamiviru do ludzkiego mleka. Ograniczone dane wskazują, że ozeltamivir i jego aktywny metabolit występują w mleku matki, ale ich poziomy są niskie, co może prowadzić do otrzymywania przez niemowlę dawki podterapeutycznej. Biorąc pod uwagę te dane, a także patogenność krążącego szczepu wirusa grypy oraz stan kobiety karmiącej piersią, można rozważyć przepisanie ozeltamiviru w przypadku wyraźnej potencjalnej korzyści dla kobiety karmiącej piersią.

Płodność

Na podstawie danych przedklinicznych nie ma dowodów na wpływ leku Ozeltamivir na płodność mężczyzn ani kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Lek Ozeltamivir nie wpływa na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych ani innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Pacjenci, którzy nie mogą połknąć kapsułki, mogą otrzymać odpowiednie dawki leku ozeltamivir w postaci proszku do sporządzenia zawiesiny doustnej.

Dozowanie

Ozeltamivir w kapsułkach oraz ozeltamivir w postaci zawiesiny są formami leku bioekwiwalentnymi.

Dla dzieci i dorosłych, którzy mają trudności z połknięciem kapsułek lub wymagają niższej dawki leku, zaleca się stosowanie ozeltamiviru w postaci proszku do sporządzenia zawiesiny doustnej (6 mg/ml).

Dorośli i młodzież w wieku od 13 lat

Leczenie. Zalecany schemat dawkowania leku Ozeltamivir to 1 kapsułka 75 mg 2 razy dziennie doustnie przez 5 dni dla dorosłych i młodzieży (13–17 lat) o masie ciała powyżej 40 kg.

Dla pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (dorośli i młodzież (13–17 lat) o masie ciała powyżej 40 kg) zalecany schemat dawkowania leku Ozeltamivir to 1 kapsułka 75 mg 2 razy dziennie doustnie przez 10 dni (patrz podrozdział „Dozowanie w szczególnych przypadkach. Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym”).

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni pojawienia się objawów grypy.

Profilaktyka po ekspozycji. Zalecana dawka leku Ozeltamivir w celu profilaktyki grypy po bliskim kontakcie z zakażoną osobą to 75 mg 1 raz dziennie doustnie przez 10 dni dla dorosłych i młodzieży (13–17 lat) o masie ciała powyżej 40 kg, w tym dla pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (dorośli i młodzież (13–17 lat) o masie ciała powyżej 40 kg). Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu dwóch dni po kontakcie z zakażoną osobą.

Profilaktyka w czasie sezonowej epidemii grypy. Zalecana dawka w celu profilaktyki w czasie wybuchu sezonowej epidemii grypy to 75 mg 1 raz dziennie przez 6 tygodni (lub do 12 tygodni u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym, patrz rozdziały „Szczególne wskazania”, „Działania niepożądane”).

Dzieci w wieku od 1 do 12 lat

Leczenie. Zalecany schemat dawkowania leku Ozeltamivir to 1 kapsułka 75 mg 2 razy dziennie doustnie przez 5 dni dla dzieci od 1 roku życia o masie ciała powyżej 40 kg, które są w stanie połknąć kapsułkę.

Dla dzieci z osłabionym układem odpornościowym w wieku od 1 roku o masie ciała powyżej 40 kg, które są w stanie połknąć kapsułkę, zalecany schemat dawkowania leku Ozeltamivir to 1 kapsułka 75 mg 2 razy dziennie doustnie przez 10 dni (patrz podrozdział „Dozowanie w szczególnych przypadkach. Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym”).

Jeśli pacjenci mają trudności z połknięciem kapsułek lub wymagają niższej dawki leku, zaleca się stosowanie ozeltamiviru w postaci proszku do sporządzenia zawiesiny doustnej (6 mg/ml).

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni pojawienia się objawów grypy.

Profilaktyka po ekspozycji. Zalecany schemat dawkowania leku Ozeltamivir to 1 kapsułka 75 mg 1 raz dziennie doustnie przez 10 dni dla dzieci od 1 roku życia o masie ciała powyżej 40 kg (w tym dzieci z osłabionym układem odpornościowym), które są w stanie połknąć kapsułkę, w celu profilaktyki po kontakcie z osobą choryą na grypę. Jeśli pacjenci mają trudności z połknięciem kapsułek lub wymagają niższej dawki leku, zaleca się stosowanie ozeltamiviru w postaci proszku do sporządzenia zawiesiny doustnej (6 mg/ml).

Profilaktyka w czasie sezonowej epidemii grypy. Profilaktyka w czasie sezonowej epidemii grypy u dzieci do 12 roku życia nie była badana.

Dozowanie w szczególnych przypadkach

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w leczeniu lub profilaktyce u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Bezpieczeństwo i farmakokinetyka ozeltamiviru u dzieci z zaburzeniami funkcji wątroby nie były badane.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Leczenie grypy. Korekta dawki leku Ozeltamivir jest konieczna u dorosłych i młodzieży (13–17 lat) z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (patrz tabela 1).

Tabela 1

* Dane uzyskane w wyniku badań u pacjentów poddawanych stałemu dializowaniu ambulatoryjnemu metodą dializy opłucnowej (CAPD); klirens ozeltamiviru karboksylanu będzie prawdopodobnie wyższy przy stosowaniu automatycznej stałej cyklicznej dializy opłucnowej (CCPD). Schemat leczenia może być zmieniony z CCPD na CAPD, jeśli nefrolog uzna to za konieczne.

Profilaktyka grypy. Korekta dawki leku Ozeltamivir jest konieczna u dorosłych i u młodzieży (13–17 lat) z umiarkowanym lub ciężkim niedostatecznością nerek (patrz tabela 2).

Tabela 2

* Dane uzyskane w wyniku badań u pacjentów poddawanych stałemu ambulatoryjnemu dializowaniu otrzewnowemu (SAOD); klirens oczeltamiviru karboksylanu będzie prawdopodobnie wyższy przy stosowaniu automatycznego, cyklicznego dializowania otrzewnowego (ACDO). Tryb leczenia może być zmieniony z ACDO na SAOD, jeśli nefrolog uzna to za konieczne.

Brak wystarczających danych klinicznych umożliwiających podanie zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci poniżej 12. roku życia z zaburzeniami funkcji nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki, z wyjątkiem przypadków umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń funkcji nerek.

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym

Leczenie. Zalecana długość leczenia grypy u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym wynosi 10 dni (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Działania niepożądane”). Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Leczenie należy rozpoczynać jak najszybciej, w ciągu pierwszych dwóch dni pojawienia się objawów grypy.

Profilaktyka sezonowa. U pacjentów z osłabionym układem odpornościowym badano dłuższy okres profilaktyki sezonowej (do 12 tygodni) (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Działania niepożądane”).

Dzieci.

Dostępne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Ozeltamivir w leczeniu grypy u dzieci powyżej 1. roku życia, uzyskane w trakcie badań prospektywnych i retrospektywnych, danych epidemiologicznych oraz po rejestracji leku, wskazują, że profil bezpieczeństwa u dzieci powyżej 1. roku życia jest porównywalny z ustalonym profilem bezpieczeństwa u dorosłych.

Stosuje się u dzieci powyżej 1. roku życia o masie ciała powyżej 40 kg, które są w stanie połknąć kapsułkę.

Przedawkowanie.

Zgłoszenia dotyczące przedawkowania leku Ozeltamivir pochodzą z badań klinicznych oraz z okresu po rejestracji. W większości przypadków przedawkowania nie zgłaszano działań niepożądanych.

Działania niepożądane zgłaszane w przypadku przedawkowania były pod względem charakteru i częstości podobne do tych, które występowały po podaniu dawek terapeutycznych leku Ozeltamivir (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Nie znano specyficznego antydotum.

Dzieci

Częściej zgłaszano przypadki przedawkowania u dzieci niż u dorosłych i młodzieży. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku Ozeltamivir u dzieci.

Reakcje niepożądane.

Ogólny profil bezpieczeństwa leku Ozeltamivir opiera się na danych dotyczących leczenia grypy u 6049 dorosłych/podopiecznych i 1473 dzieci, które otrzymywały Ozeltamivir lub placebo, oraz na danych dotyczących zapobiegania grypie u 3990 dorosłych/podopiecznych i 253 dzieci, które otrzymywały Ozeltamivir lub placebo w badaniach klinicznych. Ponadto 245 pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (w tym 7 podopiecznych i 39 dzieci) otrzymywało Ozeltamivir w leczeniu grypy oraz 475 pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (w tym 18 dzieci, 10 – w grupie leku Ozeltamivir, 8 – w grupie placebo) otrzymywało Ozeltamivir lub placebo w zapobieganiu grypie.

U dorosłych/podopiecznych przyjmujących lek Ozeltamivir w badaniach dotyczących leczenia grypy najczęściej występującymi niepożądanymi zjawiskami były nudności i wymioty, w badaniach dotyczących zapobiegania grypie – nudności. Większość tych reakcji niepożądanych zgłaszano pojedynczo, miały one charakter przejściowy i zazwyczaj pojawiały się w pierwszym lub drugim dniu leczenia, znikając samoistnie po 1–2 dniach. U dzieci najczęściej występującym niepożądanym zjawiskiem były wymioty. W większości przypadków te reakcje niepożądane nie prowadziły do odstawienia leku Ozeltamivir.

W okresie pogwarancyjnym rzadko zgłaszano następujące poważne reakcje niepożądane po stosowaniu ozyeltamiviru: reakcje anafilaktyczne i anafilakto-idne, zaburzenia ze strony wątroby (ostra niewydolność wątroby, zaburzenia funkcji wątroby i żółtaczka), obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz, krwawienie przewodu pokarmowego oraz zaburzenia neuropoznawcze (dotyczące zaburzeń neuropoznawczych patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Do opisu częstości występowania reakcji niepożądanych zastosowano następujące kategorie: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (≤ 1/10000). Reakcje niepożądane sklasyfikowano do odpowiednich kategorii na podstawie analizy połączonych danych z badań klinicznych.

Leczenie i zapobieganie grypie u dorosłych i podopiecznych

Najczęściej występujące reakcje niepożądane, które zaobserwowano w badaniach stosowania leku Ozeltamivir w leczeniu i zapobieganiu grypie u dorosłych i podopiecznych oraz w okresie pogwarancyjnym przy stosowaniu zalecanej dawki (75 mg 2 razy dziennie przez 5 dni w leczeniu oraz 75 mg 1 raz dziennie przez do 6 tygodni w zapobieganiu), wymieniono poniżej.

Profil bezpieczeństwa zgłaszany u pacjentów otrzymujących lek Ozeltamivir w zalecanych dawkach w zapobieganiu (75 mg 1 raz dziennie przez do 6 tygodni) był podobny do profilu obserwowanego w badaniach leczenia, pomimo dłuższego czasu trwania badań zapobiegawczych:

infekcje i inwazje: często – zapalenie oskrzeli, opryszczek zwykły, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie nosogardła, zapalenie zatok;
zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: bardzo rzadko – trombocytopenia;
zaburzenia układu odpornościowego: rzadko – reakcja nadwrażliwości; bardzo rzadko – reakcje anafilaktyczne i anafilakto-idne;
zaburzenia psychiczne: bardzo rzadko – pobudzenie, patologiczne zachowanie, niepokój, dezorientacja, majaczenie, delirium, halucynacje, koszmary senne, samookaleczenia;
zaburzenia ze strony układu nerwowego: bardzo często – ból głowy; często – bezsenność; rzadko – zaburzenia świadomości, drgawki;
zaburzenia ze strony narządów wzroku: bardzo rzadko – zaburzenia wzroku;
zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego: rzadko – zaburzenia rytmu serca;
zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: często – kaszel, rynorrhea, ból w gardle;
zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – nudności; często – wymioty, ból brzucha (w tym w górnej części brzucha), dyspepsja; bardzo rzadko – krwawienie przewodu pokarmowego, zapalenie jelita grubego krwotocznego;
zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego: rzadko – podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych; bardzo rzadko – ostra niewydolność wątroby, niewydolność wątroby, zapalenie wątroby;
zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: rzadko – zapalenie skóry, wysypka, egzema, pokrzywka; bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy, różokształtna rumień, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz; częstość nieznana – alergia, obrzęk twarzy;
stan ogólny i reakcje w miejscu podania: często – zawroty głowy (w tym zawroty głowy typu wir), osłabienie, ból, hipertermia, ból kończyn.

Leczenie i zapobieganie grypie u dzieci

Ogółem 1473 dzieci (w tym zdrowe dzieci w wieku 1–12 lat oraz dzieci z astmą w wieku 6–12 lat) wzięło udział w badaniach klinicznych ozyeltamiviru w leczeniu grypy. Spośród nich 851 dzieci otrzymywało leczenie w postaci zawiesiny ozyeltamiviru. Ogółem 158 dzieci otrzymywało zalecaną dawkę leku Ozeltamivir 1 raz dziennie w badaniach zapobiegania po zastosowaniu leku w warunkach domowych (n = 99), w 6-tygodniowych badaniach sezonowego zapobiegania (n = 49) oraz w 12-tygodniowych badaniach sezonowego zapobiegania u dzieci z osłabionym układem odpornościowym (n = 10).

Najczęściej występujące reakcje niepożądane, które zaobserwowano w badaniach stosowania leku Ozeltamivir w leczeniu i zapobieganiu grypie u dzieci (przy stosowaniu dawki zależnej od wieku – od 30 mg do 75 mg 1 raz dziennie):

infekcje i inwazje: często – zapalenie ucha środkowego; częstość nieznana – zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zapalenie zatok;
zaburzenia ze strony układu nerwowego: często – ból głowy;
zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego: częstość nieznana – limfadenopatia;
zaburzenia ze strony narządów wzroku: często – zapalenie spojówek (w tym zaczerwienienie oczu, wydzielina z oczu i ból);
zaburzenia ze strony narządów słuchu i narządu równowagi: często – ból w uszach; rzadko – zaburzenia błony bębenkowej;
zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często – kaszel, zatkany nos; często – rynorrhea; częstość nieznana – astma (w tym zaostrzenia), krwawienia z nosa;
zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – wymioty; często – nudności, ból brzucha (w tym w górnej części brzucha), dyspepsja; częstość nieznana – biegunka;
zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: rzadko – zapalenie skóry (w tym zapalenie skóry alergiczne i atopowe).

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych

Zaburzenia psychiczne i neurologiczne

Grypa może być związana z różnorodnymi objawami neurologicznymi i behawioralnymi, które mogą obejmować halucynacje, delirium i nieadekwatne zachowanie, czasem zakończone śmiercią. Te zjawiska mogą występować jako przejaw zapalenia mózgu lub encefalopatii, ale mogą również pojawiać się bez widocznej ciężkiej choroby.

U pacjentów z grypą, którzy stosowali lek Ozeltamivir w okresie pogwarancyjnym, odnotowano również przypadki drgawek i delirium (w tym objawy takie jak zmiana poziomu świadomości, dezorientacja, nieadekwatne zachowanie, majaczenie, halucynacje, pobudzenie, lęk, koszmary senne), które pojedynczo prowadziły do przypadkowych samookaleczeń lub skutku śmiertelnego. Te zjawiska występowały głównie u dzieci i podopiecznych i często miały nagły początek i szybkie zakończenie. Nie wiadomo, czy zaburzenia psychoneurologiczne są związane ze stosowaniem leku Ozeltamivir, ponieważ zaburzenia psychoneurologiczne odnotowano również u pacjentów z grypą, którzy nie stosowali tego leku.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe

U pacjentów z chorobą podobną do grypy obserwowano zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego, w tym przypadki zapalenia wątroby i podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych. Do tych przypadków należał śmiertelny przypadek ostrej niewydolności wątroby/niewydolności wątroby.

Dodatkowe informacje dotyczące poszczególnych grup pacjentów

Pacjenci starsi oraz pacjenci z przewlekłymi chorobami serca i/lub układu oddechowego

Badana populacja w leczeniu grypy obejmowała zdrowych dorosłych/podopiecznych i pacjentów z czynnikami ryzyka (pacjentów z podwyższonym ryzykiem powikłań związanych z grypą, np. pacjentów w wieku starszym oraz pacjentów z przewlekłymi chorobami serca lub układu oddechowego). Ogólnie profil bezpieczeństwa u podopiecznych i dorosłych z przewlekłymi chorobami serca i/lub chorobami układu oddechowego był jakościowo porównywalny do profilu u zdrowych podopiecznych/dorosłych ochotników.

Pacjenci z osłabionym układem odpornościowym

Leczenie grypy u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym oceniano w dwóch badaniach z zastosowaniem standardowej lub wysokiej (podwójnej lub potrójnej) dawki leku Ozeltamivir. Profil bezpieczeństwa leku Ozeltamivir obserwowany w tych badaniach odpowiadał profilowi obserwowanemu w poprzednich badaniach klinicznych, w których Ozeltamivir stosowano w leczeniu grypy u pacjentów bez niedoboru odporności we wszystkich grupach wiekowych (pacjentów bez innych chorób lub pacjentów z czynnikami ryzyka [choroby współistniejące serca i/lub układu oddechowego]). Najczęstszą reakcją niepożądaną u dzieci z osłabionym układem odpornościowym były wymioty (28%).

W 12-tygodniowym badaniu zapobiegania u 475 osób z osłabionym układem odpornościowym, w tym u 18 dzieci w wieku 1–12 lat, profil bezpieczeństwa u 238 pacjentów, którzy otrzymywali ozyeltamivir, był porównywalny do profilu obserwowanego w badaniach klinicznych stosowania leku Ozeltamivir w zapobieganiu.

Dzieci z astmą oskrzelową

Ogólny profil reakcji niepożądanych u dzieci z astmą oskrzelową był jakościowo porównywalny do profilu u zdrowych dzieci pod względem innych chorób.

Okres ważności.

5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie.

10 kapsuł po 75 mg w blisterze. 1 blister w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Strides Pharma Sciences Limited.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Nr 36/7, Surajkkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 562106, Indie.