Oseltamivir

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Oseltamivir (Oseltamivir)

Composizione:

Principio attivo: oseltamivir;

1 capsula contiene oseltamivir 75,00 mg sotto forma di oseltamivir fosfato 98,50 mg;

Eccipienti: amido pregelatinizzato, talco, povidone K30, croscarmellosa sodica, stearilfumarato sodico;

Involucro della capsula:

biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), gelatina, laurilsolfato sodico.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule rigide di gelatina di tipo 2, con corpo di colore marrone e cappuccio di colore crema, con impressi «OP» sul cappuccio e «75» sul corpo, in inchiostro nero. Il contenuto delle capsule è una polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali ad azione diretta. Inibitori della neuraminidasi. Oseltamivir.

Codice ATC J05A H02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il fosfato di oseltamivir è un profarmaco del metabolita attivo (carbossilato di oseltamivir). Il metabolita attivo è un inibitore selettivo dell'enzima neuraminidasi dei virus dell'influenza, un glicoproteina presente sulla superficie del virione. L'attività dell'enzima virale neuraminidasi è fondamentale per la penetrazione del virus nelle cellule non infette, per il rilascio delle nuove particelle virali dalle cellule infette e per la successiva diffusione del virus nell'organismo.

Il carbossilato di oseltamivir inibisce in vitro la neuraminidasi dei virus dell'influenza di tipo A e B. Il fosfato di oseltamivir inibisce in vitro la replicazione e la patogenicità del virus dell'influenza. Oseltamivir, somministrato per via orale, inibisce la replicazione e la patogenicità dei virus dell'influenza di tipo A e B in modelli animali di infezione influenzale in vivo, con esposizione antivirale raggiunta nell'uomo alla dose di 75 mg due volte al giorno.

L'attività antivirale di oseltamivir è stata confermata nei confronti dei virus dell'influenza di tipo A e B in studi sperimentali effettuati su volontari sani.

I valori di IC₅₀ di oseltamivir nei confronti dell'enzima neuraminidasi di isolati clinici di virus dell'influenza di tipo A variavano da 0,1 nmol a 1,3 nmol, mentre per i virus dell'influenza di tipo B erano pari a 2,6 nmol. Nei dati pubblicati degli studi si osservavano valori di IC₅₀ più elevati per i virus dell'influenza di tipo B, con una mediana di 8,5 nmol.

Resistenza all'oseltamivir

Studi clinici. Il rischio di insorgenza di virus dell'influenza con ridotta sensibilità o resistenza marcata all'oseltamivir è stato studiato durante prove cliniche. L'insorgenza di resistenza all'oseltamivir durante il trattamento si è verificata più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti, con una frequenza variabile da meno dell'1% negli adulti fino al 18% nei neonati di età inferiore a 1 anno. I bambini portatori del virus resistente all'oseltamivir in genere escretavano il virus per un periodo più lungo rispetto ai bambini infettati da virus non resistente. Tuttavia, la resistenza indotta dal trattamento all'oseltamivir non ha influenzato la risposta terapeutica né ha causato un prolungamento dei sintomi dell'influenza.

In generale, una frequenza più elevata di resistenza all'oseltamivir è stata osservata negli adulti e negli adolescenti immunocompromessi che hanno ricevuto dosi standard o doppie di oseltamivir per 10 giorni [14,5% (10/69) nel gruppo con dose standard e 2,7% (2/74) nel gruppo con dose doppia], rispetto ai dati degli studi condotti su adulti e adolescenti senza altre patologie che ricevevano trattamento con oseltamivir. La maggior parte dei pazienti adulti nei quali si è sviluppata resistenza erano pazienti post-trapianto (8/10 pazienti nel gruppo con dose standard e 2/2 pazienti nel gruppo con dose doppia). La maggior parte dei pazienti con virus resistente all'oseltamivir erano infettati dal virus dell'influenza di tipo A ed escretavano il virus per un periodo più lungo.

La frequenza di resistenza all'oseltamivir nei bambini immunocompromessi (≤ 12 anni) che hanno ricevuto il medicinale Oseltamivir in due studi è stata pari al 20,7% (6/29). Dei sei bambini immunocompromessi nei quali si è sviluppata resistenza all'oseltamivir durante il trattamento, 3 pazienti ricevevano la dose standard e 3 pazienti una dose elevata (doppia o tripla). La maggior parte di essi aveva leucemia linfoblastica acuta ed età ≤ 5 anni.

Frequenza dello sviluppo di resistenza all'oseltamivir negli studi clinici

*Il genotipaggio completo non è stato effettuato in tutti gli studi.

Prevenzione dell'influenza

Non vi è evidenza di insorgenza di resistenza al farmaco associata all'uso di Oseltamivir negli studi clinici condotti finora sulla prevenzione post-esposizione (7 giorni), sulla prevenzione familiare post-esposizione (10 giorni) e sulla prevenzione stagionale dell'influenza (42 giorni) nei pazienti con immunodeficienza. Durante uno studio di prevenzione della durata di 12 settimane in pazienti con immunodeficienza, non è stata osservata insorgenza di resistenza.

Dati clinici e dati di sorveglianza. Nei virus influenzali di tipo A e B isolati da pazienti non esposti a oseltamivir, in vitro sono state riscontrate mutazioni naturali associate a ridotta sensibilità all'oseltamivir. I ceppi resistenti selezionati durante il trattamento con oseltamivir sono stati isolati da pazienti con sistema immunitario normale e compromesso. Nei pazienti con immunodeficienza e nei bambini di età inferiore, il rischio di sviluppare resistenza all'oseltamivir durante il trattamento del virus è più elevato.

È stato riscontrato che i virus resistenti all'oseltamivir isolati da pazienti in trattamento con oseltamivir e i ceppi di laboratorio resistenti all'oseltamivir contengono mutazioni nelle neuraminidasi N1 e N2. Le mutazioni di resistenza tendevano a essere specifiche per il sottotipo virale. Dal 2007, è stata riscontrata in modo sporadico resistenza naturale associata alla mutazione H275Y nei ceppi stagionali H1N1. È emerso che la sensibilità all'oseltamivir e la diffusione di tali virus varia in modo stagionale e geografico. Nel 2008, la mutazione H275Y è stata riscontrata in > 99% degli isolati circolanti di influenza H1N1 in Europa. Nel 2009, il virus dell'influenza H1N1 («influenza suina») era quasi uniformemente sensibile all'oseltamivir, con segnalazioni sporadiche di resistenza durante l'uso del farmaco per scopi terapeutici e profilattici.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il fosfato di oseltamivir (profarmaco) viene facilmente assorbito nel tratto gastrointestinale e convertito in gran parte nel metabolita attivo (oseltamivir carbossilato) dagli enzimi esterasi epatici. Almeno il 75% della dose orale somministrata raggiunge la circolazione sistemica sotto forma di metabolita attivo, meno del 5% sotto forma di farmaco originale. Le concentrazioni plasmatiche sia del profarmaco che del metabolita attivo sono proporzionali alla dose e non dipendono dalla contemporanea assunzione con cibo.

Distribuzione

Nell'uomo, il volume di distribuzione allo stato stazionario del metabolita attivo è di circa 23 l, un volume equivalente al volume di liquido extracellulare corporeo. Poiché l'attività della neuraminidasi è extracellulare, l'oseltamivir carbossilato raggiunge tutti i principali siti di localizzazione dell'infezione influenzale.

Il legame del metabolita attivo alle proteine plasmatiche umane è basso (circa il 3%).

Metabolismo

L'oseltamivir viene convertito in gran parte in oseltamivir carbossilato dagli enzimi esterasi, localizzati principalmente nel fegato. Né il fosfato di oseltamivir né il metabolita attivo sono substrati o inibitori degli isoformi principali del sistema del citocromo P450 negli studi in vitro. Non sono stati identificati coniugati di fase 2 per entrambe le sostanze in vivo.

Eliminazione

L'oseltamivir assorbito viene eliminato principalmente (> 90%) attraverso la conversione in oseltamivir carbossilato, che non subisce ulteriori trasformazioni ed è eliminato attraverso le urine. Nella maggior parte dei pazienti, la concentrazione plasmatica massima del metabolita attivo diminuisce con un'emivita di 6—10 ore. Il metabolita attivo viene completamente eliminato dai reni. La clearance renale (18,8 l/ora) supera la velocità di filtrazione glomerulare (7,5 l/ora), indicando un'eliminazione aggiuntiva attraverso la secrezione tubulare. Meno del 20% della dose orale radioattivamente marcata viene eliminato con le feci.

Farmacocinetica in gruppi particolari.

Bambini di età pari o superiore a 1 anno

La farmacocinetica dell'oseltamivir è stata studiata in bambini di età compresa tra 1 e 16 anni in uno studio farmacocinetico con somministrazione singola. La farmacocinetica con somministrazione ripetuta è stata studiata in un numero ridotto di bambini in uno studio clinico di efficacia. Nei bambini più piccoli, l'eliminazione del profarmaco e del metabolita attivo avviene più rapidamente rispetto agli adulti, determinando un'esposizione più bassa espressa in mg/kg di dose. La somministrazione di 2 mg/kg di farmaco produce un'esposizione all'oseltamivir carbossilato equivalente a quella osservata negli adulti dopo una singola dose di 75 mg (equivalente a circa 1 mg/kg). La farmacocinetica dell'oseltamivir nei bambini e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni è la stessa degli adulti.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (65—78 anni), l'esposizione allo stato stazionario del metabolita attivo è del 25—35% superiore rispetto ai pazienti più giovani (< 65 anni) con dosi analoghe di oseltamivir. L'emivita del farmaco negli anziani è simile a quella dei pazienti più giovani. Sulla base dell'esposizione al farmaco e della tollerabilità, non è necessario aggiustare la dose nei pazienti anziani, eccetto nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina < 60 ml/min) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti con compromissione renale

La somministrazione di fosfato di oseltamivir 100 mg due volte al giorno per 5 giorni a pazienti con diversi gradi di compromissione renale ha dimostrato che l'esposizione all'oseltamivir carbossilato è inversamente proporzionale al deterioramento della funzione renale. Per la posologia, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Pazienti con compromissione epatica

Sulla base degli studi in vitro, non si prevede né un aumento significativo dell'esposizione all'oseltamivir né una riduzione significativa dell'esposizione al metabolita attivo di oseltamivir nei pazienti con compromissione della funzione epatica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Donne in gravidanza

Un'analisi farmacocinetica popolazionale aggregata indica che lo schema posologico di Oseltamivir descritto nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia» determina un'esposizione inferiore (in media del 30% in tutti i trimestri) del metabolita attivo nelle donne in gravidanza rispetto a quelle non gravide. Tuttavia, l'esposizione prevista inferiore rimane superiore alle concentrazioni inibitorie (valori IC95) e agli intervalli dei ceppi del virus dell'influenza a livello terapeutico. Inoltre, i dati degli studi osservazionali riflettono il beneficio dello schema posologico attuale per questa categoria di pazienti. Pertanto, non è raccomandato un aggiustamento della dose per le donne in gravidanza nel trattamento o nella prevenzione dell'influenza (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Pazienti con immunodeficienza

Le analisi farmacocinetiche popolazionali hanno dimostrato che l'uso di oseltamivir in adulti e bambini (< 18 anni) con immunodeficienza (come indicato nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia») determina un aumento previsto dell'esposizione (circa 5–50%) del metabolita attivo rispetto ai pazienti con sistema immunitario normale e clearance della creatinina comparabile. Data l'ampio margine di sicurezza del metabolita attivo, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con immunodeficienza. Tuttavia, per i pazienti con immunodeficienza e compromissione della funzione renale, la dose deve essere aggiustata secondo le raccomandazioni riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

L'analisi dei dati farmacocinetici e farmacodinamici di due studi condotti su pazienti con immunodeficienza ha dimostrato l'assenza di un beneficio aggiuntivo significativo con dosi superiori alla dose standard.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'influenza

Oseltamivir è indicato negli adulti e nei bambini a partire da 1 anno di età con sintomi influenzali, durante la circolazione del virus influenzale. L'efficacia è stata dimostrata quando il trattamento è stato iniziato entro 2 giorni dall'insorgenza dei sintomi.

Prevenzione dell'influenza:

• prevenzione dell'influenza negli adulti e nei bambini a partire da 1 anno di età dopo il contatto con una persona clinicamente diagnosticata con influenza durante la circolazione del virus influenzale;
• l'uso appropriato del medicinale Oseltamivir per la prevenzione dell'influenza deve essere valutato caso per caso, considerando le circostanze e il gruppo di pazienti da proteggere. In situazioni eccezionali (ad esempio, in caso di discrepanza tra il virus influenzale circolante e il virus influenzale per cui è stata effettuata la vaccinazione, e durante una pandemia), la profilassi stagionale può essere effettuata in soggetti a partire da 1 anno di età.

L'uso del medicinale Oseltamivir non sostituisce la vaccinazione antinfluenzale.

L'uso di agenti antivirali per il trattamento e la prevenzione dell'influenza deve basarsi su raccomandazioni ufficiali. La decisione di utilizzare oseltamivir per il trattamento e la prevenzione deve essere presa tenendo conto delle caratteristiche dei virus influenzali circolanti, delle informazioni disponibili sulla sensibilità dei virus influenzali ai farmaci in ogni stagione, dell'impatto della malattia in diverse regioni geografiche e dei gruppi di pazienti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'oseltamivir fosfato o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Le proprietà farmacocinetiche dell'oseltamivir, come il debole legame proteico e il metabolismo indipendente dai sistemi CYP450 e dalla glucuronidasi (vedi sezione «Farmacocinetica»), indicano che interazioni clinicamente significative con altri farmaci sono improbabili.

Probenecid

Quando oseltamivir e probenecid vengono assunti contemporaneamente, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con normale funzionalità renale. La somministrazione concomitante di probenecid, un potente inibitore della secrezione tubulare renale anionica, determina un aumento dell'esposizione al metabolita attivo di oseltamivir di circa due volte.

Amoxicillina

L'oseltamivir non mostra interazioni cinetiche con l'amoxicillina, il cui processo di eliminazione è lo stesso di quello dell'oseltamivir, suggerendo una debole interazione con oseltamivir attraverso questo meccanismo.

Eliminazione renale

Un'interazione clinicamente rilevante con altri medicinali che comporti competizione per la secrezione tubulare renale è improbabile, data la conoscenza dei margini di sicurezza della maggior parte di questi farmaci, le caratteristiche di eliminazione dei metaboliti attivi (filtrazione glomerulare e secrezione tubulare anionica) e il volume di escrezione attraverso questi percorsi. Tuttavia, si deve prestare cautela nella somministrazione di oseltamivir a pazienti che assumono farmaci con un analogo percorso di escrezione e un ristretto intervallo terapeutico (ad esempio, clorpropamide, metotrexato, fenilbutazone).

Informazioni aggiuntive

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra oseltamivir e il suo metabolita principale quando somministrati contemporaneamente a paracetamolo, acido acetilsalicilico, cimetidina e antiacidi (idrossido di magnesio e idrossido di alluminio, carbonato di calcio), rimantadina o warfarin (in pazienti in terapia con dosi stabili di warfarin e non affetti da influenza).

Negli studi clinici di Fase III in cui oseltamivir è stato utilizzato per il trattamento e la prevenzione dell'influenza, Oseltamivir è stato somministrato insieme a farmaci comunemente usati come inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) (enalapril, captopril), diuretici tiazidici (bendroflumetiazide), antibiotici (penicillina, cefalosporina, azitromicina, eritromicina e doxiciclina), antagonisti dei recettori H2 (ranitidina, cimetidina), beta-bloccanti (propranololo), xantine (teofillina), simpaticomimetici (pseudoefedrina), oppioidi (codeina), corticosteroidi, broncodilatatori inalatori e analgesici (acido acetilsalicilico, ibuprofene e paracetamolo). Non sono state osservate variazioni nel profilo di sicurezza né nell'incidenza delle reazioni avverse con l'uso concomitante di Oseltamivir e questi farmaci.

Non esiste un meccanismo di interazione con i contraccettivi orali.

Caratteristiche nell'uso.

Oseltamivir è efficace soltanto contro le malattie causate dai virus dell'influenza. Non esistono dati sull'efficacia di Oseltamivir in caso di malattie causate da agenti patogeni diversi dai virus dell'influenza.

L'uso del medicinale Oseltamivir non sostituisce la vaccinazione antinfluenzale. L'uso del medicinale Oseltamivir non deve influire sulla vaccinazione annuale antinfluenzale. La protezione contro l'influenza dura soltanto per il periodo di assunzione del medicinale Oseltamivir. Oseltamivir deve essere utilizzato per il trattamento e la profilassi dell'influenza soltanto in presenza di dati epidemiologici affidabili che indichino la circolazione del virus. È stato dimostrato che la sensibilità dei ceppi circolanti del virus dell'influenza a Oseltamivir presenta un'ampia variabilità; pertanto, il medico deve considerare le informazioni più aggiornate sulla sensibilità ai ceppi circolanti del virus dell'influenza prima di decidere sull'uso di Oseltamivir.

Reazioni cutanee gravi e reazioni di ipersensibilità

Durante l'uso post-marketing di Oseltamivir sono stati segnalati casi di anafilassi e gravi reazioni cutanee, inclusi necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson e eritema multiforme. Oseltamivir deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento appropriato se si verificano tali reazioni o se si sospetta la loro comparsa.

Condizioni cliniche gravi

Non esistono informazioni sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di Oseltamivir in pazienti con malattie gravi o instabili con rischio inevitabile di ospedalizzazione.

Pazienti con immunosoppressione

La sicurezza ed efficacia di Oseltamivir nel trattamento e nella profilassi dell'influenza in pazienti con immunosoppressione non sono state stabilite.

Malattie cardiache/apparato respiratorio

L'efficacia di Oseltamivir nel trattamento di pazienti con malattie croniche cardiache e/o respiratorie non è stata stabilita. In tali pazienti non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza di complicanze tra i gruppi trattati e quelli in trattamento con placebo.

Insufficienza renale grave

È raccomandata una correzione della dose di Oseltamivir per il trattamento e la profilassi nei pazienti adulti e negli adolescenti (13–17 anni) con insufficienza renale grave. I dati clinici disponibili per i bambini di età superiore a 1 anno con insufficienza renale non sono sufficienti per fornire raccomandazioni sul dosaggio (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Disturbi neuropsichiatrici

In pazienti con influenza (principalmente bambini e adolescenti) sono stati osservati disturbi neuropsichiatrici durante l'uso di Oseltamivir. Tali disturbi sono stati segnalati anche in pazienti con influenza che non avevano assunto questo medicinale. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali cambiamenti comportamentali e i benefici e i rischi del proseguimento del trattamento devono essere attentamente valutati per ciascun paziente (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Smaltimento del medicinale non utilizzato e dei medicinali scaduti. È necessario ridurre al minimo l'introduzione del medicinale nell'ambiente. Il medicinale non deve essere gettato nelle acque di scarico né nei rifiuti domestici. Per lo smaltimento, si deve utilizzare un sistema di raccolta speciale, se disponibile.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

L'influenza è associata a effetti dannosi sul decorso della gravidanza, sullo sviluppo fetale e a un rischio di gravi malformazioni congenite, inclusi difetti cardiaci congeniti. Un gran numero di dati sull'uso di Oseltamivir durante la gravidanza, ottenuti nel periodo post-registrazione e in studi osservazionali (oltre 1000 esiti di esposizione nel primo trimestre), indicano l'assenza di effetti malformativi o di tossicità fetale/neonatale di Oseltamivir.

Tuttavia, in uno studio osservazionale, nonostante non fosse evidente un aumento del rischio complessivo di malformazioni congenite, i risultati riguardanti gravi malformazioni cardiache congenite, diagnosticate entro 12 mesi dalla nascita, non sono stati conclusivi. In questo studio, l'incidenza di gravi malformazioni cardiache congenite dopo esposizione a Oseltamivir nel primo trimestre è stata del 1,76% (7 neonati su 397 gravidanze), rispetto all'1,01% nelle gravidanze senza esposizione a Oseltamivir nella popolazione generale (rapporto di rischio 1,75, intervallo di confidenza al 95% da 0,51 a 5,98). Il significato clinico di questi dati non è chiaro, poiché lo studio aveva un campione di dimensioni limitate. Inoltre, lo studio non era sufficientemente ampio per valutare in modo affidabile singoli tipi di gravi malformazioni congenite; inoltre, non è stato possibile effettuare un confronto completo tra donne esposte e non esposte a Oseltamivir e, in particolare, determinare se avessero contratto l'influenza.

Gli studi sugli animali non indicano tossicità riproduttiva.

Se necessario, l'uso di Oseltamivir durante la gravidanza può essere preso in considerazione sulla base delle informazioni disponibili sulla sicurezza e sull'efficacia, nonché sulla patogenicità del ceppo circolante del virus dell'influenza.

Allattamento

Nei ratti in allattamento, Oseltamivir e il suo metabolita attivo passano nel latte materno. Le informazioni disponibili sui neonati le cui madri hanno assunto Oseltamivir durante l'allattamento e sull'escrezione di Oseltamivir nel latte umano sono molto limitate. I dati limitati dimostrano che Oseltamivir e il suo metabolita attivo sono stati rilevati nel latte materno, ma i livelli erano bassi, il che potrebbe portare a una dose subterapeutica nei neonati. Considerando questi dati, nonché la patogenicità del ceppo circolante del virus dell'influenza e lo stato della donna che allatta, può essere presa in considerazione la somministrazione di Oseltamivir qualora vi sia un chiaro beneficio potenziale per la madre.

Fertilità

Sulla base di dati preclinici, non ci sono evidenze di effetti del medicinale Oseltamivir sulla fertilità negli uomini o nelle donne.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il medicinale Oseltamivir non ha alcun effetto sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi

Modalità di somministrazione

Per uso orale.

I pazienti che non possono deglutire la capsula possono ricevere le dosi appropriate di oseltamivir sotto forma di polvere per sospensione orale.

Dosaggio

Oseltamivir in capsule e oseltamivir sotto forma di sospensione sono forme farmaceutiche bioequivalenti.

Per i bambini e gli adulti che hanno difficoltà a deglutire le capsule o che necessitano di una dose inferiore del farmaco, si raccomanda l’uso di oseltamivir sotto forma di polvere per sospensione orale (6 mg/ml).

Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 13 anni

Trattamento. Il regime raccomandato di dosaggio del medicinale Oseltamivir è di 1 capsula da 75 mg due volte al giorno per via orale per 5 giorni negli adulti e negli adolescenti (13-17 anni) con peso corporeo superiore a 40 kg.

Nei pazienti con immunodeficienza (adulti e adolescenti (13-17 anni) con peso corporeo superiore a 40 kg), il regime raccomandato di dosaggio del medicinale Oseltamivir è di 1 capsula da 75 mg due volte al giorno per via orale per 10 giorni (vedere il paragrafo «Dosaggio in situazioni particolari. Pazienti con immunodeficienza»).

Il trattamento deve essere iniziato il più precocemente possibile, entro i primi due giorni dall’insorgenza dei sintomi dell’influenza.

Profilassi dopo contatto. La dose raccomandata di Oseltamivir per la profilassi dell’influenza dopo un contatto stretto con una persona infetta è di 75 mg una volta al giorno per via orale per 10 giorni negli adulti e negli adolescenti (13-17 anni) con peso corporeo superiore a 40 kg, compresi i pazienti con immunodeficienza (adulti e adolescenti (13-17 anni) con peso corporeo superiore a 40 kg). Il trattamento deve essere iniziato il più rapidamente possibile entro due giorni dal contatto con una persona infetta.

Profilassi durante l’epidemia stagionale di influenza. La dose raccomandata per la profilassi durante un’epidemia stagionale di influenza è di 75 mg una volta al giorno per 6 settimane (o fino a 12 settimane per i pazienti con immunodeficienza, vedere i paragrafi «Informazioni importanti sull’uso», «Effetti indesiderati»).

Bambini di età compresa tra 1 e 12 anni

Trattamento. Il regime raccomandato di dosaggio del medicinale Oseltamivir è di 1 capsula da 75 mg due volte al giorno per via orale per 5 giorni nei bambini di età pari o superiore a 1 anno con peso corporeo superiore a 40 kg, in grado di deglutire la capsula.

Nei bambini con immunodeficienza di età pari o superiore a 1 anno con peso corporeo superiore a 40 kg, in grado di deglutire la capsula, il regime raccomandato di dosaggio del medicinale Oseltamivir è di 1 capsula da 75 mg due volte al giorno per via orale per 10 giorni (vedere il paragrafo «Dosaggio in situazioni particolari. Pazienti con immunodeficienza»).

Se i pazienti hanno difficoltà a deglutire le capsule o necessitano di una dose inferiore del farmaco, si raccomanda l’uso di oseltamivir sotto forma di polvere per sospensione orale (6 mg/ml).

Il trattamento deve essere iniziato il più precocemente possibile, entro i primi due giorni dall’insorgenza dei sintomi dell’influenza.

Profilassi dopo contatto. Il regime raccomandato di dosaggio del medicinale Oseltamivir è di 1 capsula da 75 mg una volta al giorno per via orale per 10 giorni nei bambini di età pari o superiore a 1 anno con peso corporeo superiore a 40 kg (inclusi i bambini con immunodeficienza), in grado di deglutire la capsula, per la profilassi dopo contatto con una persona affetta da influenza. Se i pazienti hanno difficoltà a deglutire le capsule o necessitano di una dose inferiore del farmaco, si raccomanda l’uso di oseltamivir sotto forma di polvere per sospensione orale (6 mg/ml).

Profilassi durante l’epidemia stagionale di influenza. La profilassi durante l’epidemia stagionale di influenza nei bambini di età inferiore a 12 anni non è stata studiata.

Dosaggio in situazioni particolari

Pazienti con compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per il trattamento o la profilassi nei pazienti con compromissione epatica. La sicurezza e la farmacocinetica di oseltamivir nei bambini con compromissione epatica non sono state studiate.

Pazienti con compromissione renale

Trattamento dell’influenza. È necessario un aggiustamento della dose di Oseltamivir negli adulti e negli adolescenti (13-17 anni) con insufficienza renale moderata o grave (vedere tabella 1).

Tabella 1

* Dati ottenuti da studi effettuati su pazienti sottoposti a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD); si prevede che la clearance del carbossilato di oseltamivir sia maggiore con l’utilizzo della dialisi peritoneale ciclica continua automatizzata (APD). Il regime di trattamento può essere modificato da APD a CAPD se il nefrologo lo ritiene necessario.

Prevenzione dell’influenza. È necessaria una correzione della dose di oseltamivir nei pazienti adulti e negli adolescenti (13-17 anni) con insufficienza renale moderata o grave (vedi tab. 2).

Tabella 2

* Dati ottenuti da studi condotti su pazienti in dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD); si prevede che il clearnace del carbossilato di oseltamivir sia più elevato con l'utilizzo della dialisi peritoneale ciclica continua automatizzata (APD). Il regime terapeutico può essere modificato da APD a CAPD, se ritenuto necessario dal nefrologo.

Non sono disponibili dati clinici sufficienti per fornire raccomandazioni posologiche nei bambini di età inferiore ai 12 anni con compromissione renale.

Pazienti anziani

Non è necessario modificare la dose, salvo in caso di compromissione renale di grado moderato o grave.

Pazienti immunocompromessi

Trattamento. La durata raccomandata del trattamento antinfluenzale nei pazienti immunocompromessi è di 10 giorni (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Effetti indesiderati»). Non è necessaria alcuna correzione della dose. Il trattamento deve essere iniziato il più presto possibile entro i primi due giorni dall'insorgenza dei sintomi influenzali.

Prevenzione stagionale. Nei pazienti immunocompromessi è stata studiata una durata più lunga (fino a 12 settimane) della prevenzione stagionale (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche», «Effetti indesiderati»).

Bambini.

Le informazioni sulla sicurezza dell'uso di Oseltamivir nel trattamento dell'influenza nei bambini a partire da 1 anno di età, ottenute da studi prospettici e retrospettivi di osservazione, dai dati epidemiologici e dall'esperienza post-commercializzazione, indicano che il profilo di sicurezza nei bambini a partire da 1 anno di età è paragonabile a quello stabilito negli adulti.

Il farmaco è indicato nei bambini a partire da 1 anno di età con peso corporeo superiore a 40 kg, in grado di deglutire la capsula.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di Oseltamivir durante studi clinici e nell'esperienza post-marketing. Nella maggior parte dei casi non sono stati segnalati effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati in caso di sovradosaggio erano simili per tipo e distribuzione a quelli osservati con le dosi terapeutiche di Oseltamivir (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Non esiste un antidoto specifico.

Bambini

Il sovradosaggio è stato riportato più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti e agli adolescenti. Si raccomanda cautela nell'uso di Oseltamivir nei bambini.

Effetti indesiderati.

In generale, il profilo di sicurezza del medicinale Oseltamivir si basa sui dati di trattamento dell'influenza in 6049 adulti/adolescenti e 1473 bambini che hanno ricevuto Oseltamivir o placebo, e sui dati di prevenzione dell'influenza in 3990 adulti/adolescenti e 253 bambini che hanno ricevuto Oseltamivir o placebo negli studi clinici. Inoltre, 245 pazienti con immunodeficienza (inclusi 7 adolescenti e 39 bambini) hanno ricevuto Oseltamivir per il trattamento dell'influenza e 475 pazienti con immunodeficienza (inclusi 18 bambini, 10 nel gruppo Oseltamivir e 8 nel gruppo placebo) hanno ricevuto Oseltamivir o placebo per la prevenzione dell'influenza.

Negli adulti/adolescenti, negli studi di trattamento dell'influenza, gli effetti indesiderati più comuni con il medicinale Oseltamivir sono stati nausea e vomito; negli studi di prevenzione dell'influenza, la nausea. La maggior parte di queste reazioni avverse è stata riportata in singoli casi, aveva carattere transitorio e si verificava generalmente nel primo o secondo giorno di trattamento, scomparendo spontaneamente entro 1-2 giorni. Nei bambini, l'effetto indesiderato più comune è stato il vomito. Nella maggior parte dei casi, queste reazioni avverse non hanno portato all'interruzione del medicinale Oseltamivir.

Durante l'uso post-marketing di oseltamivir, sono stati raramente riportati i seguenti effetti indesiderati gravi: reazioni anafilattiche e anafilattoidi, alterazioni epatiche (epatite fulminante, alterazioni della funzione epatica e ittero), angioedema, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, emorragia gastrointestinale e disturbi neuropsichiatrici (per i disturbi neuropsichiatrici, vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Per descrivere la frequenza degli effetti indesiderati sono state utilizzate le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1000), molto raro (< 1/10.000). Le reazioni avverse sono state classificate in una determinata categoria in base all'analisi dei dati combinati degli studi clinici.

Trattamento e prevenzione dell'influenza in adulti e adolescenti

Gli effetti indesiderati più comuni osservati negli studi di trattamento e prevenzione dell'influenza con il medicinale Oseltamivir in adulti e adolescenti e nel periodo post-commercializzazione con la dose raccomandata (75 mg 2 volte al giorno per 5 giorni per il trattamento e 75 mg 1 volta al giorno per un massimo di 6 settimane per la prevenzione) sono riportati di seguito.

Il profilo di sicurezza riportato nei pazienti che hanno ricevuto Oseltamivir alle dosi raccomandate per la prevenzione (75 mg 1 volta al giorno per un massimo di 6 settimane) è stato simile a quello osservato negli studi di trattamento, nonostante la maggiore durata degli studi di prevenzione:

Infezioni e infestazioni: comune – bronchite, herpes simplex, infezioni delle vie respiratorie superiori, rinite faringea, sinusite;

Disturbi del sistema emolinfopoietico: raro – trombocitopenia;

Disturbi del sistema immunitario: non comune – reazione di ipersensibilità; raro – reazioni anafilattiche e anafilattoidi;

Disturbi psichici: raro – agitazione, comportamento patologico, ansia, confusione mentale, delirio, allucinazioni, incubi, autolesionismo;

Disturbi del sistema nervoso: molto comune – cefalea; comune – insonnia; non comune – alterazione della coscienza, convulsioni;

Disturbi della vista: raro – disturbi visivi;

Disturbi cardiaci: non comune – aritmie cardiache;

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: comune – tosse, rinorrea, dolore alla gola;

Disturbi gastrointestinali: molto comune – nausea; comune – vomito, dolore addominale (incluso nell'area superiore), dispepsia; raro – emorragia gastrointestinale, colite emorragica;

Disturbi epatobiliari: non comune – aumento dei livelli degli enzimi epatici; raro – epatite fulminante, insufficienza epatica, epatite;

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: non comune – dermatite, eruzione cutanea, eczema, orticaria; raro – angioedema, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica; frequenza non nota – allergia, gonfiore del viso;

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune – capogiri (inclusa vertigine), debolezza, dolore, ipertermia, dolore agli arti.

Trattamento e prevenzione dell'influenza nei bambini

In totale, 1473 bambini (inclusi bambini sani di età compresa tra 1 e 12 anni e bambini con asma di età compresa tra 6 e 12 anni) hanno partecipato agli studi clinici di oseltamivir per il trattamento dell'influenza. Tra questi, 851 bambini hanno ricevuto il trattamento con sospensione di oseltamivir. In totale, 158 bambini hanno ricevuto la dose raccomandata di Oseltamivir 1 volta al giorno negli studi di prevenzione dopo esposizione familiare (n = 99), negli studi di prevenzione stagionale di 6 settimane (n = 49) e negli studi di prevenzione stagionale di 12 settimane nei bambini con immunodeficienza (n = 10).

Gli effetti indesiderati più comuni osservati negli studi di trattamento e prevenzione dell'influenza con Oseltamivir nei bambini (con dosaggio basato sull'età – da 30 mg a 75 mg 1 volta al giorno):

Infezioni e infestazioni: comune – otite media; frequenza non nota – bronchite, polmonite, sinusite;

Disturbi del sistema nervoso: comune – cefalea;

Disturbi del sistema emolinfopoietico: frequenza non nota – linfadenopatia;

Disturbi della vista: comune – congiuntivite (inclusa arrossamento degli occhi, secrezione oculare e dolore);

Disturbi dell'orecchio e dell'orecchio interno: comune – dolore all'orecchio; non comune – alterazioni della membrana timpanica;

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: molto comune – tosse, congestione nasale; comune – rinorrea; frequenza non nota – asma (inclusa esacerbazione), emorragia nasale;

Disturbi gastrointestinali: molto comune – vomito; comune – nausea, dolore addominale (incluso nell'area superiore), dispepsia; frequenza non nota – diarrea;

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: non comune – dermatite (inclusa dermatite allergica e dermatite atopica).

Descrizione di singole reazioni avverse

Disturbi psichici e neurologici

L'influenza può essere associata a vari sintomi neurologici e comportamentali, che possono includere allucinazioni, delirio e comportamento inadeguato, in alcuni casi con esito fatale. Tali fenomeni possono manifestarsi come espressione di encefalite o encefalopatia, ma possono verificarsi anche in assenza di una malattia grave evidente.

Nei pazienti con influenza trattati con Oseltamivir nel periodo post-commercializzazione sono stati osservati anche casi di convulsioni e delirio (inclusi sintomi come alterazione del livello di coscienza, confusione mentale, comportamento inadeguato, delirio, allucinazioni, agitazione, ansia, incubi), che in singoli casi hanno portato a lesioni accidentali o esito fatale. Tali fenomeni sono stati osservati principalmente in bambini e adolescenti e hanno spesso avuto un inizio improvviso e una rapida risoluzione. Non è noto se i disturbi psiconeurologici siano correlati all'uso di Oseltamivir, poiché disturbi neuropsichiatrici sono stati osservati anche in pazienti con influenza che non hanno assunto questo medicinale.

Disturbi epatobiliari

Nei pazienti con malattia simil-influenzale sono stati osservati disturbi del sistema epatobiliare, inclusi casi di epatite e aumento dei livelli degli enzimi epatici. Tali casi hanno incluso epatite fulminante/insufficienza epatica fatale.

Informazioni aggiuntive su gruppi specifici di pazienti

Pazienti anziani e pazienti con malattie croniche del cuore e/o del sistema respiratorio

La popolazione studiata per il trattamento dell'influenza comprendeva adulti/adolescenti sani e pazienti con fattori di rischio (pazienti con rischio aumentato di complicanze legate all'influenza, ad esempio pazienti anziani e pazienti con malattie croniche del cuore o del sistema respiratorio). In generale, il profilo di sicurezza negli adolescenti e negli adulti con malattie croniche del cuore e/o del sistema respiratorio è stato qualitativamente paragonabile a quello osservato negli adolescenti/adulti volontari sani.

Pazienti con immunodeficienza

Il trattamento dell'influenza nei pazienti con immunodeficienza è stato valutato in due studi con l'uso di dosi standard o elevate (doppie o triple) di Oseltamivir. Il profilo di sicurezza di Oseltamivir osservato in questi studi corrispondeva a quello osservato negli studi clinici precedenti in cui Oseltamivir è stato utilizzato per il trattamento dell'influenza in pazienti senza immunodeficienza di tutte le fasce d'età (pazienti senza altre malattie o con fattori di rischio [malattie concomitanti del cuore e/o del sistema respiratorio]). La reazione avversa più comune nei bambini con immunodeficienza è stata il vomito (28%).

Nello studio di prevenzione di 12 settimane su 475 persone con immunodeficienza, inclusi 18 bambini di età compresa tra 1 e 12 anni, il profilo di sicurezza nei 238 pazienti che hanno ricevuto oseltamivir è stato paragonabile a quello osservato negli studi clinici di prevenzione con Oseltamivir.

Bambini con asma bronchiale

In generale, il profilo di effetti indesiderati nei bambini con asma bronchiale è stato qualitativamente paragonabile a quello osservato nei bambini sani rispetto ad altre patologie.

Periodo di validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini. Conservare a temperatura non superiore a 25 ºC.

Confezionamento.

10 capsule da 75 mg in blister. 1 blister in scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Strides Pharma Sciences Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

n. 36/7, Suragadajakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 562106, India.