Ozelar

INSTRUKCJA dot. stosowania leku OZELAR (OZELAIR)

Skład:

substancja czynna: cytrynian kofeiny;

1 ml leku zawiera 20 mg cytrynianu kofeiny (równoważne 10 mg kofeiny);

substancje pomocnicze: kwas cytrynowy, monohydrat; cytrynian sodu; woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wlewu i do doustnego stosowania.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny płyn.

Grupa farmakoterapeutyczna. Psychostymulujące, pochodne ksantyny.

Kod ATC N06B C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Kofeina jest strukturalnie związana z metyloksantynami teofiliną i teobrominą.

Większość jej efektów wiąże się z antagonizmem receptorów adenozynowych podtypów A1 i A2A, co wykazano w analizach wiązania receptorów i obserwuje się przy stężeniach odpowiadających w przybliżeniu stężeniom terapeutycznym.

Skutki farmakodynamiczne

Głównym działaniem kofeiny jest stymulacja ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Jest ona podstawą działania kofeiny w przypadku apnei u noworodków przedwczesnych i obejmuje kilka mechanizmów, w tym:

• stymulację ośrodków oddechowych;
• zwiększenie minutowej objętości wentylacji płuc;
• obniżenie progu stężenia dwutlenku węgla we krwi;
• zwiększenie reakcji na stężenie dwutlenku węgla we krwi;
• zwiększenie napięcia mięśni szkieletowych;
• zmniejszenie zmęczenia przepony;
• zwiększoną prędkość metabolizmu;
• zwiększone zużycie tlenu.

Skuteczność terapeutyczna i bezpieczeństwo

Skuteczność terapeutyczną cytrynianu kofeiny oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu, w którym porównywano działanie cytrynianu kofeiny z placebo u 85 noworodków przedwczesnych (wiek ciążowy od 28 do 33 tygodni) z apneą noworodków przedwczesnych. Dzieci otrzymywały dożylne dawkowanie uderzeniowe kofeiny 20 mg/kg. Następnie dożylne lub doustne (przez sondę do karmienia) podawano codzienną dawkę utrzymującą 5 mg/kg przez 10–12 dni. Protokół umożliwiał „zabiegi ratunkowe” z otwartą terapią cytrynianem kofeiny w przypadku, gdy apnea pozostawała niekontrolowana. W takim przypadku dzieci otrzymywały ponowną dawkę uderzeniową kofeiny 20 mg/kg po pierwszym dniu terapii do 8. dnia.

Liczba dni bez apnei przy terapii cytrynianem kofeiny była większa (3,0 dnia w porównaniu z 1,2 dnia przy stosowaniu placebo, p = 0,005); także odsetek pacjentów, u których nie wystąpiła apnea przez 8 lub więcej dni, był wyższy (22 % dla kofeiny w porównaniu z 0 % dla placebo).

W niedawno przeprowadzonym wieloośrodkowym badaniu z kontrolą placebo (n = 2006) oceniano krótko- i długoterminowe (18–21 miesięcy) wyniki u noworodków przedwczesnych otrzymujących terapię cytrynianem kofeiny. Pacjenci losowo otrzymywali dożylne dawkowanie uderzeniowe cytrynianu kofeiny 20 mg/kg, a następnie codziennie dawkę utrzymującą 5 mg/kg. W przypadku utrzymywania się apnei, dawkę utrzymującą można było zwiększyć do maksimum 10 mg/kg. Dawkę utrzymującą korygowano co tydzień w zależności od zmian masy ciała; dawkę można stosować doustnie, jeśli pacjent tolerował pełne żywienie dojelitowe. W wyniku terapii kofeiną zaobserwowano zmniejszenie częstości występowania dysplazji oskrzelowo-płucnej [ryzyko względne (95 % CI [przedział ufności]) 0,63 (od 0,52 do 0,76)] oraz poprawę przeżywalności bez zaburzeń rozwoju neurologicznego [ryzyko względne (95 % CI) 0,77 (od 0,64 do 0,93)].

Skala i kierunek wpływu kofeiny na śmiertelność i niepełnosprawność różniły się w zależności od stopnia wsparcia oddechowego, którego wymagały noworodki w momencie randomizacji, wykazując większą skuteczność u noworodków otrzymujących wsparcie [ryzyko względne (95 % CI) śmiertelności i niepełnosprawności – patrz tabela poniżej].

Śmiertelność i niepełnosprawność w grupie z wsparciem oddechowym na początku badania

Farmakokinetyka.

Cytrynian kofeiny ulega dysocjacji w roztworze wodnym. Grupa cytrynianowa jest szybko metabolizowana po wlewie lub doustnym podaniu.

Wchłanianie

Działanie kofeiny w składzie cytrynianu kofeiny rozpoczyna się w ciągu kilku minut od rozpoczęcia wlewania. Po doustnym podaniu 10 mg kofeiny na 1 kg masy ciała u przedwczesnie urodzonych noworodków stężenie szczytowe kofeiny w osoczu (C_maks) waha się od 6 do 10 mg/l, a średni czas osiągnięcia stężenia szczytowego (t_maks) waha się od 30 minut do 2 godzin. Stopień wchłaniania nie zależy od składu mieszanki do karmienia, ale t_maks może być dłuższy.

Rozkład

Kofeina szybko dociera do mózgu po podaniu cytrynianu kofeiny. Stężenie kofeiny w płynie mózgowo-rdzeniowym u przedwczesnie urodzonych noworodków jest zbliżone do stężenia w osoczu. Średni objętość rozkładu (V_r) kofeiny u noworodków (0,8–0,9 l/kg) jest nieco wyższa niż u dorosłych pacjentów (0,6 l/kg). Brak danych dotyczących wiązania z białkami osocza u noworodków i niemowląt. U dorosłych średni in vitro wskaźnik wiązania z białkami osocza wynosi 36%.

Kofeina przenika przez łożysko do krążenia płodu oraz do mleka matki.

Biotransformacja

Metabolizm kofeiny u przedwczesnie urodzonych noworodków jest bardzo ograniczony ze względu na niedorozwój wątrobowego układu enzymatycznego, a większa część substancji czynnej jest wydalana z moczem. Wątrobowy cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) uczestniczy w biotransformacji kofeiny u osób starszego wieku.

Istnieją doniesienia o wzajemnej konwersji między kofeiną a teofiliną u przedwczesnie urodzonych noworodków; stężenie kofeiny wynosi około 25% stężenia teofiliny po podaniu teofiliny, a oczekuje się, że około 3–8% podanej kofeiny przekształca się w teofilinę.

Wydalanie

U niemowląt w wieku wczesnym wydalanie kofeiny odbywa się znacznie wolniej niż u dorosłych z powodu niedostatecznie rozwiniętej funkcji wątroby i/lub nerek. U noworodków klirens kofeiny zależy niemal całkowicie od wydalania nerkowego. Średni okres półtrwania (t_1/2) frakcji kofeiny wydalanej w stanie pierwotnym z moczem (A_e) u niemowląt jest odwrotnie proporcjonalny do wieku ciążowego/wiek pomenstrualny. U noworodków t_1/2 wynosi około 3–4 dni, a A_e około 86% (w ciągu 6 dni). Do dziewiątego miesiąca metabolizm kofeiny zbliża się do poziomu dorosłego człowieka (t_1/2 = 5 godz., A_e = 1%).

Badania farmakokinetyki kofeiny u noworodków z niewydolnością wątroby lub nerek nie były prowadzone.

W przypadku znacznych zaburzeń funkcji nerek, ze względu na duże ryzyko kumulacji, konieczne jest zmniejszenie dobowej dawki utrzymującej, przy czym dawkę należy dobierać na podstawie stężenia kofeiny we krwi. U przedwczesnie urodzonych noworodków z zapaleniem wątroby cholestetycznym stwierdzono wydłużony okres półtrwania kofeiny oraz zwiększone stężenie kofeiny w osoczu powyżej zakresu normy, co sugeruje potrzebę szczególnie ostrożnego dozowania u tych pacjentów.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Leczenie pierwotnego bezdechu u noworodków przedwcześnie urodzonych.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

U noworodków przedwcześnie urodzonych zachodzi wzajemna transformacja między kofeiną a teofiliną. Nie należy stosować jednocześnie tych substancji czynnych.

Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie kofeiny w organizmie człowieka. Dlatego kofeina ma potencjał do interakcji z substancjami czynnymi, które są substratami CYP1A2, hamują CYP1A2 lub indukują CYP1A2. Jednak metabolizm kofeiny u noworodków przedwcześnie urodzonych jest ograniczony ze względu na niedostateczną dojrzałość ich wątrobowego układu enzymatycznego.

Mimo ograniczonej dostępności danych dotyczących interakcji kofeiny z innymi substancjami czynnymi u noworodków przedwcześnie urodzonych, może być konieczne zmniejszenie dawki cytrynianu kofeiny po podaniu substancji czynnych, które obniżają szybkość wydalania kofeiny u dorosłych (np. cyklosporyna, ketokonazol). Może również być konieczne zwiększenie dawki cytrynianu kofeiny po podaniu substancji czynnych, które zwiększają szybkość wydalania kofeiny (np. fenobarbital, fenytoina). W przypadku wątpliwości dotyczących możliwych interakcji należy monitorować stężenie kofeiny w osoczu krwi.

Ponieważ nadmierne rozwój mikroflory w przewodzie pokarmowym może być związany z rozwojem enterokolitów nekrotycznych, jednoczesne podawanie cytrynianu kofeiny i leków hamujących sekrecję żołądka (blokery receptora H2 lub inhibitory pompy protonowej) teoretycznie zwiększa ryzyko enterokolitów nekrotycznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Reakcje niepożądane”).

Jednoczesne podawanie kofeiny i doxapramu może nasilić ich działanie stymulujące na układ sercowo-naczyniowy, oddechowy oraz ośrodkowy układ nerwowy. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie monitorować rytm serca i ciśnienie tętnicze.

Szczególne środki ostrożności stosowania.

Apene

Apenę u noworodków przedwcześnie urodzonych rozpoznaje się metodą wykluczenia. Należy wykluczyć inne przyczyny apnei (np. zaburzenia układu nerwowego, pierwotną niewydolność płuc, anemię, sepsę, zaburzenia metaboliczne, zaburzenia sercowo-naczyniowe, obturacyjną apnię) lub odpowiednio leczyć je przed rozpoczęciem terapii cytrynianem kofeiny. Brak skuteczności leczenia kofeiną (w razie potrzeby potwierdzony stężeniem we krwi) może wskazywać na inne przyczyny apnei.

Stosowanie kofeiny

U noworodków, których matki spożywały duże ilości kofeiny przed porodem, należy określić stężenie podstawowe kofeiny we krwi przed rozpoczęciem terapii cytrynianem kofeiny, ponieważ kofeina przenika przez łożysko do krążenia płodu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, „Farmakokinetyka”).

Matkom noworodków leczonych cytrynianem kofeiny nie należy spożywać pokarmów, napojów ani leków zawierających kofeinę, ponieważ kofeina przenika do mleka matki (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”, „Farmakokinetyka”).

Teofilina

U noworodków, którym wcześniej podawano teoferynę, należy określić stężenie podstawowe kofeiny przed rozpoczęciem terapii cytrynianem kofeiny, ponieważ u noworodków teofilina metabolizowana jest do kofeiny.

Przyzępy padaczkowe

Kofeina jest stymulatorem OUN. Istnieją doniesienia o napadach przy przedawkowaniu. Cytrynian kofeiny należy stosować z dużą ostrożnością u noworodków z chorobami związanymi z napadami padaczkowymi.

Reakcje sercowo-naczyniowe

W opublikowanych badaniach wykazano, że przyjmowanie kofeiny prowadzi do zwiększenia częstości skurczów serca, frakcji wyrzutowej lewej komory serca i objętości skurczowej serca. Dlatego cytrynian kofeiny należy stosować ostrożnie u noworodków z chorobami układu sercowo-naczyniowego. Istnieją dowody, że stosowanie kofeiny może powodować tachyarytmie u osób predysponowanych. U noworodków jest to zazwyczaj po prostu tachykardia zatokowa. Jeśli przed porodem u dziecka stwierdzono nietypowe zaburzenia rytmu na kardiogramie (CTG), cytrynian kofeiny należy podawać z ostrożnością.

Niewydolność nerek i wątroby

Cytrynian kofeiny należy podawać z ostrożnością noworodkom przedwcześnie urodzonym z zaburzeniem funkcji nerek lub wątroby. W badaniach bezpieczeństwa przeprowadzonych na niewielkiej liczbie pacjentów z bardzo małym wiekiem ciążowym oraz niewydolnością nerek/wątroby częstotliwość działań niepożądanych była wyższa w porównaniu z noworodkami przedwcześnie urodzonymi bez zaburzeń funkcji nerek i wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, „Działania niepożądane”, „Farmakokinetyka”). Aby uniknąć zatrucia, u tej grupy pacjentów dawkowanie należy dostosować na podstawie monitorowania stężenia kofeiny we krwi.

Enterokolita nekrotyczna

Enterokolita nekrotyczna jest powszechną przyczyną zachorowalności i śmiertelności u noworodków przedwcześnie urodzonych. Istnieją doniesienia o możliwym związku między stosowaniem metyloksantyn a rozwojem enterokolity nekrotycznej. Jednakże związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem kofeiny lub innych metyloksantyn a enterokolitą nekrotyczną nie został potwierdzony. Wszystkie noworodki przedwcześnie urodzone, a szczególnie te leczone cytrynianem kofeiny, powinny być dokładnie monitorowane pod kątem rozwoju enterokolity nekrotycznej (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Cytrynian kofeiny należy stosować z ostrożnością u dzieci z chorobą refluksową przełyku, ponieważ leczenie może nasilić ten stan.

Cytrynian kofeiny przyspiesza metabolizm, co może prowadzić do zwiększonego zapotrzebowania na energię i odżywianie podczas terapii.

Diureza i utrata elektrolitów spowodowane przez cytrynian kofeiny mogą wymagać korekty równowagi wodno-elektrolitowej.

Lek ten zawiera 0,0969 mmol (lub 2,228 mg) sodu na dawkę 1 ml, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Badania na zwierzętach wykazały, że kofeina w dużych dawkach wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne. Takie efekty nie są związane z krótkotrwałym podawaniem w grupie noworodków przedwcześnie urodzonych.

Karmienie piersią

Kofeina przenika do mleka matki i szybko przenika przez łożysko do krążenia płodu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Matkom karmiącym noworodki leczone cytrynianem kofeiny należy unikać spożywania pokarmów, napojów i leków zawierających kofeinę.

U noworodków, których matki spożywały dużą ilość kofeiny przed porodem, należy określić stężenie podstawowe kofeiny we krwi przed rozpoczęciem leczenia cytrynianem kofeiny (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Fertylność

Wpływ na układ rozrodczy obserwowany u zwierząt nie występuje u noworodków przedwcześnie urodzonych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Brak.

Sposób stosowania i dawki

Rozpoczęcie terapii cytrynianem kofeiny może odbywać się wyłącznie pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w prowadzeniu zabiegów resuscytacyjnych u noworodków. Lek należy podawać wyłącznie w oddziale intensywnej terapii noworodków, wyposażonym w odpowiedni sprzęt do obserwacji i monitorowania.

Dozowanie

Zalecana dawka dla niemowląt, które po raz pierwszy otrzymują terapię, wynosi 20 mg cytrynianu kofeiny na 1 kg masy ciała, podawanego w sposób powolnej dożylnej infuzji przez 30 minut za pomocą dozownika strzykawkowego lub innego kontrolowanego urządzenia do infuzji. Po 24 godzinach można podawać dawki utrzymaniowe w dawce 5 mg na 1 kg masy ciała w postaci powolnej dożylnej infuzji trwającej 10 minut, co 24 godziny. Alternatywnie, dawki utrzymaniowe mogą być podawane doustnie w dawce 5 mg na 1 kg masy ciała co 24 godziny, przy użyciu takich urządzeń, jak sondę nosowo-żołądkową.

Zalecane dawki ładunkową i utrzymaniową cytrynianu kofeiny przedstawiono w poniższej tabeli, wraz z wyjaśnieniem zależności między objętością podanego leku a ilością podanego cytrynianu kofeiny.

Dawka wyrażona jako dawka kofeiny wynosi połowę dawki wyrażonej jako cytrynian kofeiny (20 mg cytrynianu kofeiny odpowiada 10 mg kofeiny).

* Rozpoczęcie po 24 godzinach od podania dawki ładunkowej.

W przypadku braku odpowiedniego efektu terapeutycznego u noworodków przedwczesnych po podaniu zalecanej dawki ładunkowej, dopuszcza się podanie powtórnej dawki ładunkowej w dawce 10–20 mg/kg po 24 godzinach.

W przypadku braku odpowiedniego efektu terapeutycznego można rozważyć zwiększenie dawki utrzymaniowej do 10 mg/kg z uwzględnieniem potencjału kumulacji kofeiny związanego z jej długim okresem półwydalenia u noworodków przedwczesnych oraz stopniowym wzrostem zdolności metabolizowania kofeiny wraz ze wzrostem wieku ciążowego. W przypadku wskazań klinicznych należy monitorować stężenie kofeiny w osoczu krwi. W przypadku braku odpowiedniego efektu terapeutycznego po podaniu powtórnej dawki ładunkowej lub dawki utrzymaniowej 10 mg/kg/dobę, rozpoznanie apnei u noworodków może wymagać ponownej weryfikacji.

Korekta dawki i monitorowanie

Podczas leczenia należy okresowo kontrolować stężenie kofeiny w osoczu krwi, szczególnie w przypadku braku poprawy lub pojawienia się objawów toksyczności.

Może być również konieczna korekta dawki według decyzji lekarza, opartej na monitorowaniu stężenia kofeiny w osoczu krwi w obecności czynników ryzyka, takich jak:

• bardzo mały wiek ciążowy (poniżej 28 tygodni) i/lub niska masa ciała (poniżej 1000 g), szczególnie przy żywieniu dożylnej;
• niewydolność wątroby lub nerek;
• padaczka;
• klinicznie istotna niewydolność serca;
• jednoczesne podawanie leków wpływających na metabolizm kofeiny;
• spożycie kofeiny przez matkę w okresie karmienia piersią.

Zaleca się oznaczenie stężenia kofeiny w punkcie wyjściowym:

• u dzieci, których matki spożywały duże ilości kofeiny przed porodem;
• u dzieci, które wcześniej otrzymywały teofilinę, metabolizowaną do kofeiny.

Okres półwydalenia kofeiny u noworodków przedwczesnych jest dłuższy niż zwykle, a z uwagi na wysoki potencjał kumulacji może być wymagane dłuższe monitorowanie stanu dzieci poddanych dłuższemu leczeniu.

Próbki krwi do monitorowania należy pobierać bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki w przypadku braku skuteczności leczenia terapeutycznego oraz 2–4 godziny po podaniu w przypadku podejrzenia toksykacji.

Pomimo że zakres terapeutyczny stężenia kofeiny w osoczu krwi nie został jednoznacznie określony, w badaniach stężenie kofeiny związane z efektem terapeutycznym zawierało się w granicach od 8 do 30 mg/l. Zwykle nie podnoszono kwestii bezpieczeństwa przy stężeniu kofeiny do 50 mg/l.

Czas trwania terapii

Optymalny czas trwania leczenia nie został jednoznacznie określony. W wynikach niedawnego wieloośrodkowego badania u noworodków przedwczesnych podano czas trwania terapii wynoszący 37 dni.

W praktyce klinicznej leczenie zwykle trwało do osiągnięcia przez noworodki wieku ciążowego 37 tygodni, w którym pierwotna apnea zazwyczaj ustępuje. Jednak ograniczenie to może być w indywidualnych przypadkach zmienione przez lekarza, w zależności od skuteczności leczenia, występowania przypadków apnei mimo terapii lub innych czynników klinicznych. Zaleca się zaprzestanie podawania cytrynianu kofeiny w przypadku braku istotnych przypadków apnei przez 5–7 dni.

W przypadku nawrotu apnei należy wznowić podawanie cytrynianu kofeiny w dawce utrzymaniowej lub połowie dawki ładunkowej, w zależności od czasu upłynęłego od zaprzestania podawania cytrynianu kofeiny do ponownego wystąpienia apnei.

Z uwagi na opóźnione wydalanie kofeiny u tej grupy pacjentów nie ma potrzeby zmniejszania dawki ani wcześniejszego zakończenia leczenia.

Z uwagi na ryzyko nawrotu apnei po zakończeniu terapii cytrynianem kofeiny należy kontynuować monitorowanie stanu pacjenta przez około 1 tydzień.

Niewydolność wątroby i nerek

Doświadczenie z zastosowania leku u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek jest ograniczone. W badaniach bezpieczeństwa u niewielkiej liczby pacjentów z bardzo małym wiekiem ciążowym i niewydolnością nerek/wątroby częstość działań niepożądanych była wyższa w porównaniu z noworodkami przedwczesnymi bez zaburzeń funkcji nerek i wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”, „Działania niepożądane”).

W przypadku niewydolności nerek potencjał kumulacji rośnie. Należy zmniejszyć codzienną dawkę utrzymaniową cytrynianu kofeiny zgodnie z poziomem stężenia kofeiny w osoczu krwi.

U pacjentów z bardzo małym wiekiem ciążowym klirens kofeiny nie zależy od funkcji wątroby. Metabolizm wątrobowy kofeiny rozwija się stopniowo w ciągu kilku tygodni po porodzie, a u starszych niemowląt niewydolność wątroby może wymagać monitorowania stężenia kofeiny w osoczu i korekty dawki.

Sposób podania

Cytrynian kofeiny można podawać dożylnie drogą infuzyjną lub doustnie. Nie wolno podawać leku drogą domięśniową, podskórną, do opon mózgowych lub do jamy otrzewnowej.

Podczas podawania dożylnego cytrynian kofeiny podaje się metodą kontrolowanej infuzji dożylnej z użyciem pompy dozującej lub innego urządzenia do kontrolowanych infuzji. Cytrynian kofeiny można podawać bez rozcieńczania lub rozcieńczony sterylnymi roztworami do infuzji, takimi jak roztwór glukozy 50 mg/ml (5 %), chlorek sodu 9 mg/ml (0,9 %) lub glonian wapnia 100 mg/ml (10 %), bezpośrednio po wyjęciu z ampułki.

Dzieci.

Lek można stosować u noworodków przedwczesnych.

Przedawkowanie.

Zgodnie z opublikowanymi danymi, po przedawkowaniu stężenie kofeiny w osoczu krwi zawierało się w granicach od 50 mg/l do 350 mg/l.

Objawy

W literaturze opisano objawy przedawkowania kofeiny u noworodków przedwczesnych, w tym: hiper- glikemię, hipokaliemię, drobny drżenie kończyn, pobudzenie, hipertonię, opistotonus, drgawki toniczno-kloniczne, napady padaczkowe, tachypneę, tachykardię, wymioty, podrażnienie żołądka, krwawienie przewodu pokarmowego, gorączkę, zespół podwyższonej pobudliwości nerwowo-refleksowej, podwyższony poziom mocznika we krwi i leukocytozę, niekontrolowaną ruchliwość żuchwy i warg. Jeden z przypadków przedawkowania kofeiny był powikłany krwawieniem do komór mózgu i trwałymi powikłaniami neurologicznymi. Brak doniesień o przypadkach śmiertelnych spowodowanych przedawkowaniem kofeiny u noworodków przedwczesnych.

Zabiegi w przypadku przedawkowania

W przypadku przedawkowania kofeiny przeprowadza się głównie terapię objawową i wspierającą. Należy monitorować poziom potasu i glukozy oraz podejmować działania w celu korekty hipokaliemii i hiper- glikemii. Badania wykazały, że stężenie kofeiny w osoczu krwi obniża się po wymiennym przetaczaniu krwi. Leczenie drgawek można prowadzić dożylnym podawaniem leków przeciwdrgawkowych (diazepamu lub barbituranów, takich jak pentobarbital sodu lub fenobarbital).

Efekty uboczne.

Dane farmakologiczne i toksykologiczne dotyczące kofeiny i innych metyloksantyn zawierają informacje na temat możliwych działań niepożądanych związanych z cytrynianem kofeiny. Opisane działania obejmują stymulację ośrodkowego układu nerwowego, taką jak napady drgawkowe, drażliwość, pobudzenie, zespół podwyższonej pobudliwości nerwowo-refleksyjnej, wpływy na układ sercowo-naczyniowy, takie jak tachykardia, arytmia, nadciśnienie oraz zwiększenie objętości uderzeniowej serca, zaburzenia metabolizmu i odżywiania, takie jak hiperglikemia. Działania te są zależne od dawki i mogą wymagać pomiaru stężenia w osoczu krwi oraz zmniejszenia dawki.

Poniżej wymieniono działania niepożądane, które mogą być powiązane z cytrynianem kofeiny i o których donoszono w literaturze medycznej oraz badaniach bezpieczeństwa po rejestracji, pogrupowane według układów narządów i częstości występowania (według MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]).

Częstość działań niepożądanych określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) oraz nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Opis niektórych działań niepożądanych

Nekrotyczne zapalenie jelit jest powszechną przyczyną zachorowalności i śmiertelności wśród przedwcześnie urodzonych niemowląt. Istnieją doniesienia o możliwym związku między stosowaniem metyloksantyn a występowaniem nekrotycznego zapalenia jelit. Jednak związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem kofeiny lub innych metyloksantyn a nekrotycznym zapaleniem jelit nie został potwierdzony.

W podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo próbie kofeiny cytrynianowej przeprowadzonej u 85 przedwcześnie urodzonych niemowląt, nekrotyczne zapalenie jelit zdiagnozowano w ślepej fazie badania u 2 dzieci otrzymujących aktywne leczenie i u 1 dziecka otrzymującego placebo, oraz u 3 dzieci otrzymujących kofeinę w trakcie otwartej fazy badania. Tróje z dzieci, u których rozwinęło się nekrotyczne zapalenie jelit w trakcie badania, zmarło. W dużym, wieloośrodkowym badaniu (n = 2006) długoterminowych wyników u przedwcześnie urodzonych niemowląt leczonych kofeiną cytrynianową nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania nekrotycznego zapalenia jelit w grupie kofeiny w porównaniu z grupą placebo. Wszystkie przedwcześnie urodzone niemowlęta otrzymujące terapię kofeiną cytrynianową powinny być dokładnie monitorowane pod kątem rozwoju nekrotycznego zapalenia jelit (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Obserwowano uszkodzenia mózgu, napady padaczkowe i głuchotę, ale były one częstsze w grupie placebo.

Kofeina może hamować syntezę erytropoetyny i odpowiednio obniżać stężenie hemoglobiny przy długotrwałym stosowaniu.

Tymczasowe obniżenie poziomu tyroksyny (T4) obserwowano u niemowląt na początku terapii, ale nie utrzymywało się przez cały okres leczenia.

Dostępne dane nie wskazują na żadne długotrwałe działania niepożądane terapii kofeiną u noworodków w odniesieniu do rozwoju neurologicznego, opóźnienia przyrostu masy ciała ani ze strony układu sercowo-naczyniowego, pokarmowego czy endokrynnego. Kofeina nie nasila niedotlenienia mózgu i nie nasila skutków uszkodzeń, ale tej możliwości nie należy całkowicie wykluczać.

Inne szczególne grupy

W badaniu bezpieczeństwa obejmującym 506 przedwcześnie urodzonych dzieci leczonych kofeiną uzyskano dane dotyczące bezpieczeństwa u 31 przedwcześnie urodzonych dzieci z zaburzeniami funkcji nerek/wątroby. W tej podgrupie pacjentów działania niepożądane występowały częściej niż u innych dzieci bez zaburzeń funkcji narządów. Najczęściej zgłaszano zaburzenia serca (tachykardię, w tym jeden pojedynczy przypadek arytmii).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie zamrażać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Lek należy podawać natychmiast po otwarciu ampułki.

Niezgodność.

Niniejszego leku nie należy mieszać ani podawać za pomocą tego samego zestawu do infuzji z innymi lekami, z wyjątkiem tych wskazanych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

Po 1 ml w ampułkach nr 10; po 5 ampułek w blisterze, 2 blistry w tece z tektury.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

Spółka z o.o. „Yuria-Farm”.

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 18030, obwód czerkaski, miasto Czerkasy, ul. Kozarska 108. Tel.: (044)-281-01-01.