Ozelaar

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE OZELAIR (OZELAIR)

Composizione:

Principio attivo: citrato di caffeina;

1 ml di medicinale contiene 20 mg di citrato di caffeina (equivalente a 10 mg di caffeina);

Eccipienti: acido citrico monoidrato; citrato di sodio; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione e per uso orale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido incolore trasparente.

Gruppo farmacoterapeutico. Psicoanalittici, derivati delle xantine.

Codice ATC N06B C01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione

La caffeina è strutturalmente correlata ai metilxantini teofillina e teobromina.

La maggior parte dei suoi effetti è associata all'antagonismo dei recettori dell'adenosina dei sottotipi A1 e A2A, come dimostrato dagli studi di legame ai recettori e osservato a concentrazioni approssimativamente pari alle concentrazioni terapeutiche.

Effetti farmacodinamici

L'effetto principale della caffeina è la stimolazione del sistema nervoso centrale (SNC). Tale effetto costituisce la base dell'azione della caffeina nell'apnea del neonato prematuro e comprende diversi meccanismi, tra cui:

• stimolazione dei centri respiratori;
• aumento del volume minuto di ventilazione polmonare;
• riduzione della soglia di anidride carbonica nel sangue;
• aumento della risposta alla concentrazione di anidride carbonica nel sangue;
• aumento del tono dei muscoli scheletrici;
• riduzione dell'affaticamento del diaframma;
• aumento del tasso metabolico;
• aumento del consumo di ossigeno.

Efficacia terapeutica e sicurezza

L'efficacia terapeutica della citrato di caffeina è stata valutata in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, in cui è stato confrontato il citrato di caffeina con placebo in 85 neonati prematuri (età gestazionale da 28 a 33 settimane) affetti da apnea del neonato prematuro. I neonati hanno ricevuto una dose di carico endovenosa di caffeina pari a 20 mg/kg, seguita da una dose di mantenimento giornaliera di 5 mg/kg, somministrata per via endovenosa o orale (tramite sonda gastrica) per 10-12 giorni. Il protocollo prevedeva interventi di salvataggio con terapia aperta al citrato di caffeina in caso di apnea non controllata. In tale situazione, i neonati ricevevano una nuova dose di carico di caffeina pari a 20 mg/kg dal primo giorno di trattamento fino all'8° giorno.

Il numero di giorni senza apnea con il trattamento con citrato di caffeina è risultato maggiore (3,0 giorni contro 1,2 giorni con placebo, p = 0,005); inoltre, la percentuale di pazienti senza apnea per 8 o più giorni è risultata più elevata (22% con caffeina contro 0% con placebo).

In uno studio multicentrico recente controllato con placebo (n = 2006) sono stati valutati gli esiti a breve e a lungo termine (18-21 mesi) nei neonati prematuri trattati con citrato di caffeina. I pazienti sono stati assegnati in modo randomizzato a ricevere una dose di carico endovenosa di citrato di caffeina di 20 mg/kg, seguita da una dose di mantenimento giornaliera di 5 mg/kg. In caso di persistenza dell'apnea, la dose di mantenimento giornaliera poteva essere aumentata fino a un massimo di 10 mg/kg. L'adeguamento della dose di mantenimento veniva effettuato settimanalmente in base alle variazioni di peso corporeo; la dose poteva essere somministrata per via orale qualora il paziente tollerasse un'alimentazione enterale completa. Il trattamento con caffeina ha determinato una riduzione dell'incidenza di displasia broncopolmonare [rischio relativo (95% IC [intervallo di confidenza]) 0,63 (da 0,52 a 0,76)] e un miglioramento della sopravvivenza senza alterazioni dello sviluppo neurologico [rischio relativo (95% IC) 0,77 (da 0,64 a 0,93)].

L'entità e la direzione dell'effetto della caffeina sulla mortalità e sull'invalidità variavano in base al livello di supporto respiratorio richiesto dai neonati al momento della randomizzazione, mostrando una maggiore efficacia nei neonati che ricevevano supporto respiratorio [rischio relativo (95% IC) di mortalità e invalidità — si veda la tabella seguente].

Mortalità e invalidità nel gruppo con supporto respiratorio all'inizio dello studio

Sottogruppo	Rischio relativo (95 % CI)
Senza supporto	1,32 (da 0,81 a 2,14)
Supporto non invasivo	0,73 (da 0,52 a 1,03)
Tubo endotracheale	0,73 (da 0,57 a 0,94)

Farmacocinetica.

Il citrato di caffeina si dissocia in soluzione acquosa. Il gruppo citrato viene rapidamente metabolizzato dopo somministrazione per infusione o per via orale.

Assorbimento

L'effetto della caffeina contenuta nel citrato di caffeina si manifesta entro pochi minuti dall'inizio dell'infusione. Dopo somministrazione orale di 10 mg di caffeina per kg di peso corporeo in neonati prematuri, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) della caffeina varia tra 6 e 10 mg/l, mentre il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima (tmax) oscilla tra 30 minuti e 2 ore. Il grado di assorbimento non dipende dalla composizione della formula alimentare, ma il tmax può risultare più lungo.

Distribuzione

La caffeina raggiunge rapidamente il cervello dopo la somministrazione di citrato di caffeina. La concentrazione di caffeina nel liquido cerebrospinale dei neonati prematuri è approssimativamente pari a quella plasmatica. Il volume medio di distribuzione (Vd) della caffeina nei neonati (0,8–0,9 l/kg) è leggermente superiore rispetto a quello dei pazienti adulti (0,6 l/kg). Non sono disponibili dati sul legame con le proteine plasmatiche nei neonati e nei lattanti. Negli adulti, la percentuale media di legame alle proteine plasmatiche in vitro è del 36%.

La caffeina attraversa la placenta entrando nella circolazione fetale ed è escreta nel latte materno.

Biotrasformazione

Il metabolismo della caffeina nei neonati prematuri è fortemente limitato a causa dello sviluppo insufficiente del sistema enzimatico epatico, e la maggior parte del principio attivo viene escreto immodificato con le urine. Il citocromo P450 epatico 1A2 (CYP1A2) è coinvolto nella biotrasformazione della caffeina negli individui di età superiore.

Sono stati riportati casi di conversione reciproca tra caffeina e teofillina nei neonati prematuri; dopo somministrazione di teofillina, il livello di caffeina raggiunge circa il 25% di quello della teofillina, e si prevede che circa il 3–8% della caffeina somministrata si converta in teofillina.

Eliminazione

Nei lattanti molto giovani, l'eliminazione della caffeina avviene in modo significativamente più lento rispetto agli adulti, a causa della funzionalità epatica e/o renale insufficientemente sviluppata. Nei neonati, la clearance della caffeina dipende quasi interamente dall'escrezione renale. La durata media del tempo di dimezzamento (t1/2) della frazione di caffeina escreta immodificata nelle urine (Ae) nei lattanti è inversamente correlata all'età gestazionale/post-menstruale. Nei neonati, il t1/2 è di circa 3–4 giorni e l'Ae è di circa l'86% (entro 6 giorni). Al nono mese di vita, il metabolismo della caffeina si avvicina a quello dell'adulto (t1/2 = 5 ore, Ae = 1%).

Studi sulla farmacocinetica della caffeina nei neonati con insufficienza epatica o renale non sono stati condotti.

In caso di gravi alterazioni della funzionalità renale, a causa del significativo potenziale di accumulo, è necessario ridurre la dose giornaliera di mantenimento, stabilendo la dose in base ai livelli plasmatici di caffeina. Nei neonati prematuri con epatite colostatica è stato osservato un tempo di dimezzamento più prolungato della caffeina, con concentrazioni plasmatiche superiori ai limiti normali, suggerendo la necessità di un dosaggio particolarmente cauto per questi pazienti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'apnea primaria nei neonati prematuri.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Nei neonati prematuri avviene una trasformazione reciproca tra caffeina e teofillina. Queste sostanze attive non devono essere utilizzate contemporaneamente.

Il citocromo P450 1A2 (CYP1A2) è l'enzima principale coinvolto nel metabolismo della caffeina nell'organismo umano. Pertanto, la caffeina ha un potenziale di interazione con sostanze attive che sono substrati del CYP1A2, che inibiscono il CYP1A2 o che inducono il CYP1A2. Tuttavia, il metabolismo della caffeina nei neonati prematuri è limitato a causa dell'immaturità del loro sistema enzimatico epatico.

Nonostante la limitatezza dei dati disponibili riguardo all'interazione della caffeina con altre sostanze attive nei neonati prematuri, potrebbe essere necessario ridurre la dose di citrato di caffeina dopo la somministrazione di sostanze attive che riducono la velocità di eliminazione della caffeina negli adulti (ad esempio, cimetidina e ketoconazolo). Potrebbe inoltre essere necessario aumentare la dose di citrato di caffeina dopo la somministrazione di sostanze attive che aumentano la velocità di eliminazione della caffeina (ad esempio, fenobarbital e fenitoina). In caso di dubbi riguardo a una possibile interazione, si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di caffeina.

Poiché una proliferazione eccessiva della microflora intestinale può essere associata allo sviluppo di enterocoliti necrotizzanti, la somministrazione contemporanea di citrato di caffeina e medicinali che inibiscono la secrezione gastrica (antagonisti H2 degli antistaminici o inibitori della pompa protonica) potrebbe teoricamente aumentare il rischio di enterocolite necrotizzante (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso», «Effetti indesiderati»).

La somministrazione contemporanea di caffeina e doxapram può potenziare l'azione stimolante di entrambi sui sistemi cardiovascolare, respiratorio e centrale. Se il trattamento concomitante con questi medicinali è indicato, è necessario effettuare un attento monitoraggio della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa.

Caratteristiche nell'uso.

Apnea

L'apnea nei neonati pretermine viene diagnosticata per esclusione. Altre cause di apnea (ad esempio, disturbi del sistema nervoso centrale, insufficienza polmonare primaria, anemia, sepsi, disturbi metabolici, disturbi cardiovascolari, apnea ostruttiva) devono essere escluse o adeguatamente trattate prima di iniziare la terapia con citrato di caffeina. L'assenza di efficacia del trattamento con caffeina (eventualmente confermata da un livello plasmatico) può indicare altre cause di apnea.

Assunzione di caffeina

Nei neonati le cui madri hanno assunto elevate quantità di caffeina prima del parto, la concentrazione basale di caffeina nel plasma deve essere determinata prima di iniziare la terapia con citrato di caffeina, poiché la caffeina attraversa la placenta fino alla circolazione fetale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia», «Farmacocinetica»).

Alle madri di neonati in trattamento con citrato di caffeina non si deve consigliare l'assunzione di cibi, bevande o medicinali contenenti caffeina, poiché la caffeina passa nel latte materno (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento», «Farmacocinetica»).

Teofillina

Nei neonati precedentemente trattati con teofillina, è necessario determinare la concentrazione basale di caffeina prima di iniziare la terapia con citrato di caffeina, poiché nei neonati la teofillina viene metabolizzata in caffeina.

Convulsioni epilettiche

La caffeina è uno stimolante del sistema nervoso centrale. Sono stati riportati episodi convulsivi in caso di sovradosaggio. Il citrato di caffeina deve essere utilizzato con particolare cautela nei neonati affetti da patologie associate a crisi epilettiche.

Reazioni cardiovascolari

Studi pubblicati hanno dimostrato che l'assunzione di caffeina determina un aumento della frequenza cardiaca, del volume di eiezione del ventricolo sinistro e del volume sistolico cardiaco. Pertanto, il citrato di caffeina deve essere somministrato con cautela ai neonati affetti da patologie cardiovascolari. Esistono evidenze che l'uso della caffeina possa indurre aritmie tachicardiche in soggetti predisposti. Nei neonati, ciò si manifesta generalmente come tachicardia sinusale. Se sono stati osservati disturbi del ritmo insoliti nel tracciato cardiotocografico (CTG) prima della nascita del neonato, il citrato di caffeina deve essere somministrato con cautela.

Insufficienza renale ed epatica

Il citrato di caffeina deve essere somministrato con cautela ai neonati pretermine con compromissione della funzionalità renale o epatica. Negli studi sulla sicurezza effettuati su un numero limitato di pazienti con età gestazionale molto bassa e insufficienza renale/epatica, la frequenza di reazioni avverse è risultata maggiore rispetto ai neonati pretermine senza alterazioni della funzionalità renale ed epatica (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia», «Effetti indesiderati», «Farmacocinetica»). Per evitare la tossicità in questa categoria di pazienti, la posologia deve essere determinata sulla base del monitoraggio della concentrazione plasmatica di caffeina.

Enterocolite necrotizzante

L'enterocolite necrotizzante è una causa comune di morbilità e mortalità nei neonati pretermine. Sono stati riportati possibili legami tra l'uso di metilxantine e lo sviluppo di enterocolite necrotizzante. Tuttavia, non è stato stabilito un rapporto di causa-effetto tra l'uso di caffeina o di altre metilxantine e l'enterocolite necrotizzante. Tutti i neonati pretermine, in particolare quelli in trattamento con citrato di caffeina, devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per la possibile comparsa di enterocolite necrotizzante (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Il citrato di caffeina deve essere somministrato con cautela ai bambini affetti da reflusso gastroesofageo, poiché il trattamento può aggravare tale condizione.

Il citrato di caffeina accelera il metabolismo, il che può portare a un aumento del fabbisogno energetico e nutrizionale durante il trattamento.

Il diuresi e la perdita di elettroliti indotti dal citrato di caffeina possono richiedere un adeguato bilanciamento idrico ed elettrolitico.

Questo medicinale contiene sodio 0,0969 mmol (cioè 2,228 mg)/dose da 1 ml, ovvero è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Negli studi sugli animali, la caffeina in alte dosi ha mostrato effetti embriotossici e teratogeni. Tali effetti non sono rilevanti nel breve periodo di trattamento nei neonati pretermine.

Allattamento

La caffeina passa nel latte materno e attraversa rapidamente la placenta fino alla circolazione fetale (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Alle madri che allattano neonati in trattamento con citrato di caffeina si raccomanda di evitare l'assunzione di cibi, bevande e medicinali contenenti caffeina.

Nei neonati le cui madri hanno assunto elevate quantità di caffeina prima del parto, la concentrazione basale di caffeina nel plasma deve essere determinata prima di iniziare il trattamento con citrato di caffeina (vedere la sezione «Caratteristiche nell'uso»).

Fertilità

L'effetto osservato sugli animali sulla riproduzione non è rilevante nei neonati pretermine.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Assente.

Modalità e dosaggio di somministrazione

L'inizio della terapia con citrato di caffeina deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione di interventi di rianimazione neonatale. Il medicinale deve essere somministrato esclusivamente in un reparto di terapia intensiva neonatale dotato di apparecchiature adeguate per il monitoraggio e l'osservazione.

Dosaggio

La dose raccomandata per i neonati che iniziano per la prima volta la terapia è di 20 mg di citrato di caffeina per kg di peso corporeo, somministrati per infusione endovenosa lenta nell'arco di 30 minuti, mediante pompa per infusione o un altro dispositivo regolabile per infusione. Dopo 24 ore, possono essere somministrate dosi di mantenimento pari a 5 mg per kg di peso corporeo per infusione endovenosa lenta nell'arco di 10 minuti ogni 24 ore. In alternativa, le dosi di mantenimento possono essere somministrate per via orale alla dose di 5 mg per kg di peso corporeo ogni 24 ore, utilizzando dispositivi come un sondino nasogastrico.

Le dosi raccomandate di carico e di mantenimento di citrato di caffeina sono riportate nella tabella seguente, con indicazione della relazione tra volume del medicinale somministrato e quantità di citrato di caffeina effettivamente introdotta.

La dose espressa come caffeina corrisponde alla metà della dose espressa come citrato di caffeina (20 mg di citrato di caffeina equivalgono a 10 mg di caffeina).

	Dose di citrato di caffeina (volume)	Dose di citrato di caffeina (mg/kg di peso corporeo)	Modalità di somministrazione	Frequenza
Dose di carico	1,0 ml/kg di peso corporeo	20 mg/kg di peso corporeo	Infusione endovenosa (per 30 minuti)	1 volta
Dose di mantenimento*	0,25 ml/kg di peso corporeo	5 mg/kg di peso corporeo	Infusione endovenosa (per 10 minuti) oppure somministrazione orale	Ogni 24 ore*

* Inizio 24 ore dopo la somministrazione della dose di carico.

In assenza di un adeguato effetto terapeutico nei neonati pretermine dopo la somministrazione della dose di carico raccomandata, è consentita la somministrazione di una seconda dose di carico compresa tra 10 e 20 mg/kg dopo 24 ore.

In assenza di un adeguato effetto terapeutico, si può prendere in considerazione l’aumento della dose di mantenimento a 10 mg/kg, tenendo conto del potenziale cumulativo della caffeina legato al suo lungo emivita nei neonati pretermine e all’aumento progressivo della capacità di metabolizzare la caffeina con l’avanzare dell’età gestazionale. In caso di indicazioni cliniche, è necessario monitorare il livello plasmatico di caffeina. Se non si osserva un adeguato effetto terapeutico dopo la somministrazione di una seconda dose di carico o di una dose di mantenimento di 10 mg/kg/giorno, la diagnosi di apnea nel neonato potrebbe dover essere riesaminata.

Aggiustamento della dose e monitoraggio

È necessario controllare periodicamente la concentrazione plasmatica di caffeina durante il trattamento, in particolare in assenza di miglioramento o in presenza di segni di tossicità.

Potrebbe inoltre essere necessario aggiustare la dose secondo il giudizio del medico, basato sul monitoraggio della concentrazione plasmatica di caffeina, in presenza di fattori di rischio come:

• età gestazionale molto bassa (inferiore a 28 settimane) e/o basso peso alla nascita (inferiore a 1000 g), in particolare in caso di nutrizione parenterale;
• insufficienza epatica o renale;
• epilessia;
• insufficienza cardiaca clinicamente significativa;
• somministrazione concomitante di medicinali che influenzano il metabolismo della caffeina;
• assunzione di caffeina da parte della madre durante l’allattamento.

Si raccomanda di determinare il livello basale di caffeina:

• nei neonati la cui madre ha assunto elevate quantità di caffeina prima del parto;
• nei neonati precedentemente trattati con teofillina, che si metabolizza in caffeina.

L’emivita della caffeina nei neonati pretermine è più lunga del normale e, a causa del suo elevato potenziale cumulativo, potrebbe essere necessario un monitoraggio prolungato nei neonati sottoposti a un trattamento prolungato.

I campioni di sangue per il monitoraggio devono essere prelevati immediatamente prima della somministrazione della dose successiva in caso di mancata efficacia terapeutica e da 2 a 4 ore dopo la somministrazione in caso di sospetta tossicità.

Nonostante il livello terapeutico plasmatico di caffeina non sia stato definito, negli studi clinici il livello associato all’efficacia terapeutica è risultato compreso tra 8 e 30 mg/l. In genere, non sono emersi problemi di sicurezza con livelli plasmatici di caffeina fino a 50 mg/l.

Durata del trattamento

La durata ottimale del trattamento non è stata definita. In uno studio multicentrico recente condotto su neonati pretermine, la durata del trattamento è stata riportata pari a 37 giorni.

Nella pratica clinica, il trattamento di solito prosegue fino al raggiungimento dell’età gestazionale di 37 settimane, momento in cui l’apnea primaria generalmente si risolve. Tuttavia, tale limite può essere rivisto dal medico in singoli casi, a seconda dell’efficacia del trattamento, della persistenza di episodi di apnea nonostante la terapia o di altri fattori clinici. Si raccomanda di interrompere la somministrazione di caffeina citrato in assenza di episodi significativi di apnea per 5-7 giorni consecutivi.

In caso di ricomparsa di apnea, la somministrazione di caffeina citrato deve essere ripresa con una dose di mantenimento o con metà della dose di carico, a seconda dell’intervallo di tempo trascorso tra l’interruzione della caffeina citrato e la ricomparsa dell’apnea.

A causa dell’eliminazione ritardata della caffeina in questo gruppo di pazienti, non sono richiesti aggiustamenti per ridurre la dose o interrompere il trattamento.

A causa del rischio di ricomparsa di apnea dopo l’interruzione della terapia con caffeina citrato, è necessario continuare il monitoraggio del paziente per circa una settimana.

Insufficienza epatica e renale

L’esperienza sull’uso del medicinale in pazienti con insufficienza epatica o renale è limitata. Negli studi di sicurezza effettuati su un numero ridotto di pazienti con età gestazionale molto bassa e insufficienza renale/epatica, la frequenza delle reazioni avverse è risultata più elevata rispetto ai neonati pretermine senza alterazioni della funzionalità renale ed epatica (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Reazioni avverse»).

In caso di insufficienza renale, il potenziale cumulativo aumenta. È necessario ridurre la dose giornaliera di mantenimento di caffeina citrato in base al livello plasmatico di caffeina.

Nei pazienti con età gestazionale molto bassa, la clearance della caffeina non dipende dalla funzionalità epatica. Il metabolismo epatico della caffeina si sviluppa gradualmente nel corso di alcune settimane dopo la nascita e, nei neonati di età superiore, l’insufficienza epatica potrebbe richiedere il monitoraggio del livello plasmatico di caffeina e l’aggiustamento della dose.

Modalità di somministrazione

La caffeina citrato può essere somministrata per infusione endovenosa o per via orale. Non è consentita la somministrazione del medicinale per via intramuscolare, sottocutanea, intratecale o intraperitoneale.

Per somministrazione endovenosa, la caffeina citrato deve essere somministrata mediante infusione endovenosa controllata, utilizzando una pompa per infusione o un altro dispositivo per infusione controllata. La caffeina citrato può essere somministrata senza diluizione o diluita con soluzioni sterili per infusione, come soluzione di glucosio 50 mg/ml (5 %), cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) o gluconato di calcio 100 mg/ml (10 %), immediatamente dopo il prelievo dall’ampolla.

Neonati.

Il medicinale può essere utilizzato nei neonati pretermine.

Sovradosaggio.

Secondo dati pubblicati, dopo un sovradosaggio il livello plasmatico di caffeina è risultato compreso tra 50 mg/l e 350 mg/l.

Sintomi

La letteratura riporta i seguenti sintomi di sovradosaggio di caffeina nei neonati pretermine: iperglicemia, ipokaliemia, tremore fine degli arti, stato di eccitazione, ipertonia, opistotono, convulsioni tonico-cloniche, crisi epilettiche, tachipnea, tachicardia, vomito, irritazione gastrica, emorragia gastrointestinale, febbre, sindrome da ipereccitabilità neuro-riflessa, aumento dell’azotemia e leucocitosi, movimenti incontrollati di mascella e labbra. Un caso di sovradosaggio di caffeina è stato complicato da emorragia intraventricolare e da complicanze neurologiche prolungate. Non sono stati riportati casi letali di sovradosaggio di caffeina nei neonati pretermine.

Trattamento in caso di sovradosaggio

In caso di sovradosaggio di caffeina, il trattamento è principalmente sintomatico e di supporto. È necessario monitorare i livelli di potassio e glucosio e adottare misure per correggere l’ipokaliemia e l’iperglicemia. Studi hanno dimostrato che il livello plasmatico di caffeina si riduce dopo trasfusioni scambiate. Il trattamento delle convulsioni può essere effettuato con somministrazione endovenosa di anticonvulsivanti (diazepam o barbiturici, come pentobarbital sodico o fenobarbital).

Effetti indesiderati.

Le informazioni sulla farmacologia e tossicologia della caffeina e di altre metilxantine forniscono indicazioni riguardo agli effetti indesiderati probabili del citrato di caffeina. Gli effetti descritti includono la stimolazione del sistema nervoso centrale, come convulsioni, irritabilità, stato di eccitazione, sindrome da ipereccitabilità neuropsichica, effetti sul sistema cardiovascolare come tachicardia, aritmia, ipertensione e aumento del volume sistolico cardiaco, nonché alterazioni del metabolismo e della nutrizione come iperglicemia. Tali effetti sono dipendenti dalla dose e possono richiedere il monitoraggio della concentrazione plasmatica e una riduzione della dose.

Gli effetti indesiderati che possono essere associati al citrato di caffeina e che sono stati riportati nella letteratura medica e negli studi di sicurezza post-commercializzazione sono elencati di seguito per sistemi e organi e frequenza di comparsa (secondo MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]).

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Organismi sistema	Reazione avversa	Frequenza
Infezioni e infestazioni	Setticemia	Sconosciuta
Patologie del sistema immunitario	Reazioni di ipersensibilità	Raro
Patologie del metabolismo e della nutrizione	Iperglicemia	Comune
	Ipoglicemia, ritardo nell'aumento di peso corporeo, intolleranza alimentare	Sconosciuta
Patologie del sistema nervoso	Convulsioni	Non comune
	Irritabilità, sindrome da ipereccitabilità neuro-reflessa, stato eccitato, danno cerebrale	Sconosciuta
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Sordità	Sconosciuta
Patologie cardiache	Tachicardia	Comune
	Aritmia	Non comune
	Aumento del volume di eiezione del ventricolo sinistro e aumento del volume sistolico cardiaco	Sconosciuta
Patologie gastrointestinali	Eruttazione, aspirato gastrico aumentato, enterocoliti necrotizzanti	Sconosciuta
Condizioni generali e alterazioni del sito di somministrazione	Flebiti nel sito di infusione, infiammazione nel sito di infusione	Comune
Esami diagnostici	Aumento dell'eliminazione urinaria, aumento dei livelli di sodio e calcio nelle urine, riduzione dell'emoglobina, riduzione dei livelli di tiroxina	Sconosciuta

Descrizione di alcune reazioni avverse

L'enterocolite necrotizzante rappresenta un fattore comune di morbosità e mortalità nei neonati pretermine. Sono stati riportati possibili collegamenti tra l'uso di metilxantine e lo sviluppo di enterocolite necrotizzante. Tuttavia, non è stato stabilito un rapporto di causalità tra l'uso della caffeina o di altre metilxantine e l'insorgenza di enterocolite necrotizzante.

In uno studio in doppio cieco con controllo placebo di citrato di caffeina su 85 neonati pretermine, l'enterocolite necrotizzante è stata diagnosticata durante la fase cieca dello studio in 2 bambini trattati con terapia attiva e in 1 bambino trattato con placebo, e in 3 bambini trattati con caffeina durante la fase aperta dello studio. Tre dei bambini che hanno sviluppato enterocolite necrotizzante durante lo studio sono deceduti. Uno studio ampio, multicentrico (n = 2006) sui risultati a lungo termine nei neonati pretermine trattati con citrato di caffeina non ha evidenziato un aumento dell'incidenza di enterocolite necrotizzante nel gruppo trattato con caffeina rispetto al gruppo placebo. Tutti i neonati pretermine in trattamento con citrato di caffeina devono essere attentamente monitorati per la comparsa di enterocolite necrotizzante (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sono state osservate lesioni cerebrali, convulsioni e sordità, ma con maggiore frequenza nel gruppo placebo.

La caffeina può inibire la sintesi dell'eritropoietina e di conseguenza ridurre i livelli di emoglobina con un uso prolungato.

Sono state osservate riduzioni transitorie dei livelli di tiroxina (T4) nei neonati all'inizio del trattamento, ma tali riduzioni non si sono protratte per tutta la durata della terapia.

I dati disponibili non indicano effetti avversi a lungo termine del trattamento con caffeina nei neonati riguardo allo sviluppo neurologico, al ritardo nell'aumento di peso o a livello cardiovascolare, gastrointestinale ed endocrino. La caffeina non aggrava l'ipossia cerebrale né peggiora le conseguenze di eventuali lesioni, ma questa possibilità non deve essere esclusa del tutto.

Altri gruppi particolari

In uno studio sulla sicurezza che ha coinvolto 506 neonati pretermine trattati con caffeina, sono stati ottenuti dati sulla sicurezza relativi a 31 neonati pretermine con compromissione della funzionalità renale/epatica. In questo sottogruppo di pazienti, le reazioni avverse si sono verificate più frequentemente rispetto agli altri bambini senza alterazioni della funzionalità d'organo. Soprattutto sono state riportate alterazioni cardiache (tachicardia, inclusa una singola segnalazione di aritmia).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Il medicinale deve essere somministrato immediatamente dopo l'apertura dell'ampolla.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere mescolato né somministrato attraverso lo stesso sistema di infusione con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia».

Confezionamento.

1 ml in fiale n. 10; 5 fiale in confezione blister, 2 confezioni blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Yuria-Farm».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività produttiva.

Ucraina, 18030, oblast' di Čerkasy, città di Čerkasy, via Kobzars'ka, 108. Tel.: (044)-281-01-01.