Omez® DSR

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Omez® DSR (OMEZ DSR)

Skład:

substancje czynne: omeprazolum, domperidonum;

1 kapsułka zawiera omeprazolu 20 mg (w postaci granulek otoczonych powłoką opóźniającą uwalnianie), domperidonu 30 mg (w postaci granulek o przedłużonym uwalnianiu);

substancje pomocnicze granulek otoczonych powłoką opóźniającą uwalnianie: manitol (E 421), laktoza monohydras, natrii laurylsulfas, natrii phosphas hydroanhydricus, saccharoza, hypromelloza, kopolimer metakrylowy (typ C), talk, natrii hydroxidum, polietylenglikol 6000, tytanii dioksidum (E 171);

substancje pomocnicze granulek o przedłużonym uwalnianiu: nonpareilles (mieszanka sacharozy/skrobi), silicium dioksidum kolloidalne bezwodne, hypromelloza, talk, etyloceluloza, triacetyna, żelaza(III) oksyd żółty (E 172), żelaza(III) oksyd czerwony (E 172), tytanii dioksidum (E 171).

Postać farmaceutyczna. Kapsułki z modyfikowanym uwalnianiem, twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczyste, bezbarwne, twarde kapsułki żelatynowe nr „1” z oznaczeniem czarnym kolorem „ ” oraz „DR. REDDY’S” na kapsle i oznaczeniem czerwonym kolorem „OMEZ-DSR” na korpusie kapsułki. Zawartość kapsułek – granulki o kształcie sferycznym, od niemal białego do szarawego oraz od żółtawo-brązowego do brązowego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki stosowane w stanach związanych z działaniem kwasu.

Kod ATC A02X.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika. Lek złożony, którego działanie wynika ze składników wchodzących w jego skład.

Omeprazol należy do leków przeciwwrzodowych, które hamują sekrecję kwasu solnego zarówno podstawową, jak i stymulowaną w komórkach przyściennej błony śluzowej żołądka, poprzez specyficzne działanie na H+-K+-ATPazę (pompę protonową). Efekt antysekrecyjny po podaniu omeprazolu rozwija się bardzo szybko – w ciągu pierwszej godziny – i utrzymuje się przez dobę. Dzięki dużej lipofilowości omeprazol łatwo przenika do komórek przyściankowych żołądka, gdzie się koncentruje i wykazuje działanie cytoprotekcyjne. Efekt hamujący wzrasta w ciągu pierwszych 4 dni przyjmowania leku. Hamowanie ma charakter zależny od dawki. Codzienne przyjmowanie omeprazolu w dawkach 20 mg i wyższych zapewnia trwałą i skuteczną kontrolę poziomu kwasowości.

Omeprazol nie wpływa na motorykę przewodu pokarmowego.

Omeprazol (pochodna benzimidazolu) hamuje enzym żołądkowy H+, K+-ATPazę (pompę protonową), która katalizuje wymianę jonów H+ i K+. Ponieważ enzym ten uznawany jest za „kwasową (protonową) pompę” błony śluzowej żołądka, omeprazol określa się jako inhibitor pompy protonowej żołądka. Omeprazol skutecznie hamuje sekrecję kwasu solnego zarówno podstawową, jak i stymulowaną, z przedłużonym czasem działania. Stopień hamowania sekrecji kwasu solnego przez omeprazol koreluje z polem pod krzywą „stężenie w osoczu – czas” i nie ma bezpośredniego związku ze stężeniem leku we krwi w żadnym konkretnym punkcie czasowym.

Domperydon – antagonistyczny względem dopaminy lek działający jako prokinetyk na górne odcinki przewodu pokarmowego, zwiększający napięcie dolnego zwieracza przełyku i przyspieszający opróżnianie żołądka. Lek nie wywołuje antagonistycznych efektów dopaminergicznych wobec układu nerwowego centralnego, prawdopodobnie z powodu braku zdolności przenikania przez barierę krew–mózg. Domperydon zwiększa aktywność mięśni gładkich przewodu pokarmowego poprzez hamowanie wpływu dopaminy. Domperydon skutecznie nasila perystaltykę przełyku, zwiększa ciśnienie dolnego zwieracza przełyku, stymuluje motorykę i perystaltykę żołądka, poprawia koordynację między żołądkiem a dwunastnicą, przyspieszając opróżnianie żołądka.

Domperydon blokuje obwodowe receptory dopaminowe, usuwa hamujący wpływ dopaminy na funkcję motoryczną przewodu pokarmowego i zwiększa aktywność ewakuacyjną oraz ruchową żołądka. Wykazuje działanie przeciw wymiotne, łagodzi dudnienie i niweluje nudności. Słabo przenika przez barierę krew–mózg, praktycznie nie wpływa na receptory dopaminowe w mózgu.

Farmakokinetyka. Omeprazol po zażyciu na czczo jest szybko i całkowicie wchłaniany; po podaniu po posiłku proces wchłaniania może się wydłużać. Choć okres półtrwania omeprazolu jest krótki (0,5–1,5 godziny), efekt antysekrecyjny utrzymuje się przez 24 godziny i dłużej. Omeprazol w przybliżeniu w 90–95 % wiąże się z białkami osocza. Przez barierę krew–mózg przenika ograniczona ilość omeprazolu. Większość (77 %) wydala się z moczem w postaci metabolitów (zidentyfikowano hydroksyomeprazol i odpowiedni kwas karboksylowy), reszta wydala się z kałem (co sugeruje znaczące wydalanie metabolitów z żółcią).

U pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby biodostępność leku zwiększa się do 100 %, a okres półtrwania wydłuża się do 3 godzin. U pacjentów z przewlekłymi chorobami nerek oraz u osób starszych eliminacja omeprazolu zmniejsza się proporcjonalnie do spadku klirensu kreatyniny, a stężenie w osoczu krwi wzrasta.

Omeprazol jest wrażliwy na degradację w kwaśnym środowisku żołądka, dlatego dla tego leku opracowano formę leku o działaniu opóźnionym – granulki otoczone powłoką ochronną, zawarte w kapsułce. Jedzenie nie wpływa na biodostępność leku. Według doniesień biodostępność wynosi około 40 % po podaniu w dawkach 20–40 mg. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi 0,5–3,5 godziny. Omeprazol w formie kapsułek jest całkowicie i szybko metabolizowany – związek pierwotny nie został wykryty w kale ani w moczu. Głównym enzymem zaangażowanym w metabolizm omeprazolu jest polimorficznie ekspresowana izoforma cytochromu P450 (CYP) – S-mefenytoinohydroksylaza, CYP2C19. Okres półtrwania z osocza krwi nie ulega istotnym zmianom po wielokrotnym podawaniu. Pomimo szybkiego wydalania (średni okres półtrwania od 0,5 do 1 godziny), efekt antysekrecyjny omeprazolu jest długotrwały (około doby), dzięki silnej afiniczności do pompy kwasowej komórek przyściankowych.

Domperydon po podaniu leku jest dobrze wchłaniany. Przechodzi intensywny metabolizm w ścianie żołądka i w wątrobie, charakteryzuje się niską biodostępnością (15 %). Maksymalne stężenie we krwi osiąga się w ciągu 1 godziny po podaniu. Całkowity klirens osoczowy wynosi około 700 ml/min. Domperydon wydzielany jest z żółcią głównie w postaci aktywnych metabolitów. Około 30 % dawki wydala się z moczem w ciągu 24 godzin, niemal całkowicie w postaci metabolitów, a reszta – z kałem w ciągu kilku dni (około 10 % w postaci niezmienionej). Domperydon wydzielany jest w niewielkich ilościach z mlekiem matki. Obniżenie kwasowości soku żołądkowego zmniejsza wchłanianie domperydonu. Wiąże się z białkami osocza krwi w 91–93 %. Okres półtrwania wynosi około 7–9 godzin, przy wyraźnej niewydolności nerek okres półtrwania wydłuża się.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

• Krótkotrwałe leczenie chorób zależnych od kwasu towarzyszących nudności;
• leczenie zapalenia żołądka lub choroby refluksowej przełyku towarzyszącej wymiotom.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na składniki leku, podwyższona wrażliwość na benzimidazole substytuowane.

Okres ciąży i karmienia piersią.

Omeprazol, podobnie jak inne inhibitory pompy protonowej (IPP), nie powinien być stosowany jednocześnie z nelfinawirem (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Ciężkie i umiarkowane zaburzenia funkcji wątroby i/lub nerek; niewydolność wątroby; wydłużenie odcinków przewodnictwa serca, w szczególności odcinka QT, stanowiące podstawę zaburzeń lub chorób układu sercowo-naczyniowego; nasilone zaburzenia równowagi elektrolitowej; niewydolność serca; guz przysadki wydzielający prolaktynę (prolaktynoma).

Nie należy stosować, jeśli stymulacja motoryki żołądka może być niebezpieczna, np. przy krwawieniu z przewodu pokarmowego, niedrożności mechanicznej lub perforacji.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie ketoconazolu, erytromycyny lub innych silnych inhibitorów CYP3A4.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie leków wydłużających odcinek QT (z wyjątkiem apomorfiny), takich jak fluconazol, erytromycyna, itraconazol, doustny ketoconazol, posaconazol, rytonawir, saquinawir, telaprewir, worykonazol, klaritromycyna, amiodaron, telitromycyna.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Omeprazol

Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych między omeprazolem a innymi lekami jest bardzo niskie. Jednak ponieważ omeprazol hamuje wątrobowy metabolizm mikrosomalny leków (enzymatyczny układ cytochromu P450), eliminacja innych leków, których metabolizm odbywa się przy udziale układu cytochromu P450, lub tych, które są znacznie wydzielane przez wątrobę, może się spowalniać podczas jednoczesnego przyjmowania omeprazolu. Ten efekt może prowadzić do spowolnienia eliminacji i wzrostu stężenia diazepamu, fenytoiny i leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna (monitorowanie stężenia we krwi lub czasu protrombinowego zaleca się jako podstawę do korekty dawkowania, ponieważ może być konieczna korekta podczas leczenia omeprazolem).

Omeprazol może wydłużać okres półtrwania i czas działania diazepamu, fenytoiny, warfaryny. Omeprazol może wpływać na biodostępność leków, których wchłanianie zależy od pH (ketoconazol, itraconazol), a także omeprazol może zapobiegać rozkładowi leków wrażliwych na kwas. Nie zaobserwowano interakcji z żadnymi izoformami enzymu CYP (fenacetyna, kofeina, teofilina), CYP2D6 (metoprolol, propranolol), CYP2E1 (alkohol etylowy), CYP3A (cyklosporyna, lidokaina, chinidyna, estradiol, erytromycyna), CYP2C9 (s-warfaryna). Omeprazol nie wywiera istotnego wpływu na farmakokinetykę piryksykamu, diklofenaku i naproksenu w stanie równowagi, co potwierdzono wynikami badań z wielokrotnym przyjmowaniem omeprazolu w dawce 20 mg u zdrowych ochotników.

Nelfinawir, atazanawir

Stężenia nelfinawiru i atazanawiru w osoczu obniżają się przy jednoczesnym stosowaniu z omeprazolem.

Jednoczesne stosowanie omeprazolu i nelfinawiru jest przeciwwskazane. Jednoczesne podawanie omeprazolu (40 mg na dobę) obniżało średnie narażenie na nelfinawir o około 40%, a średnie narażenie na farmakologicznie aktywny metabolit M8 obniżało się o około 75–90%. Interakcja może również wynikać z hamowania aktywności CYP2C19.

Jednoczesne stosowanie omeprazolu z atazanawirem nie jest zalecane. Jednoczesne podawanie omeprazolu (40 mg raz na dobę) i atazanawiru w dawce 300 mg/rytonawir w dawce 100 mg u zdrowych ochotników prowadziło do obniżenia narażenia na atazanawir o 75%. Zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie kompensowało wpływu omeprazolu na narażenie na atazanawir. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (20 mg raz na dobę) z atazanawirem w dawce 400 mg/rytonawir w dawce 100 mg u zdrowych ochotników prowadziło do obniżenia narażenia na atazanawir o około 30% w porównaniu z atazanawirem w dawce 300 mg/rytonawir w dawce 100 mg raz na dobę.

Digoksyna

Jednoczesne leczenie omeprazolem (20 mg na dobę) i digoksyną u zdrowych ochotników zwiększało biodostępność digoksyny o 10%. Rzadko odnotowano przypadki toksyczności spowodowanej stosowaniem digoksyny. Jednak należy zachować ostrożność przy przepisywaniu wysokich dawek omeprazolu u pacjentów starszych. Należy wzmocnić terapeutyczne monitorowanie leku digoksyny.

Klopidogrel

Istnieją sprzeczne dane dotyczące jednoczesnego stosowania klopidogrelu i omeprazolu, dotyczące zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu oraz klinicznych aspektów tej farmakokinetycznej/farmakodynamicznej interakcji w odniesieniu do głównych chorób układu sercowo-naczyniowego.

Jako środek ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania omeprazolu i klopidogrelu, z wyjątkiem przypadków, gdy według lekarza korzyści z jednoczesnego przyjmowania przewyższają ryzyko.

Leki metabolizowane przy udziale CYP2C19

Omeprazol jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C19, głównego enzymu metabolizującego omeprazol.

W związku z tym metabolizm współistniejących leków, które również są metabolizowane przy udziale CYP2C19, może się zmniejszać, a ekspozycja systemowa na te leki może się zwiększać. Przykładami takich leków są R-warfaryna i inne antagoniści witaminy K, cyklopirol, diazepam i fenytoina.

U zdrowych ochotników zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną/farmakodynamiczną między klopidogrelem (dawka załadowująca 300 mg/dawka utrzymująca 75 mg na dobę) a omeprazolem (80 mg na dobę doustnie, czyli dawka czterokrotnie przekraczająca standardową dawkę dzienną), co prowadziło do zmniejszenia ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu średnio o 46% oraz zmniejszenia maksymalnego działania hamującego (wywołanej ADP agregacji płytek krwi) średnio o 16%. Kliniczne znaczenie tej interakcji pozostaje niejasne. Jako środek ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania omeprazolu i klopidogrelu, z wyjątkiem przypadków, gdy według lekarza korzyści z jednoczesnego przyjmowania przewyższają ryzyko.

Cyklopirol

U zdrowych ochotników podawanie omeprazolu w dawce 40 mg zwiększało Cmax i AUC cyklopirolu odpowiednio o 18% i 26%, a jednego z jego aktywnych metabolitów – odpowiednio o 29% i 69%.

Fenytoina

Zaleca się monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu krwi w ciągu pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia omeprazolem oraz w przypadku, gdy dokonano korekty dawki fenytoiny, monitorowanie i dalszą korektę dawki leku należy przeprowadzić po zakończeniu leczenia omeprazolem.

Nieznany mechanizm interakcji.

Saquinawir

Jednoczesne stosowanie omeprazolu z saquinawirem/rytonawirem prowadziło do zwiększenia stężenia saquinawiru w osoczu krwi o około 70%, co wiązało się z odpowiednią tolerancją u pacjentów zakażonych HIV.

Takrolimus

Przy jednoczesnym stosowaniu omeprazolu zgłaszano zwiększenie stężenia takrolimusu w surowicy krwi. Należy prowadzić wzmocnione monitorowanie stężenia takrolimusu oraz funkcji nerek (klirens kreatyniny) i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu.

Metylotreksat

Zgłaszano zwiększenie stężenia metotreksatu u niektórych pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami pompy protonowej. W razie potrzeby stosowania metotreksatu w wysokich dawkach należy rozważyć tymczasowe odstawienie omeprazolu.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę omeprazolu

Inhibitory CYP2C19 i/lub CYP3A4

Ponieważ omeprazol jest metabolizowany za pomocą enzymów CYP2C19 i CYP3A4, leki hamujące aktywność CYP2C19 lub CYP3A4 lub obu enzymów (takie jak klaritromycyna i worykonazol) mogą powodować wzrost stężenia omeprazolu w surowicy krwi w wyniku spowolnienia tempa jego metabolizmu. Jednoczesne stosowanie worykonazolu prowadziło do ponad dwukrotnego wzrostu ekspozycji na omeprazol. Ponieważ wysokie dawki omeprazolu były dobrze tolerowane, korekta dawki omeprazolu zazwyczaj nie jest konieczna. Jednak należy rozważyć korektę dawki u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby oraz w przypadku, gdy wskazane jest długotrwałe leczenie.

Omeprazol jest częściowo metabolizowany również przez CYP3A4, ale nie hamuje tego enzymu. W związku z tym omeprazol nie wpływa na metabolizm leków metabolizowanych przez CYP3A4, takich jak cyklosporyna, lidokaina, chinidyna, estradiol, erytromycyna i budesonid.

Induktory CYP2C19 i/lub CYP3A4

Leki indukujące aktywność CYP2C19 i/lub CYP3A4 (takie jak ryfampicyna i dziurawiec) mogą powodować obniżenie stężenia omeprazolu w surowicy krwi w wyniku przyspieszenia jego metabolizmu.

Domeperydon

Korzystne efekty domeperydonu mogą być osłabione przy jednoczesnym stosowaniu leków antycholinergicznych.

Ponieważ domeperydon wzmacnia motorykę żołądka i jelita cienkiego, wchłanianie leków w jelicie cienkim może się przyspieszać, podczas gdy wchłanianie w żołądku może się spowalniać.

Domeperydon należy stosować z ostrożnością w połączeniu z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO).

Wchłanianie domeperydonu nie zmniejszało się po przyjęciu w połączeniu z lekami przeciwwstrętnymi lub blokerami receptorów H2.

Lek należy przyjmować na czczo godzinę przed posiłkiem, ponieważ jedzenie wpływa na biodostępność omeprazolu i domeperydonu.

Nie należy przyjmować leków przeciwwstrętnych i antysekrecyjnych jednocześnie z lekiem, ponieważ zmniejszają one jego biodostępność po przyjęciu doustnym. Domeperydon jest metabolizowany głównie za pomocą CYP3A4. Wyniki badań in vitro wskazują, że jednoczesne stosowanie leków, które znacznie hamują ten enzym, może prowadzić do wzrostu stężenia domeperydonu w osoczu. Przy stosowaniu domeperydonu w połączeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą wydłużać odcinek QT, obserwowano klinicznie istotne zmiany odcinka QT. Dlatego jednoczesne stosowanie domeperydonu z niektórymi lekami jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie następujących leków z domeperydonem jest przeciwwskazane.

Wszystkie leki wydłużające odcinek QT:

• leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. disopyramid, hydrochinidyna, chinidyna);
• leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dofetylid, dronedaron, ibutilid, sotalol);
• neuroleptyki wydłużające odcinek QT (np. haloperidol, pimozyd, sertindol);
• antydepresanty wydłużające odcinek QT (np. cytalopram, escytalopram);
• antybiotyki wydłużające odcinek QT (np. erytromycyna, lewofloksacyna, moxifloksacyna, spiramycyna);
• leki przeciwgrzybicze wydłużające odcinek QT (np. pentamidyna);
• leki przeciwmalaryczne wydłużające odcinek QT (np. halofantryna, lumefantryna);
• leki stosowane w zaburzeniach układu pokarmowego wydłużające odcinek QT (np. cyzapryd, dolasetron, prukalopryd);
• leki przeciwhistaminowe wydłużające odcinek QT (np. mekwitazyna, mizolastyna);
• leki stosowane w chorobach nowotworowych wydłużające odcinek QT (np. toremifenu, wandetanib, wincamina);
• inne leki wydłużające odcinek QT (np. beprydyl, difemanil, metadon);
• apomorfina, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyści z jednoczesnego stosowania przewyższają ryzyko, oraz pod warunkiem ścisłego przestrzegania zaleceń dotyczących środków ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu (patrz instrukcja do stosowania medycznego apomorfiny, sekcja „Przeciwwskazania”).

Przykładami silnych inhibitorów CYP3A4 (niezależnie od ich wpływu na wydłużenie odcinka QT), z którymi przeciwwskazane jest stosowanie leku, są:

• azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak fluconazol*, itraconazol, ketoconazol* i worykonazol*;
• makrolidowe antybiotyki, takie jak klaritromycyna*, erytromycyna*;
• inhibitory proteazy*;
• inhibitory HIV-proteazy, takie jak amprenawir, atazanawir, fosamprenawir, indynawir, nelfinawir, rytonawir i saquinawir;
• blokery kanałów wapniowych, takie jak dyltiazem i werapamil;
• amiodaron*;
• amrepitant;
• nefazodon;
• telitromycyna*.

*wydłużają odcinek QTc.

Jednoczesne stosowanie wymaga ostrożności.

Należy ostrożnie stosować z lekami powodującymi bradykardię i hipokaliemię, a także z takimi makrolidami, które mogą powodować wydłużenie odcinka QT: azitromycyna i roksytromycyna (klarytromycyna jest przeciwwskazana, ponieważ jest silnym inhibitorem CYP3A4).

Należy ostrożnie stosować domeperydon w połączeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które nie powodują wydłużenia odcinka QT, takimi jak indynawir, i należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem objawów lub objawów niepożądanych reakcji.

Lek można łączyć z:

• neuroleptykami, których działanie wzmacnia;
• agonistami dopaminergicznych (bromokryptyna, L-dopa), których niepożądane działanie obwodowe, takie jak zaburzenia trawienia, nudności, wymioty, hamuje bez neutralizacji głównych właściwości.

W oddzielnych badaniach interakcji farmakokinetycznej/farmakodynamicznej in vivo przy jednoczesnym doustnym stosowaniu ketoconazolu lub erytromycyny u zdrowych ochotników potwierdzono, że te leki znacznie hamują presystemowy metabolizm domeperydonu pośredniczony przez CYP3A4.

Przy jednoczesnym stosowaniu 10 mg domeperydonu doustnie 4 razy na dobę i 200 mg ketoconazolu doustnie 2 razy na dobę w okresie obserwacji zaobserwowano wydłużenie odcinka QTc średnio o 9,8 ms; pojedyncze wartości wahały się od 1,2 do 17,5 ms. Przy jednoczesnym stosowaniu 10 mg domeperydonu 4 razy na dobę i 500 mg erytromycyny doustnie 3 razy na dobę odcinek QTc wydłużał się w okresie obserwacji średnio o 9,9 ms, zakres pojedynczych wartości wynosił od 1,6 do 14,3 ms. Wartości równowagowe Cmax i AUC domeperydonu wzrastały około trzykrotnie w każdym z tych badań interakcji. W przypadku monoterapii domeperydonem w dawce 10 mg doustnie 4 razy na dobę odcinek QTc wydłużał się średnio o 1,6 ms (badanie z ketoconazolem) i o 2,5 ms (badanie z erytromycyną), podczas gdy stosowanie samego ketoconazolu (200 mg 2 razy na dobę) lub erytromycyny (500 mg 3 razy na dobę) prowadziło do zwiększenia odcinka QTc w okresie obserwacji odpowiednio o 3,8 i 4,9 ms.

Teoretycznie, ponieważ lek wywiera działanie prokinetyczne na żołądek, może to wpływać na wchłanianie doustnych leków stosowanych współistniejąco, w szczególności na formy leków o przedłużonym uwalnianiu lub formy opłaszczone jelitowe. Jednak u pacjentów, których stan był ustabilizowany przy użyciu digoksyny lub paracetamolu, jednoczesne stosowanie domeperydonu nie wpływało na stężenia tych leków we krwi.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku wystąpienia dowolnego objawu niepokojącego (np. znaczna utrata masy ciała nieuzasadniona dietą, okresowe wymioty, dysfagia, wymioty z domieszką krwi lub melena), a także w przypadku obecności wrzodu żołądka lub podejrzenia na jego istnienie, należy wykluczyć chorobę nowotworową, ponieważ przyjmowanie leku może maskować jej objawy i opóźniać prawidłową diagnozę.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby maksymalna dawka dobowa leku nie powinna przekraczać 1 kapsułki na dobę. U pacjentów z niewydolnością wątroby po przyjęciu standardowej dawki omeprazolu czas półtrwania może wydłużyć się trzykrotnie w porównaniu z osobami zdrowymi; dlatego pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby konieczna jest korekta dawkowania. Dobór dawki omeprazolu należy przeprowadzić uwzględniając maksymalną dawkę dobową – 20 mg. U pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby należy regularnie (co najmniej raz na 2 tygodnie) wykonywać badania laboratoryjne krwi w celu oznaczenia stężenia enzymów wątrobowych. W przypadku jakichkolwiek zmian tych wskaźników należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku. Stosowanie leku u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby nie jest zalecane.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów przyjmujących omeprazol obserwowano ostry nefryt naczyniowo-śródmiąższowy [ONŚ] (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Może on wystąpić w dowolnym momencie podczas terapii i postępować do niewydolności nerek. W przypadku podejrzenia ONŚ należy przerwać stosowanie leku i niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie.

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki. W przypadku długotrwałej terapii pacjenci powinni być pod regularną opieką lekarza. Omeprazol i jego metabolity są wydalane przez nerki, u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wydalanie leku opóźnia się proporcjonalnie do zmniejszenia klirensu kreatyniny. Czas półtrwania z osocza krwi u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek jest wydłużony.

Nie zaleca się stosowania przy zawrotach głowy.

Należy stosować z ostrożnością u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z istniejącą chorobą serca lub z wywiadem choroby serca. W przypadku wystąpienia objawów i objawów, które mogą być związane z arytmią serca, leczenie domperydonem należy przerwać i skonsultować się z lekarzem.

Domperydon należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia interwału QT, w tym z hipokaliemią, ciężką hipomagnezemią, organicznymi chorobami serca.

Należy wziąć pod uwagę informacje dotyczące ryzyka powikłań chorób układu sercowo-naczyniowego spowodowanych lekami zawierającymi domperydon:

• niektóre badania epidemiologiczne wskazują, że przyjmowanie domperydonu może być związane z poważnymi arytmiami komorowymi lub nagłą śmiercią sercową;
• ryzyko poważnych arytmii komorowych lub nagłej śmierci sercowej jest większe u pacjentów powyżej 60 roku życia lub przy doustnym stosowaniu dawek leku przekraczających 30 mg na dobę, a także u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki wydłużające interwał QT lub inhibitory CYP3A4. Dlatego lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjentom powyżej 60 roku życia przed przyjmowaniem leku należy skonsultować się z lekarzem.

Kapsułki zawierają laktozę, dlatego lek nie powinien być stosowany u pacjentów z niedoborem laktozy, galaktozemią lub zespołem złego wchłaniania glukozy/galaktozy.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania atazanawiru z inhibitorami pompy protonowej. Jeśli nie można uniknąć połączenia atazanawiru z inhibitorem pompy protonowej, zaleca się staranne monitorowanie kliniczne (np. obciążenie wirusem) w połączeniu ze zwiększeniem dawki atazanawiru do 400 mg na 100 mg rytonawiru; dawka omeprazolu nie powinna przekraczać 20 mg.

Omeprazol, podobnie jak wszystkie leki hamujące wydzielanie kwasu solnego w soku żołądkowym, może zmniejszać wchłanianie witaminy B12 (cyjanokobalaminy) z powodu hipochlorhydrii lub achlorhydrii. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów z kachemią lub czynnikami ryzyka zmniejszonego wchłaniania witaminy B12 przy długotrwałej terapii.

Omeprazol jest inhibitorem CYP2C19. Na początku lub pod koniec leczenia omeprazolem należy rozważyć możliwość interakcji z lekami metabolizowanymi przy udziale CYP2C19. Obserwuje się interakcję między klopidogrelem a omeprazolem. Kliniczne znaczenie tej interakcji pozostaje niejasne. Należy unikać jednoczesnego stosowania omeprazolu i klopidogrelu.

U pacjentów przyjmujących inhibitory pompy protonowej, w tym omeprazol, przez co najmniej trzy miesiące może wystąpić istotna hipomagnezemia (w większości przypadków hipomagnezemia występowała u pacjentów przyjmujących lek przez około rok). Hipomagnezemię można podejrzewać na podstawie takich poważnych objawów jak zmęczenie, drgawki, delirium, zawroty głowy, arytmie komorowe. Jednak należy pamiętać, że w niektórych przypadkach objawy mogą być maskowane, co utrudnia wczesne rozpoznanie tego powikłania. U większości pacjentów objawy hipomagnezemii ustępują i stan normalizuje się po podaniu związków magnezu i odstawieniu inhibitorów pompy protonowej. Długotrwałe zmniejszenie kwasowości soku żołądkowego może prowadzić do wzrostu liczby bakterii zwykle obecnych w przewodzie pokarmowym, takich jak Salmonella i Campylobacter, a u hospitalizowanych pacjentów – także Clostridium difficile.

Leczenie inhibitorami pompy protonowej nieco zwiększa ryzyko rozwoju infekcji przewodu pokarmowego wywołanych przez Salmonella i Campylobacter.

U zdrowych ochotników zaobserwowano interakcję farmakokinetyczną/farmakodynamiczną między klopidogrelem (dawka załadunkowa 300 mg / dawka utrzymania 75 mg dziennie) a omeprazolem (80 mg na dobę doustnie, czyli dawka czterokrotnie przekraczająca standardową dawkę dzienną), co prowadziło do zmniejszenia ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu średnio o 46% oraz zmniejszenia maksymalnego działania hamującego [wywołanego adenozynodifosforanem (ADP)] agregacji płytek średnio o 16%.

Niektóre dane wskazują, że terapia inhibitorem pompy protonowej nieco zwiększa ryzyko złamania kości udowej, kości nadgarstka i kręgów związanych z osteoporozą, głównie u osób w podeszłym wieku lub przy obecności innych uznanych czynników ryzyka. Obserwacyjne badania wskazują, że inhibitory pompy protonowej zwiększają ogólne ryzyko złamania u tych osób o 10–40%. To zwiększenie może częściowo wynikać z innych czynników ryzyka. Mimo że związek przyczynowo-skutkowy między omeprazolem/ezomeprazolem a złamaniem osteoporotycznym nie został udowodniony, pacjentom z ryzykiem postępującej osteoporozy lub złamania osteoporotycznego zaleca się odpowiednią opiekę kliniczną oraz spożycie wystarczającej ilości witaminy D i wapnia.

Podostre złośliwe zapalenie skóry (PZSK)

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej może być związane z bardzo rzadkimi przypadkami rozwoju PZSK. W przypadku wystąpienia zmian skórnych, szczególnie w obszarach skóry narażonych na działanie promieni słonecznych, towarzyszących bólom stawów, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem, a lekarz powinien rozważyć możliwość przerwania stosowania omeprazolu. Wystąpienie PZSK u pacjentów podczas poprzedniej terapii inhibitorami pompy protonowej zwiększa ryzyko jego rozwoju podczas stosowania innych inhibitorów pompy protonowej.

Wpływ na wyniki badań

Podczas leczenia lekami antysekrecyjnymi stężenie gastryny w osoczu krwi wzrasta w wyniku zmniejszenia wydzielania kwasu solnego. W wyniku zmniejszenia wydzielania kwasu solnego wzrasta poziom chromograniny A (CgA). Zwiększenie stężenia CgA może wpływać na wyniki badań służących wykrywaniu nowotworów neuroendokrynnych. Aby zapobiec temu wpływowi, należy przerwać przyjmowanie inhibitora pompy protonowej 5 dni przed wykonaniem oznaczenia poziomu CgA. Jeśli poziomy CgA i gastryny nie powrócą do normy po wstępnym oznaczeniu, pomiar należy powtórzyć po upływie 14 dni od zakończenia leczenia inhibitorem pompy protonowej.

U pacjentów przyjmujących omeprazol przez dłuższy okres czasu obserwowano zapalenie atroficzne żołądka.

U pacjentów przyjmujących IPP jednocześnie z digitalisem lub lekami, które mogą spowodować hipomagnezemię (np. diuretykami), należy oznaczyć poziom magnezu przed rozpoczęciem leczenia IPP i okresowo podczas leczenia. Oznaczenie poziomu magnezu zaleca się również u pacjentów wymagających długotrwałej terapii.

Przy wszelkim długotrwałym leczeniu, szczególnie dłuższym niż 1 rok, pacjent powinien być pod regularną opieką medyczną.

Omeprazol może powodować poważne reakcje skórne, w tym zaczerwienienie skóry, pęcherze, wysypkę (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej należy przerwać stosowanie leku i natychmiast skonsultować się z lekarzem.

Domperydon

Blokerzy receptorów dopaminowych zwiększają poziom prolaktyny; takie zwiększenie utrzymuje się podczas ciągłego przyjmowania tych leków. U pacjentów, u których wcześniej wykryto prolaktynozależny rak piersi, stosowanie domperydonu wymaga szczególnej ostrożności. Pomimo doniesień o takich zaburzeniach jak galaktoreja, amenoreja, ginekomastia i impotencja, kliniczne znaczenie podwyższenia stężenia prolaktyny w surowicy krwi dla większości pacjentów pozostaje ostatecznie niejasne.

U pacjentów, u których rozwinęła się galaktoreja i/lub ginekomastia, odstawienie leku prowadzi do zmniejszenia tych objawów.

Efekty sercowo-naczyniowe

Domperydon jest związany z wydłużeniem interwału QT w EKG. Podczas obserwacji pozarejestrowej zgłaszano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia QT i tachykardii typu torsade de pointes u pacjentów przyjmujących domperydon. W tych doniesieniach zawarte były informacje o pacjentach z zaburzeniami elektrolitowymi i stosujących terapię współistniejącą, które mogą stanowić dodatkowe czynniki ryzyka.

Domperydon należy stosować w najniższej skutecznej dawce.

Stosowanie z apomorfina

Domperydon jest przeciwwskazany do jednoczesnego stosowania z lekami wydłużającymi interwał QT, w szczególności z apomorfina, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyści z jednoczesnego stosowania z apomorfina przewyższają ryzyko, i tylko w przypadku ścisłego przestrzegania ostrzeżeń podanych w instrukcji stosowania apomorfina.

Zaburzenia funkcji nerek

Czas półtrwania domperydonu jest wydłużony u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek. Przy długotrwałym stosowaniu częstość przyjmowania domperydonu należy zmniejszyć do jednego lub dwóch razy na dobę, w zależności od ciężkości zaburzenia funkcji nerek. Może również pojawić się potrzeba zmniejszenia dawki.

Nie należy przyjmować doustnie leków przeciwwskazowych ani antysekrecyjnych jednocześnie z lekiem Omez® DSR, ponieważ zmniejszają one doustną biodostępność domperydonu. W przypadku stosowania łącznie lek Omez® DSR należy przyjmować przed posiłkiem, a leki przeciwwskazowe lub antysekrecyjne – po posiłku.

Ograniczenia dotyczące stosowania. Dawkowanie i długość stosowania domperydonu zostały zmniejszone. Należy go stosować w najniższej skutecznej dawce przez najkrótszy możliwy okres. Dawkę dobową nie powinna przekraczać 30 mg w przeliczeniu na domperydon.

Składniki pomocnicze

Omez® DSR zawiera laktozę monohydrat i sacharozę. Jeśli u Ciebie stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, skonsultuj się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią. Lek jest przeciwwskazany w czasie ciąży i karmienia piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Podczas leczenia lekiem należy zachować ostrożność przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Omez® DSR stosować doustnie, po 1 kapsułce rano, 1 godzinę przed posiłkiem. Kapsułki należy przyjmować w całości, nie łamiąc ani nie żując. Zalecana maksymalna dawka dla dorosłych nie powinna przekraczać 30 mg, obliczając na domperydonon (1 kapsułka).

Długość leczenia ustala lekarz indywidualnie, w zależności od charakteru i przebiegu choroby. Jeżeli lekarz nie zaleci inaczej, Omez® DSR zazwyczaj nie powinien być stosowany dłużej niż przez jeden tydzień.

Dzieci. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku u dzieci nie są ustalone.

Przedawkowanie. W przypadku przedawkowania omeprazolu mogą wystąpić: stan niepokoju, zawroty głowy, zaburzenia wzroku, tachykardia, nudności, wymioty, nadmierne pocenie się, zaczerwienienie twarzy, ból głowy, suchość w ustach, biegunka, apatia, depresja, dezorientacja. W przypadku przedawkowania domperydonu mogą wystąpić: zawroty głowy, zaburzenia orientacji, zaburzenia ekstrapiramidowe, arytmia, podwyższone ciśnienie krwi, niepokój, zaburzenia świadomości, senność.

Nie znamy specyficznego antydotum. W przypadku przedawkowania stosuje się leczenie objawowe i wspierające. Hemodializa jest nieskuteczna w usuwaniu leku z organizmu ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi.

Omeprazol

Zgłaszano przypadki przedawkowania omeprazolu u ludzi w dawkach do 2400 mg (120 razy wyższej niż zwykła zalecana dawka kliniczna). Objawy obejmowały: dezorientację, senność, zaburzenia widzenia, tachykardię, nudności, wymioty, potliwość, zaczerwienienie, ból głowy, suchość w ustach oraz inne niepożądane reakcje podobne do tych, które zazwyczaj występują w praktyce klinicznej. Objawy były przemijające; nie zaobserwowano poważnych skutków klinicznych po przyjęciu wyłącznie omeprazolu. Nie znamy specyficznego antydotum na przedawkowanie omeprazolu. Omeprazol silnie wiąże się z białkami, dlatego słabo usuwa się za pomocą dializy. W przypadku przedawkowania leczenie powinno być objawowe i wspierające. Jak w każdym przypadku przedawkowania, należy wziąć pod uwagę możliwość przyjęcia kilku leków.

Domperydon

Nie zgłaszano przypadków przedawkowania domperydonu. Biorąc pod uwagę właściwości farmaceutyczne domperydonu, przedawkowanie może towarzyszyć takim objawom jak: senność, dezorientacja, reakcje ekstrapiramidowe (szczególnie u dzieci), arytmia lub nadciśnienie tętnicze. Leki antycholinergiczne, leki przeciwparkinsonowe lub leki przeciwhistaminowe o działaniu antycholinergicznym mogą być stosowane w celu złagodzenia reakcji ekstrapiramidowych. Nie istnieje specyficzne antydotum na domperydon, jednak w przypadku przedawkowania zaleca się przepłukanie żołądka i przyjęcie węgla aktywowanego. Zalecane są środki objawowe i wspierające. Objawy zazwyczaj ustępują w ciągu 24 godzin.

Efekty uboczne.

Większość pacjentów dobrze toleruje lek. Efekty uboczne zgłaszane podczas leczenia były zazwyczaj nieznaczne i odwracalne.

Przy długotrwałym stosowaniu omeprazolu mogą wystąpić następujące efekty uboczne:

z układy pokarmowego: biegunka, zaparcia, ból brzucha, nudności, wymioty, wzdęcia, polipy części żołądka (łagodne); suchość w ustach, stomatyt, grzybica przewodu pokarmowego, zmiany wrażeń smakowych; mikroskopowe zapalenie jelita grubego, zaburzenia przewodu pokarmowego, w tym ból brzucha, regurgitacja, zmiana apetytu, krótkotrwałe skurcze jelit;

z układy wątroby i dróg żółciowych: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych; zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez; niewydolność wątroby, encefalopatia u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie;

z układy metabolizmu: hiponatremia, hipomagnezemia; ciężka hipomagnezemia może prowadzić do hipokalcemii. Hipomagnezemia może również współwystępować z hipokaliemią;

z układy ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy, parestezje, senność, bezsenność; stan niepokoju, depresja, halucynacje, dezorientacja – głównie u ciężko chorych pacjentów;

z układy psychicznego: pobudzenie, drażliwość, agitacja, agresja;

z układy narządów słuchu i labiryntu: szum w uszach, zawroty głowy;

z układy narządu ruchu: złamania kości udowej, kości nadgarstka lub kręgów, artrodynia, miodynia, osłabienie mięśni;

reakcje alergiczne i zmiany skórne: świąd, zaczerwienienie skóry, pęcherze, wysypka, nadwrażliwość na światło, rumień wielopostaciowy, alopecia, obrzęk naczynioruchowy, szok anafilaktyczny; pokrzywka;

z układy skóry i tkanek podskórnych: zapalenie skóry, pokrzywka; zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze zapalenie nabłonka; w pojedynczych przypadkach nadwrażliwość na światło, rumień wielopostaciowy i alopecia, podostre rumieniowe toczeń;

zmiany parametrów laboratoryjnych: leukopenia, pancytopenia, agranulocytoza, trombocytopenia;

z układy wątroby: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych; u pacjentów z wcześniejszą ciężką chorobą wątroby możliwe wystąpienie objawów encefalopatii, zapalenia wątroby, niewydolności wątroby;

z układy nerek i dróg moczowych: zapalenie kanalików i tkanek międzywątrobowych (może postępować do niewydolności nerek), niewydolność nerek;

z układy układu endokrynnego: ginekomastia;

inne: gorączka, skurcz oskrzeli, nadmierne pocenie się, nieostrość widzenia, obrzęki obwodowe;

z układy układu odpornościowego: reakcje nadwrażliwości, obrzęk naczynioruchowy i reakcja anafilaktyczna/szok;

ogólne zaburzenia: dyskomfort, niedobór samopoczucia.

Przy długotrwałym stosowaniu domperidonu mogą wystąpić następujące efekty uboczne:

z układy pokarmowego: suchość w ustach, uczucie pragnienia, ból brzucha, biegunka, odbijanie, zaburzenia smaku, nudności, zgaga, zaparcia; zaburzenia przewodu pokarmowego, w tym regurgitacja, zmiana apetytu, krótkotrwałe skurcze jelit;

z układy ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego: ból głowy, bezsenność, zwiększona pobudliwość, zawroty głowy, apatia, drażliwość; drgawki, osłabienie, senność, akatyzja, zaburzenia ekstrapiramidowe;

z układy układu endokrynnego: galaktoreja, ginekomastia, zaburzenia cyklu menstruacyjnego, podwyższenie poziomu prolaktyny;

z układy układu sercowo-naczyniowego: obrzęki, uczucie przyspieszonego bicia serca, zaburzenia częstości i rytmu skurczów serca, wydłużenie odcinka QT (częstość nieznana), arytmie komorowe, nagła śmierć sercowa, arytmie komorowe typu „torsade de pointes”. Domperidon wiązany jest z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia poważnych sercowych efektów ubocznych. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia sercowych efektów ubocznych, należy zmniejszyć dawkę i czas stosowania;

z układy układu odpornościowego: reakcje alergiczne, w tym anafilaksja, reakcje anafilaktyczne/szok;

zaburzenia psychiczne: nerwowość, depresja, lęk, zmniejszenie lub brak libidum;

z układy układu nerwowego: drgawki, osłabienie, senność, akatyzja, zaburzenia ekstrapiramidowe, zespół niespokojnych nóg (w tym nasilenie zespołu niespokojnych nóg u pacjentów z chorobą Parkinsona);

z układy skóry i tkanek podskórnych: świąd, wysypka, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka;

z układy układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: powiększenie gruczołów mlekowych, wrażliwość gruczołów mlekowych, wydzielanie z gruczołów mlekowych, amenorrea, obrzęk gruczołów mlekowych, ból w okolicy gruczołów mlekowych, zaburzenia laktacji;

z układy układu ruchu i tkanki łącznej: ból w nogach;

z układy układu moczowego: zatrzymanie moczu, dyzuria, częste oddawanie moczu;

ogólne zaburzenia: kryzysy okulogirne, astenia;

inne: zapalenie spojówek, stomatyt;

zmiany parametrów laboratoryjnych: podwyższenie poziomu alaninotransferazy (ALT), asparaginianotransferazy (AST) i cholesterolu, odchylenia od normy w badaniach czynności wątroby; podwyższenie poziomu prolaktyny we krwi.

Ze względu na to, że przysadka znajduje się poza barierą krew-mózg, domperidon może powodować podwyższenie poziomu prolaktyny. W pojedynczych przypadkach taka hiperprolaktynemia może prowadzić do neuroendokrynnych efektów ubocznych, takich jak galaktoreja, ginekomastia i amenorrea.

W okresie po marketingowym nie zaobserwowano różnic w profilu bezpieczeństwa stosowania u dorosłych, z wyjątkiem zaburzeń ekstrapiramidowych i innych zjawisk, drgawek i pobudzenia związanych z ośrodkowym układem nerwowym.

Ogólna częstość efektów ubocznych domperidonu – poniżej 7%. Większość efektów ubocznych ustępuje spontanicznie podczas kontynuacji leczenia lub jest łatwo tolerowana. Poważniejsze efekty uboczne – galaktoreja, ginekomastia, nieregularność cyklu menstruacyjnego – są zależne od dawki i stopniowo ustępują po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. Suchość w ustach, ból głowy/migreny, bezsenność, nerwowość, zawroty głowy, pragnienie, apatia, drażliwość, skurcze brzucha, biegunka, regurgitacja, zmiany apetytu, nudności, zgaga, zaparcia obserwowano u mniej niż 1% pacjentów.

**Okres ważności. **3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Opakowanie. Po 10 kapsułek w blistrze. Po 3 blistery w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Dr. Reddy’s Laboratories Ltd, FTO – II

Lokalizacja producenta i jego adres miejsca prowadzenia działalności.

Działnica nr 42r, 43, 44r, 45r, 46r, 53, 54, 83, wieś Bachupali, Mandal Bachupali, okręg Medchal Malkaigiri – 500090, stan Telangana, Indie

Zgłoszenie działań niepożądanych lub braku skuteczności przy stosowaniu leku można przesłać na numery telefonów:

+380 44 207 51 97 lub +380 50 414 39 39, a także na adres e-mail: [email protected] (dostępne całodobowo).