Ozellar

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO OZELAIR (OZELAIR)

Composición:

Principio activo: citrato de cafeína;

1 ml de medicamento contiene 20 mg de citrato de cafeína (equivalente a 10 mg de cafeína);

Excipientes: ácido cítrico monohidrato; citrato de sodio; agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución para perfusión y administración oral.

Propiedades físico-químicas principales: líquido incoloro transparente.

Grupo farmacoterapéutico. Psicoanalépticos, derivados de la xantina.

Código ATC N06BC01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

La cafeína está estructuralmente relacionada con las metilxantinas teofilina y teobromina.

La mayoría de sus efectos están asociados al antagonismo de los receptores de adenosina de los subtipos A1 y A2A, lo que ha sido demostrado mediante análisis de unión a receptores y se observa en concentraciones aproximadamente iguales a las concentraciones terapéuticas.

Efectos farmacodinámicos

El efecto principal de la cafeína es la estimulación del sistema nervioso central (SNC). Esta estimulación constituye la base del efecto de la cafeína en la apnea del recién nacido prematuro y comprende varios mecanismos, entre ellos:

• estimulación de los centros respiratorios;
• aumento del volumen minuto de ventilación pulmonar;
• disminución del umbral de dióxido de carbono en sangre;
• aumento de la respuesta al contenido de dióxido de carbono en sangre;
• aumento del tono de los músculos esqueléticos;
• reducción de la fatiga diafragmática;
• aumento de la tasa metabólica;
• aumento del consumo de oxígeno.

Eficacia terapéutica y seguridad

La eficacia terapéutica de la cafeína citrato fue evaluada en un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, en el que se comparó cafeína citrato con placebo en 85 recién nacidos prematuros (edad gestacional entre 28 y 33 semanas) que presentaban apnea del recién nacido prematuro. Los niños recibieron una dosis de carga intravenosa de cafeína de 20 mg/kg, seguida de una dosis de mantenimiento diaria de 5 mg/kg, administrada por vía intravenosa o bien por vía oral (mediante sonda de alimentación), durante 10-12 días. El protocolo permitía realizar "intervenciones de rescate" con tratamiento abierto con cafeína citrato si la apnea persistía sin control. En tal caso, los niños recibían una dosis de carga adicional de cafeína de 20 mg/kg tras el primer día de tratamiento hasta el día 8.

El número de días sin apnea fue mayor con cafeína citrato (3,0 días frente a 1,2 días con placebo, p = 0,005); asimismo, el porcentaje de pacientes sin apnea durante 8 días o más fue más elevado (22 % con cafeína frente a 0 % con placebo).

En un estudio reciente, multicéntrico y controlado con placebo (n = 2006), se evaluaron los resultados a corto y largo plazo (18-21 meses) en recién nacidos prematuros que recibieron tratamiento con cafeína citrato. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis de carga intravenosa de cafeína citrato de 20 mg/kg, seguida de una dosis de mantenimiento diaria de 5 mg/kg. Si persistía la apnea, la dosis diaria de mantenimiento podía aumentarse hasta un máximo de 10 mg/kg. La dosis de mantenimiento se ajustaba semanalmente según las variaciones de peso corporal y podía administrarse por vía oral si el paciente toleraba una alimentación enteral completa. Como resultado del tratamiento con cafeína, se observó una reducción en la incidencia de displasia broncopulmonar [riesgo relativo (IC del 95 % [intervalo de confianza]) 0,63 (de 0,52 a 0,76)] y una mejora en las tasas de supervivencia sin alteraciones del desarrollo neurológico [riesgo relativo (IC del 95 %) 0,77 (de 0,64 a 0,93)].

La magnitud y dirección del efecto de la cafeína sobre la mortalidad y la discapacidad variaron según el nivel de soporte respiratorio requerido por los recién nacidos al momento de la aleatorización, mostrando una mayor eficacia en los recién nacidos que recibían soporte respiratorio [riesgo relativo (IC del 95 %) de mortalidad y discapacidad — véase la tabla a continuación].

Mortalidad y discapacidad en el grupo con soporte respiratorio al inicio del estudio

Farmacocinética.

El citrato de cafeína se disocia en solución acuosa. El grupo citrato se metaboliza rápidamente tras la infusión o la administración oral.

Absorción

El efecto de la cafeína en el citrato de cafeína comienza en cuestión de minutos tras el inicio de la infusión. Tras la administración oral de 10 mg de cafeína por kg de peso corporal en recién nacidos prematuros, la concentración máxima de cafeína en plasma (Cmáx) oscila entre 6 y 10 mg/l, y el tiempo medio para alcanzar la concentración máxima (tmáx) varía entre 30 minutos y 2 horas. El grado de absorción no depende de la composición de la fórmula de alimentación, aunque el tmáx puede ser mayor.

Distribución

La cafeína alcanza rápidamente el cerebro tras la administración del citrato de cafeína. La concentración de cafeína en el líquido cefalorraquídeo de recién nacidos prematuros es aproximadamente igual a la concentración en plasma. El volumen medio de distribución (Vd) de la cafeína en recién nacidos (0,8–0,9 l/kg) es algo mayor que en pacientes adultos (0,6 l/kg). No existen datos sobre la unión a proteínas plasmáticas en recién nacidos e infantes. En adultos, el porcentaje medio de unión a proteínas plasmáticas in vitro es del 36 %.

La cafeína atraviesa la placenta hacia la circulación fetal y también se excreta en la leche materna.

Biotransformación

El metabolismo de la cafeína en recién nacidos prematuros es muy limitado debido al desarrollo insuficiente del sistema enzimático hepático, y la mayor parte del principio activo se elimina sin cambios por la orina. El citocromo P450 hepático 1A2 (CYP1A2) participa en la biotransformación de la cafeína en individuos de mayor edad.

Se han notificado casos de conversión mutua entre cafeína y teofilina en recién nacidos prematuros; tras la administración de teofilina, el nivel de cafeína alcanza aproximadamente el 25 % del nivel de teofilina, y se estima que alrededor del 3–8 % de la cafeína administrada se convierte en teofilina.

Eliminación

En lactantes muy jóvenes, la eliminación de la cafeína es considerablemente más lenta que en adultos, debido al desarrollo insuficiente de la función hepática y/o renal. En recién nacidos, el aclaramiento de la cafeína depende casi completamente de la excreción renal. La vida media (t1/2) de la fracción de cafeína excretada sin cambios en la orina (Ae) en lactantes es inversamente proporcional a la edad gestacional/postmenstrual. En recién nacidos, la t1/2 es de aproximadamente 3–4 días, y la Ae es de aproximadamente el 86 % (durante 6 días). Al noveno mes, el metabolismo de la cafeína se aproxima al del adulto (t1/2 = 5 h, Ae = 1 %).

No se han realizado estudios de farmacocinética de cafeína en recién nacidos con insuficiencia hepática o renal.

En caso de alteraciones significativas de la función renal, debido al considerable potencial de acumulación, se requiere una reducción de la dosis diaria de mantenimiento, debiendo ajustarse la dosis según los niveles sanguíneos de cafeína. En recién nacidos prematuros con hepatitis colestásica se ha observado un período de semivida más prolongado y concentraciones plasmáticas de cafeína superiores a los valores normales, lo que sugiere la necesidad de un ajuste especialmente cuidadoso de la dosis en estos pacientes.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento del apnea primaria en recién nacidos prematuros.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

En recién nacidos prematuros ocurre una interconversión entre cafeína y teofilina. Estos principios activos no deben administrarse simultáneamente.

El citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la enzima principal implicada en el metabolismo de la cafeína en el organismo humano. Por lo tanto, existe un potencial de interacción entre la cafeína y los principios activos que son sustratos del CYP1A2, que inhiben o inducen el CYP1A2. Sin embargo, el metabolismo de la cafeína en recién nacidos prematuros es limitado debido a la inmadurez del sistema enzimático hepático.

A pesar de la escasez de datos disponibles sobre la interacción de la cafeína con otros principios activos en recién nacidos prematuros, podría ser necesario reducir la dosis de citrato de cafeína tras la administración de principios activos que disminuyen la eliminación de cafeína en adultos (por ejemplo, cimetidina y ketoconazol). Asimismo, podría ser necesario aumentar la dosis de citrato de cafeína tras la administración de principios activos que aceleran la eliminación de cafeína (por ejemplo, fenobarbital y fenitoína). Si existe alguna duda sobre una posible interacción, se debe realizar un monitoreo de la concentración plasmática de cafeína.

Dado que el excesivo crecimiento de la microflora intestinal puede estar asociado con el desarrollo de enterocolitis necrotizantes, la administración simultánea de citrato de cafeína y medicamentos que inhiben la secreción gástrica (bloqueadores de los receptores H2 o inhibidores de la bomba de protones) podría teóricamente aumentar el riesgo de enterocolitis necrotizantes (ver sección «Precauciones de uso», «Reacciones adversas»).

La administración simultánea de cafeína y doxapram puede potenciar su acción estimulante sobre el sistema cardiovascular, respiratorio y sistema nervioso central. Si se indica la administración conjunta de estos medicamentos, es necesario realizar un monitoreo cuidadoso del ritmo cardíaco y de la presión arterial.

Características de uso.

Apnea

La apnea en recién nacidos pretérmino se diagnostica mediante exclusión. Otras causas de apnea (por ejemplo, trastornos del sistema nervioso central, insuficiencia pulmonar primaria, anemia, sepsis, trastornos metabólicos, trastornos cardiovasculares, apnea obstructiva) deben ser excluidas o tratadas adecuadamente antes de iniciar la terapia con citrato de cafeína. La falta de eficacia del tratamiento con cafeína (si es necesario, confirmada mediante la medición del nivel plasmático) puede indicar otras causas de apnea.

Ingesta de cafeína

En recién nacidos cuyas madres consumieron grandes cantidades de cafeína antes del parto, se debe determinar la concentración basal de cafeína en plasma antes de iniciar la terapia con citrato de cafeína, ya que la cafeína atraviesa la placenta y llega a la circulación fetal (ver sección «Posología y forma de administración», «Farmacocinética»).

A las madres de recién nacidos que están recibiendo tratamiento con citrato de cafeína no se les debe permitir consumir alimentos, bebidas o medicamentos que contengan cafeína, ya que la cafeína pasa a la leche materna (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia», «Farmacocinética»).

Teofilina

En recién nacidos que previamente recibieron tratamiento con teofilina, se debe determinar la concentración basal de cafeína antes de iniciar la terapia con citrato de cafeína, ya que en recién nacidos la teofilina se metaboliza en cafeína.

Crisis epilépticas

La cafeína es un estimulante del sistema nervioso central. Existen informes de convulsiones asociadas con su sobredosis. El citrato de cafeína debe administrarse con especial precaución en recién nacidos que presentan trastornos relacionados con crisis epilépticas.

Reacciones cardiovasculares

En estudios publicados se ha demostrado que la cafeína aumenta la frecuencia cardíaca, el volumen de eyección del ventrículo izquierdo y el volumen sistólico cardíaco. Por lo tanto, el citrato de cafeína debe administrarse con precaución en recién nacidos con enfermedades cardiovasculares. Existen evidencias de que el uso de cafeína puede provocar taquiarritmias en personas predispuestas. En recién nacidos, esto suele manifestarse como taquicardia sinusal. Si se observaron alteraciones del ritmo inusuales en la cardiotocografía (CTG) antes del nacimiento del niño, el citrato de cafeína debe administrarse con precaución.

Insuficiencia renal y hepática

El citrato de cafeína debe administrarse con precaución en recién nacidos pretérmino con disfunción renal o hepática. En estudios de seguridad realizados en un número reducido de pacientes con edad gestacional muy baja e insuficiencia renal/hepática, la frecuencia de reacciones adversas fue mayor en comparación con recién nacidos pretérmino sin alteraciones en la función renal o hepática (ver sección «Posología y forma de administración», «Reacciones adversas», «Farmacocinética»). Para evitar la intoxicación en esta categoría de pacientes, las dosis deben ajustarse mediante el monitoreo de la concentración plasmática de cafeína.

Enterocolitis necrotizante

La enterocolitis necrotizante es una causa frecuente de morbilidad y mortalidad en recién nacidos pretérmino. Existen informes sobre una posible asociación entre el uso de metilxantinas y el desarrollo de enterocolitis necrotizante. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal entre el uso de cafeína u otras metilxantinas y la enterocolitis necrotizante. Todos los recién nacidos pretérmino, especialmente aquellos que reciben tratamiento con citrato de cafeína, deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar signos de enterocolitis necrotizante (ver sección «Reacciones adversas»).

El citrato de cafeína debe administrarse con precaución en niños con reflujo gastroesofágico, ya que el tratamiento puede agravar esta condición.

El citrato de cafeína acelera el metabolismo, lo que puede aumentar la necesidad de energía y nutrición durante el tratamiento.

El diurético y la pérdida de electrolitos provocados por el citrato de cafeína pueden requerir la corrección del equilibrio hídrico y electrolítico.

Este medicamento contiene 0,0969 mmol (o 2,228 mg) de sodio por dosis de 1 ml, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

En estudios en animales, la cafeína en dosis elevadas mostró efectos embriotóxicos y teratogénicos. Estos efectos no son relevantes en el caso de la administración a corto plazo en recién nacidos pretérmino.

Lactancia

La cafeína pasa a la leche materna y atraviesa rápidamente la placenta hacia la circulación fetal (ver sección «Farmacocinética»).

Las madres que amamantan a recién nacidos que reciben tratamiento con citrato de cafeína deben evitar el consumo de alimentos, bebidas y medicamentos que contengan cafeína.

En recién nacidos cuyas madres consumieron grandes cantidades de cafeína antes del parto, se debe determinar la concentración basal de cafeína en plasma antes de iniciar el tratamiento con citrato de cafeína (ver sección «Características de uso»).

Fertilidad

El efecto sobre el sistema reproductivo observado en animales no es relevante en recién nacidos pretérmino.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Inexistente.

Vía de administración y dosis.

El inicio del tratamiento con citrato de cafeína debe permitirse bajo la supervisión de un médico con experiencia en la realización de medidas de reanimación en recién nacidos. El medicamento debe administrarse exclusivamente en una unidad de reanimación neonatal con el equipo adecuado disponible para vigilancia y monitorización.

Dosificación

La dosis recomendada para neonatos que inician el tratamiento es de 20 mg de citrato de cafeína por kg de peso corporal, administrados mediante infusión intravenosa lenta durante 30 minutos, utilizando una bomba de infusión o cualquier otro dispositivo regulador de infusión. Transcurridas 24 horas, se pueden administrar dosis de mantenimiento de 5 mg por kg de peso corporal mediante infusión intravenosa lenta durante 10 minutos, cada 24 horas. Como alternativa, se permite la administración oral de las dosis de mantenimiento a razón de 5 mg por kg de peso corporal cada 24 horas, utilizando dispositivos como una sonda nasogástrica.

Las dosis de carga y de mantenimiento recomendadas de citrato de cafeína se indican en la tabla siguiente, con aclaración de la relación entre el volumen del medicamento administrado y la cantidad de citrato de cafeína suministrada.

La dosis expresada como cafeína equivale a la mitad de la dosis expresada como citrato de cafeína (20 mg de citrato de cafeína equivalen a 10 mg de cafeína).

* Comienzo a las 24 horas después de la administración de la dosis de carga.

En caso de ausencia de efecto terapéutico adecuado en recién nacidos prematuros tras la administración de la dosis de carga recomendada, se permite la administración de una dosis de carga adicional de 10-20 mg/kg a las 24 horas.

Si no se observa un efecto terapéutico adecuado, se puede considerar aumentar la dosis de mantenimiento hasta 10 mg/kg, teniendo en cuenta el potencial acumulativo de la cafeína debido a su prolongado periodo de semivida en recién nacidos prematuros y al aumento progresivo de la capacidad de metabolizar la cafeína con el avance de la edad gestacional. En caso de indicaciones clínicas, debe realizarse un monitoreo del nivel plasmático de cafeína. Si no se logra un efecto terapéutico adecuado tras la administración de una dosis de carga adicional o una dosis de mantenimiento de 10 mg/kg/día, el diagnóstico de apnea del recién nacido podría requerir revisión.

• Ajuste de la dosis y monitoreo *

Durante el tratamiento, debe controlarse periódicamente la concentración plasmática de cafeína, especialmente si no se observa mejoría o si aparecen signos de toxicidad.

Asimismo, puede ser necesario ajustar la dosis según criterio médico basado en el monitoreo de la concentración plasmática de cafeína en presencia de factores de riesgo tales como:

• Edad gestacional muy baja (menos de 28 semanas) y/o bajo peso (menos de 1000 g), especialmente si se recibe nutrición parenteral;
• Insuficiencia hepática o renal;
• Epilepsia;
• Insuficiencia cardíaca clínicamente significativa;
• Administración concomitante de medicamentos que afecten el metabolismo de la cafeína;
• Ingesta materna de cafeína durante la lactancia.

Se recomienda determinar el nivel basal de cafeína:

• En niños cuya madre consumió grandes cantidades de cafeína antes del parto;
• En niños que previamente recibieron teofilina, que se metaboliza en cafeína.

El periodo de semivida de la cafeína en recién nacidos prematuros es más prolongado de lo normal, y debido a su alto potencial de acumulación, puede requerirse un monitoreo más prolongado en niños sometidos a un tratamiento prolongado.

Las muestras de sangre para monitoreo deben tomarse inmediatamente antes de la siguiente dosis si no hay respuesta terapéutica, y de 2 a 4 horas después de la administración si se sospecha intoxicación.

Aunque no se ha definido un nivel terapéutico plasmático de cafeína, durante los estudios los niveles asociados con eficacia terapéutica se encontraron entre 8 y 30 mg/L. Generalmente no se han planteado preocupaciones de seguridad con niveles de cafeína hasta 50 mg/L.

• Duración del tratamiento *

No se ha determinado la duración óptima del tratamiento. En un reciente estudio multicéntrico en recién nacidos prematuros, la duración del tratamiento fue de 37 días.

En la práctica clínica, el tratamiento generalmente continúa hasta que el recién nacido alcance una edad gestacional de 37 semanas, momento en el cual la apnea primaria suele remitir. Sin embargo, este límite puede revisarse por el médico en casos individuales, dependiendo de la eficacia del tratamiento, la presencia de episodios de apnea a pesar de la terapia u otros factores clínicos. Se recomienda suspender la administración de citrato de cafeína si no se presentan episodios significativos de apnea durante 5-7 días.

Si reaparecen episodios de apnea, debe reiniciarse la administración de citrato de cafeína con una dosis de mantenimiento o la mitad de la dosis de carga, según el intervalo de tiempo entre la suspensión del tratamiento y la reaparición de la apnea.

Debido a la eliminación lenta de la cafeína en este grupo de pacientes, no se requieren reducciones de dosis ni procedimientos especiales para la suspensión del tratamiento.

Debido al riesgo de reaparición de episodios de apnea tras la suspensión del tratamiento con citrato de cafeína, debe continuarse el monitoreo del paciente durante aproximadamente una semana.

• Insuficiencia hepática y renal *

La experiencia con el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática o renal es limitada. En estudios de seguridad realizados en un pequeño número de pacientes con muy baja edad gestacional y con insuficiencia renal/hepática, la frecuencia de reacciones adversas fue mayor en comparación con recién nacidos prematuros sin alteraciones en la función renal o hepática (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

En caso de insuficiencia renal, el potencial acumulativo aumenta. Debe reducirse la dosis diaria de mantenimiento de citrato de cafeína según los niveles plasmáticos de cafeína.

En pacientes con muy baja edad gestacional, el aclaramiento de cafeína no depende de la función hepática. El metabolismo hepático de la cafeína se desarrolla progresivamente durante varias semanas tras el nacimiento, y en lactantes de mayor edad, la insuficiencia hepática podría requerir monitoreo de los niveles plasmáticos de cafeína y ajuste de la dosis.

Vía de administración

El citrato de cafeína puede administrarse mediante infusión intravenosa o por vía oral. No está permitida la administración del medicamento mediante inyección intramuscular, subcutánea, intratecal o intraperitoneal.

En la administración intravenosa, el citrato de cafeína se administra mediante infusión intravenosa controlada utilizando una bomba de infusión o cualquier otro dispositivo para infusión controlada. El citrato de cafeína puede administrarse sin diluir o diluido en soluciones estériles para infusión, tales como solución de glucosa al 50 mg/ml (5 %), cloruro de sodio al 9 mg/ml (0,9 %) o gluconato de calcio al 100 mg/ml (10 %), inmediatamente después de extraerlo del vial.

• Niños *

El medicamento puede administrarse a recién nacidos prematuros.

*** Sobredosis ***

Según datos publicados, tras una sobredosis, los niveles plasmáticos de cafeína oscilaron entre 50 mg/L y 350 mg/L.

Síntomas

En la literatura se han descrito los siguientes síntomas de sobredosis de cafeína en recién nacidos prematuros: hiperglucemia, hipopotasemia, temblor fino de las extremidades, estado de agitación, hipertonía, opistótonos, convulsiones tónico-clónicas, crisis epilépticas, taquipnea, taquicardia, vómitos, irritación gástrica, hemorragia gastrointestinal, fiebre, síndrome de hiperexcitabilidad neurológica, aumento de la urea en sangre y leucocitosis, movimientos incontrolados de mandíbula y labios. Un caso de sobredosis de cafeína se complicó con hemorragia intraventricular y secuelas neurológicas prolongadas. No se han reportado casos letales por sobredosis de cafeína en recién nacidos prematuros.

Manejo en caso de sobredosis

En caso de sobredosis de cafeína, el tratamiento es principalmente sintomático y de soporte. Debe monitorearse el nivel de potasio y glucosa, y tomar medidas para corregir la hipopotasemia y la hiperglucemia. Los estudios han demostrado que los niveles plasmáticos de cafeína disminuyen tras una transfusión sanguínea de intercambio. El tratamiento de las convulsiones puede realizarse mediante administración intravenosa de anticonvulsivos (diazepam o barbitúricos como pentobarbital sódico o fenobarbital).

Reacciones adversas.

La información sobre la farmacología y toxicología de la cafeína y otras metilxantinas proporciona datos sobre las reacciones adversas probables tras la administración de citrato de cafeína. Los efectos descritos incluyen la estimulación del sistema nervioso central, tales como convulsiones, irritabilidad, estado de excitación, síndrome de hiperexcitabilidad neuropsíquica, efectos sobre el sistema cardiovascular como taquicardia, arritmia, hipertensión y aumento del volumen sistólico cardíaco, así como alteraciones del metabolismo y de la nutrición, como hiperglucemia. Estos efectos son dependientes de la dosis y pueden requerir la medición de la concentración plasmática y la reducción de la dosis.

Las reacciones adversas que podrían estar relacionadas con el citrato de cafeína y que se han notificado en la literatura médica y en estudios poscomercialización sobre seguridad se indican a continuación por órganos y sistemas afectados y por frecuencia de aparición (según MedDRA [Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria]).

La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y desconocidas (no puede determinarse con los datos disponibles).

Descripción de algunas reacciones adversas

La enterocolitis necrotizante es un factor común de morbilidad y mortalidad en recién nacidos prematuros. Existen informes sobre una posible asociación entre la administración de metilxantinas y el desarrollo de enterocolitis necrotizante. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal entre el uso de cafeína u otras metilxantinas y la aparición de enterocolitis necrotizante.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado con 85 recién nacidos prematuros, se diagnosticaron casos de enterocolitis necrotizante durante la fase ciega del estudio en 2 niños que recibieron tratamiento activo y en 1 niño que recibió placebo, y durante la fase abierta del estudio en 3 niños que recibieron cafeína. Tres de los niños que desarrollaron enterocolitis necrotizante durante el estudio fallecieron. Un gran estudio multicéntrico (n = 2006) sobre resultados a largo plazo en recién nacidos prematuros que recibieron tratamiento con citrato de cafeína no mostró un aumento en la frecuencia de enterocolitis necrotizante en el grupo tratado con cafeína en comparación con el grupo placebo. Todos los recién nacidos prematuros que reciben tratamiento con citrato de cafeína deben ser cuidadosamente monitoreados para detectar el desarrollo de enterocolitis necrotizante (ver sección «Instrucciones de uso»).

Se han observado lesiones cerebrales, convulsiones y sordera, aunque con mayor frecuencia en el grupo placebo.

La cafeína puede suprimir la síntesis de eritropoyetina y, por consiguiente, reducir los niveles de hemoglobina con el uso prolongado.

Se han observado descensos temporales de los niveles de tiroxina (T4) en neonatos al inicio del tratamiento, pero estos no persistieron durante todo el periodo de tratamiento.

Los datos disponibles no indican reacciones adversas a largo plazo relacionadas con el tratamiento con cafeína en recién nacidos respecto al desarrollo neurológico, retraso en el aumento de peso, ni efectos sobre el sistema cardiovascular, digestivo o endocrino. La cafeína no agrava la hipoxia cerebral ni empeora las consecuencias de ningún daño cerebral, aunque no se puede descartar completamente esta posibilidad.

Otros grupos especiales

En un estudio de seguridad que incluyó a 506 niños prematuros tratados con cafeína, se obtuvieron datos de seguridad de 31 recién nacidos prematuros con alteración de la función hepática/renal. En este subgrupo de pacientes, las reacciones adversas fueron más frecuentes que en otros niños sin alteración funcional orgánica. Principalmente se notificaron trastornos cardíacos (taquicardia, incluido un caso aislado de arritmia).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar monitorizando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información sobre Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

2 años.

Condiciones de conservación

Conservar a temperatura no superior a 25 °C. No congelar. Mantener en un lugar inaccesible para los niños.

El medicamento debe administrarse inmediatamente después de abrir el ampolla.

Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse ni administrarse a través del mismo sistema de perfusión con otros medicamentos, excepto aquellos indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase

1 ml en ampollas, caja con 10 ampollas; 5 ampollas en envase blíster, 2 envases blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante

S.A. «Yuria-Pharm».

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Ucrania, 18030, región de Cherkasy, ciudad de Cherkasy, calle Kobzarska, 108. Tel.: (044)-281-01-01.