Nardin®

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Nardin®

Skład:

substancja czynna: enoksaparyna sodu;

1 ml roztworu zawiera enoksaparyny sodu o aktywności anty-Xa 10 000 j.m., co odpowiada 100 mg enoksaparyny sodu;

2000 j.m. anty-Xa/0,2 ml, co odpowiada 20 mg enoksaparyny sodu;

4000 j.m. anty-Xa/0,4 ml, co odpowiada 40 mg enoksaparyny sodu;

6000 j.m. anty-Xa/0,6 ml, co odpowiada 60 mg enoksaparyny sodu;

8000 j.m. anty-Xa/0,8 ml, co odpowiada 80 mg enoksaparyny sodu;

10 000 j.m. anty-Xa/1,0 ml, co odpowiada 100 mg enoksaparyny sodu;

substancja pomocnicza: woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: bezbarwny lub lekko żółty, klarowny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpłytkowe. Grupa heparyny. Enoksaparyna.

Kod ATC B01AB05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Enoksaparyna to niskocząsteczkowy heparyna (NCH), w której aktywność przeciwzakrzepowa i przeciwkrzepliwa nie są powiązane ze sobą, w przeciwieństwie do standardowej heparyny. Charakteryzuje się wyższą aktywnością anty-Xa niż aktywnością anty-IIa (czyli antytrombinową) – stosunek tych aktywności wynosi 3,6.

W dawkach profilaktycznych enoksaparyna nie wywiera istotnego wpływu na APTT (aktywowany częściowy czas tromboplastynowy).

W dawkach terapeutycznych lek może wydłużać APTT, który może być 1,5–2,2 razy dłuższy niż czas kontrolny w momencie osiągnięcia maksymalnej aktywności. To wydłużenie odzwierciedla pozostałą aktywność antytrombinową.

Leczenie ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST w połączeniu ze środkiem trombolitycznym u pacjentów poddawanych dalszej angioplastyce wieńcowej oraz u pacjentów, którym tej procedury nie przeprowadza się.

W dużym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym 20479 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST po podaniu terapii fibrynolitycznej losowo przydzielono do grupy otrzymującej enoksaparynę w dawce bolusowej dożylnego wstrzyknięcia 3000 jednostek anty-Xa, po której natychmiast podawano dawkę podskórną 100 jednostek anty-Xa/kg, a następnie wstrzykiwania podskórne 100 jednostek anty-Xa/kg co 12 godzin, lub do grupy otrzymującej dożylnie niefrakcjonowaną heparynę w dawce bolusowej 60 jednostek/kg (maksymalnie 4000 jednostek/kg) oraz dalszą ciągłą infuzję w dawce dostosowanej do wyniku aktywowanego częściowego czasu tromboplastynowego. Wstrzykiwania podskórne enoksaparyny prowadzono do wypisu ze szpitala lub nie dłużej niż przez 8 dni (w 75 % przypadków – nie krócej niż 6 dni). Połowa pacjentów otrzymujących heparynę przyjmowała lek przez co najmniej 48 godzin (w 89,5 % przypadków ≥ 36 godzin). Wszyscy pacjenci otrzymywali również kwas acetylosalicylowy przez co najmniej 30 dni. Dawkę enoksaparyny dostosowano u pacjentów w wieku ≥ 75 lat: 0,75 mg/kg (75 jednostek anty-Xa/kg) w formie wstrzykiwania podskórnego co 12 godzin bez początkowego bolusowego wstrzyknięcia dożylnego.

W trakcie badania 4716 (23 %) pacjentom przeprowadzono angioplastykę wieńcową w trakcie terapii przeciwzakrzepowej z zastosowaniem zakrytych badanych leków. Pacjenci nie otrzymywali dodatkowych dawek, jeśli od ostatniego wstrzyknięcia podskórnego enoksaparyny do rozdęcia balonika upłynęło mniej niż 8 godzin, lub otrzymywali bolusowe wstrzyknięcie dożylne enoksaparyny w dawce 0,3 mg/kg (30 jednostek anty-Xa/kg), jeśli od ostatniego wstrzyknięcia podskórnego enoksaparyny do rozdęcia balonika upłynęło więcej niż 8 godzin.

Enoksaparyna pozwoliła istotnie zmniejszyć częstość występowania zdarzeń odpowiadających punktom końcowym pierwotnym [kombinowany punkt końcowy obejmujący nawrót zawału mięśnia sercowego oraz śmiertelność z dowolnej przyczyny w 30-dniowym okresie obserwacji po włączeniu do badania: 9,9 % w grupie enoksaparyny w porównaniu do 12 % w grupie niefrakcjonowanej heparyny (zmniejszenie względnego ryzyka – 17 %; p < 0,001)]. Częstość nawrotu zawału mięśnia sercowego była istotnie niższa w grupie enoksaparyny (3,4 % w porównaniu do 5 %, p < 0,001, zmniejszenie względnego ryzyka – 31 %). Śmiertelność była niższa w grupie enoksaparyny, jednak różnica między grupami nie była statystycznie istotna (6,9 % w porównaniu do 7,5 %, p = 0,11).

Przewaga enoksaparyny w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego była bezsporna niezależnie od podgrupy (wiek, płeć, lokalizacja zawału mięśnia sercowego, cukrzyca lub wywiad zawału mięśnia sercowego, typ przepisanego trombolityku oraz czas między wystąpieniem pierwszych objawów klinicznych a rozpoczęciem leczenia).

Enoksaparyna wykazała istotną przewagę w porównaniu z niefrakcjonowaną heparyną pod względem pierwotnego kryterium skuteczności zarówno u pacjentów, którzy zostali poddani angioplastyce wieńcowej w 30-dniowym okresie po włączeniu do badania (10,8 % w porównaniu do 13,9 %, zmniejszenie względnego ryzyka o 23 %), jak i u pacjentów, którym angioplastykę wieńcową nie przeprowadzono (9,7 % w porównaniu do 11,4 %, zmniejszenie względnego ryzyka o 15 %).

Częstość występowania masywnych krwawień do 30. dnia była istotnie wyższa w grupie enoksaparyny (2,1 %) w porównaniu do grupy heparyny (1,4 %). Częstość krwawień przewodu pokarmowego była wyższa w grupie enoksaparyny (0,5 %) niż w grupie heparyny (0,1 %), podczas gdy częstość krwotoków śródczaszkowych była taka sama w obu grupach (0,8 % przy stosowaniu enoksaparyny w porównaniu do 0,7 % przy stosowaniu heparyny).

Analiza złożonych kryteriów służących do oceny korzyści klinicznej wykazała istotną statystycznie przewagę (p < 0,0001) enoksaparyny nad niefrakcjonowaną heparyną: zmniejszenie względnego ryzyka o 14 % na korzyść enoksaparyny (11 % w porównaniu do 12,8 %) dla złożonych kryteriów obejmujących zgon, nawrót zawału mięśnia sercowego oraz ciężkie krwawienie (kryteria TIMI) do 30. dnia oraz o 17 % (10,1 % w porównaniu do 12,2 %) dla złożonych kryteriów obejmujących zgon, nawrót zawału mięśnia sercowego oraz krwotok śródczaszkowy do 30. dnia.

Farmakokinetyka.

Parametry farmakokinetyczne leku ocenia się na podstawie zmian w czasie aktywności anty-Xa i anty-IIa w osoczu krwi przy zastosowaniu w zalecanych zakresach dawek.

Bio dostępność. Po podaniu podskórnym enoksaparyna jest szybko i praktycznie całkowicie wchłaniana (prawie 100 %). Maksymalna aktywność w osoczu krwi występuje między 3. a 4. godziną po podaniu.

Maksymalna ta aktywność (wyrażona w jednostkach anty-Xa) wynosi 0,18±0,04 (po podaniu 2000 jednostek anty-Xa), 0,43±0,11 (po podaniu 4000 jednostek anty-Xa) oraz 1,01±0,14 (po podaniu 10000 jednostek anty-Xa).

Po bolusowym wstrzyknięciu dożylnym 30 mg (0,3 ml; 3000 jednostek anty-Xa) oraz kolejnych wstrzyknięciach podskórnych po 1 mg/kg (100 jednostek anty-Xa/kg) co 12 godzin, początkowy maksymalny poziom stężenia anty-Xa wynosi 1,16 jednostek/ml (n = 16), a średni wskaźnik pola pod krzywą farmakokinetyczną odpowiada 88 % poziomu stanu równowagi. Stan równowagi osiągany jest w drugim dniu leczenia.

W zalecanych zakresach dawek farmakokinetyka enoksaparyny jest liniowa. Różnice wskazań u poszczególnych pacjentów oraz między pacjentami są niewielkie. Po wielokrotnym podaniu podskórnym zdrowym ochotnikom 40 mg (0,4 ml; 4000 jednostek anty-Xa) raz na dobę, stan równowagi osiągany był w drugim dniu, przy czym średnia aktywność enoksaparyny była o około 15 % wyższa niż po dawce jednorazowej. Stabilne poziomy aktywności enoksaparyny są wystarczająco przewidywalne po podaniu dawek jednorazowych. Po wielokrotnym podaniu podskórnym 1 mg/kg (100 jednostek anty-Xa/kg) dwa razy na dobę, stan równowagi osiągany był między 3. a 4. dniem, przy czym średnie AUC było o 65 % wyższe niż po dawce jednorazowej, a maksymalna i minimalna aktywność anty-Xa wynosiła odpowiednio 1,2 i 0,52 jednostek anty-Xa/ml. Biorąc pod uwagę parametry farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej, różnica w osiąganiu stanu równowagi powinna być również oczekiwana w zakresie dawek terapeutycznych.

Aktywność anty-Xa w osoczu po podaniu podskórnym jest niemal 10 razy niższa niż aktywność anty-IIa. Średnia maksymalna aktywność anty-Xa występuje około 3–4 godziny po wstrzyknięciu podskórnym, osiągając 0,13 jednostek anty-Xa/ml po wielokrotnym podaniu dawki 1 mg/kg (100 jednostek anty-Xa/kg) dwa razy na dobę.

Rozkład. Objętość rozkładu enoksaparyny sodowej według aktywności anty-Xa wynosi około 5 l i odpowiada niemal objętości krwi krążącej.

Metabolizm. Metabolizm enoksaparyny odbywa się głównie w wątrobie (poprzez desulfatację i depolimeryzację).

Eliminacja. Po wstrzyknięciu podskórnym okres półtrwania aktywności anty-Xa u niskocząsteczkowych heparyn jest dłuższy niż u heparyn niefrakcjonowanych.

Eliminacja enoksaparyny jest monofazowa, przy czym okres półtrwania wynosi około 4 godziny po jednorazowym podaniu podskórnym i niemal 7 godzin po wielokrotnym podawaniu. Niskocząsteczkowe heparyny charakteryzują się szybszym spadkiem aktywności anty-IIa w osoczu krwi w porównaniu z aktywnością anty-Xa.

Enoksaparyna i jej metabolity są wydalane z moczem (mechanizm nienasycony) oraz z żółcią.

Klirens nerkowy substancji o aktywności anty-Xa wynosi 10 % dawki podanej, a ogólna wydajność nerek w stosunku do aktywnych i nieaktywnych metabolitów – 40 % dawki.

Grupy pacjentów z wysokim ryzykiem

Pacjenci starsi. U tej grupy wiekowej obserwuje się fizjologiczne obniżenie funkcji nerek, co powoduje wolniejszą eliminację. Nie wymaga to zmiany dawkowania ani schematu podawania w leczeniu profilaktycznym. Bardzo ważne jest regularne monitorowanie funkcji nerek u pacjentów w wieku powyżej 75 lat za pomocą wzoru Cockcrofta przed rozpoczęciem leczenia lekami NCH.

Pacjenci z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny >30 ml/min).

W pojedynczych przypadkach może być pomocne monitorowanie aktywności anty-Xa w celu wykluczenia możliwości przedawkowania, jeśli enoksaparyna jest stosowana w dawkach terapeutycznych.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Lek wskazany jest w leczeniu dorosłych:

• w celu zapobiegania powikomaniom zakrzepowo-zatorowym u pacjentów operowanych z umiarkowanym i wysokim ryzykiem, szczególnie u pacjentów poddawanych zabiegom ortopedycznym lub ogólnych operacjach chirurgicznych, w tym operacjach z powodu chorób nowotworowych;
• w celu zapobiegania powikomaniom zakrzepowo-zatorowym u pacjentów leczonych zachowawczo z ostrymi chorobami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie infekcje lub choroby reumatyczne) i ograniczoną ruchomością, którzy mają zwiększony ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej;
• w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatoru tętnicy płucnej (ZTP), z wyjątkiem przypadków ZTP, w których może być konieczne leczenie trombolityczne lub interwencja chirurgiczna;
• w zapobieganiu powstawaniu skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy;
• w ostrym zespole wieńcowym:
  • w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI), w połączeniu z doustnym przyjmowaniem kwasu acetylosalicylowego;
  • w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), w tym u pacjentów, u których planowane jest leczenie farmakologiczne lub późniejsze przezskórne wdrażanie stentu (PCIs).

Przeciwwskazania.

Enoksaparyna sodowa jest przeciwwskazana u pacjentów z następującymi stanami:

• podwyższona wrażliwość na enoksaparynę sodową, heparynę lub jej pochodne, w tym inne heparyny o niskiej masie cząsteczkowej;
• wcześniejsze wystąpienie immunomedoiowanej, wywołanej heparyną trombocytopenii (HIT) w ciągu ostatnich 100 dni w obecności krążących przeciwciał (patrz także sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• aktywna, klinicznie istotna krwawica oraz stany z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty udar krwotoczny, wrzód żołądka i dwunastnicy, obecność nowotworu złośliwego z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno wykonane operacje mózgu, rdzenia kręgowego lub oczu, znane lub podejrzewane rozszerzenie żył przełyku, malformacje tętniczo-żylne, aneurysmy tętnicze lub poważne wady rozwojowe naczyń wewnątrzrdzeniowych lub wewnątrz mózgowych;
• znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe, czy też znieczulenie regionalne, jeśli enoksaparyna sodowa była stosowana w leczeniu w ciągu ostatnich 24 godzin (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z poniższymi lekami.

Leki wpływające na hemostazę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Niektóre leki wpływające na hemostazę należy odstawić przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, chyba że są one absolutnie wskazane. Jeśli taka kombinacja jest wskazana, enoksaparynę sodową należy stosować pod ścisłym nadzorem klinicznym i laboratoryjnym.

Do takich leków należą:

• salicylany do stosowania ogólnoustrojowego, kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym ketorolak;
• inne trombolityki (np. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenektplaza, urokinaza) oraz antykoagulancy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Leki, przy jednoczesnym stosowaniu których należy zachować ostrożność.

• Inne leki wpływające na hemostazę, takie jak:
  • inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce przeciwzakrzepowej (kardioprotekcja), klopidogrel, tyklopidyna oraz antagoniści glikoproteiny IIb/IIIa stosowane w ostrym zespole wieńcowym – ryzyko krwawienia;
  • dekstran 40;
  • glikokortykosteroidy do stosowania ogólnoustrojowego.
• Leki, które mogą zwiększać stężenie potasu w osoczu, mogą być stosowane jednoczesnie z enoksaparyną sodową pod ścisłym nadzorem klinicznym i laboratoryjnym (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Efekty niepożądane”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Enoksaparynę sodową nie można stosować jako bezpośredniego zamiennika (jednostka za jednostką) innych niskocząsteczkowych heparyn (NCH). Te leki różnią się procesami produkcji, masą cząsteczkową, specyficzną aktywnością anty-Xa i anty-IIa, jednostkami aktywności, dawkowaniem oraz skutecznością i bezpieczeństwem klinicznym. Powoduje to różnice w farmakokinetyce i aktywności biologicznej (np. aktywności przeciwzakrzepowej, oddziaływaniu na płytki krwi).

Z tego powodu należy dokładnie zapoznać się z instrukcją do każdego leku i stosować się do niej.

Wcześniejsze wystąpienie heparynowo-zakazanej trombocytopenii (HIT) ( > 100 dni).

Stosowanie enoksaparyny sodowej u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpiła immunomediana HIT w ciągu ostatnich 100 dni w obecności krążących przeciwciał, jest przeciwwskazane (patrz rozdział „Przeciwwskazania”). Krążące przeciwciała mogą utrzymywać się przez kilka lat.

Enoksaparynę sodową należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów, u których w wywiadie ( > 100 dni) wystąpiła immunomediana HIT bez obecności krążących przeciwciał. Decyzję o stosowaniu enoksaparyny sodowej należy podejmować dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu możliwości zastosowania alternatywnych leków niezawierających heparyny (np. danaparydu sodowego lub lepirudyny).

Monitorowanie liczby płytek krwi.

Stosowanie NCH wiąże się również z ryzykiem wystąpienia HIT opartej na przeciwciałach, która rozwija się zazwyczaj w okresie od 5. do 21. dnia od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową.

Ryzyko HIT jest większe u pacjentów po zabiegach operacyjnych, szczególnie po zabiegach kardiochirurgicznych oraz u pacjentów z chorobami nowotworowymi.

Z tego powodu zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową oraz regularne monitorowanie w trakcie terapii.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych sugerujących HIT (każdy nowy epizod zakrzepicy tętniczej i/lub żylnej, każdy bolesny stan skórny w miejscu wstrzyknięcia, każda reakcja alergiczna lub anafilaktyczna podczas leczenia) należy oznaczyć liczbę płytek krwi. Pacjenci powinni wiedzieć, że mogą wystąpić takie objawy i że w takim przypadku należy niezwłocznie powiadomić lekarza.

W praktyce klinicznej w przypadku potwierdzonego istotnego spadku liczby płytek krwi (30–50 % wartości wyjściowej) należy natychmiast przerwać leczenie enoksaparyną sodową i przejść na inny alternatywny lek niezawierający heparyny.

Zjawiska krwotoczne.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwzakrzepowych, może dojść do krwotoku/krwotoku w dowolnym miejscu. W przypadku krwotoku należy zbadać jego przyczynę i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Enoksaparynę sodową, tak jak każdy inny lek przeciwzakrzepowy, należy stosować ostrożnie w stanach zwiększających ryzyko krwotoku, takich jak:

• zaburzenia hemostazy;
• wywiad choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy;
• niedawny przebyty udar niedokrwienny;
• ciężka nadciśnienie tętnicze;
• niedawne wystąpienie retinopatii cukrzycowej;
• zabiegi operacyjne na układzie nerwowym lub oczach;
• jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Badania laboratoryjne.

Enoksaparyna sodowa w dawkach stosowanych w celu zapobiegania żylnej tromboembolii nie ma istotnego wpływu na czas krwawienia, ogólne wskaźniki krzepnięcia krwi oraz nie wpływa na agregację płytek krwi i wiązanie fibrynogenu z płytkami krwi.

W przypadku stosowania leku w wyższych dawkach może wzrosnąć czas częściowego tromboplastynowego (APTT) i czas krzepnięcia aktywowanego (ACT). Ze względu na brak liniowej zależności między wzrostem APTT i ACT a zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, te wskaźniki są niepewne i nie mogą być stosowane do monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej.

Stosowanie leku podczas znieczulenia podpajęczynówkowego/epiduralnego lub punkcji lędźwiowej.

Znieczulenie podpajęczynówkowe/epiduralne lub punkcja lędźwiowa nie powinny być wykonywane w ciągu 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych (patrz również rozdział „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano przypadki hematomi osi nerwowej w wyniku jednoczesnego stosowania enoksaparyny sodowej i przeprowadzania zabiegów znieczulenia podpajęczynówkowego/epiduralnego lub punkcji podpajęczynówkowej, co prowadziło do długotrwałego lub nieodwracalnego porażenia. Te przypadki są rzadkie przy stosowaniu enoksaparyny sodowej w dawce 4000 IU (40 mg) raz dziennie lub w niższych dawkach. Ryzyko wystąpienia takich zjawisk jest większe przy stosowaniu ciągłych pooperacyjnych cewników epiduralnych, jednoczesnym stosowaniu innych leków wpływających na hemostazę, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, przy wykonywaniu traumatycznych lub powtarzanych zabiegów epiduralnych lub podpajęczynówkowych lub u pacjentów z wywiadem operacji kręgosłupa lub wadami postawy kręgosłupa.

Aby zmniejszyć potencjalne ryzyko krwotoków związanego z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny sodowej i zabiegami znieczulenia podpajęczynówkowego/epiduralnego/analgezji lub punkcji podpajęczynówkowej, należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny enoksaparyny sodowej (patrz rozdział „Farmakokinetyka”). Umieszczanie lub usuwanie cewnika epiduralnego lub wykonywanie punkcji lędźwiowej powinno odbywać się wtedy, gdy efekt przeciwzakrzepowy enoksaparyny sodowej jest niski, jednak dokładny czas osiągnięcia wystarczająco niskiego efektu przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta jest nieznany. Należy również wziąć pod uwagę, że wydalanie enoksaparyny sodowej jest dłuższe u pacjentów z klirem kreatyniny 15–30 ml/min (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Jeśli lekarz podejmie decyzję o stosowaniu terapii przeciwzakrzepowej podczas wykonywania znieczulenia epiduralnego/podpajęczynówkowego/analgezji lub punkcji lędźwiowej, należy dokładnie monitorować stan pacjenta w celu wykrycia objawów zaburzeń neurologicznych, takich jak ból wzdłuż linii środkowej pleców, zaburzenia czuciowe i ruchowe (uczucie mrowienia lub osłabienia w kończynach dolnych), zaburzenia czynności jelit i/lub pęcherza moczowego. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wystąpieniu któregokolwiek z powyższych objawów. W przypadku podejrzenia powstania hematomi podpajęczynówkowej należy natychmiast rozpocząć odpowiednie działania diagnostyczne i terapeutyczne, w tym rozważyć możliwość dekompresji rdzenia kręgowego, nawet jeśli takie leczenie może nie zapobiec niekorzystnym skutkom neurologicznym.

Nekroza skóry / zapalenie naczyń skóry. Zgłaszano przypadki rozwoju nekrozy skóry i zapalenia naczyń skóry podczas stosowania niskocząsteczkowych heparyn; w takich przypadkach należy natychmiast przerwać leczenie.

Procedury przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej. Aby zminimalizować ryzyko krwotoku po zabiegach instrumentalnych na naczyniach w ramach leczenia niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) i ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów czasu między dawkami enoksaparyny sodowej. Ważne jest osiągnięcie hemostazy w miejscu punkcji po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). W przypadku zastosowania urządzenia do zamknięcia miejsca punkcji naczynia, kaniulę można usunąć natychmiast po zabiegu. Jeśli stosowana jest metoda ręcznego ucisku naczynia, kaniulę należy usunąć 6 godzin po ostatniej wewnątrzżylnej lub podskórnej iniekcji enoksaparyny sodowej. Jeśli leczenie enoksaparyną sodową ma być kontynuowane, następną zaplanowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6–8 godzin po usunięciu kaniuli. Należy monitorować miejsce wprowadzenia cewnika w celu wczesnego wykrycia objawów krwotoku lub powstania guzka krwawego.

Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia. Stosowanie heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia zazwyczaj nie jest zalecane ze względu na ryzyko krwotoku mózgowego. Jeśli takie zastosowanie uznane zostanie za absolutnie konieczne, decyzję należy podejmować dopiero po dokładnej indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Sztuczne zastawki mechaniczne serca. Stosowanie enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zakrzepom u pacjentów z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca nie zostało odpowiednio zbadane. Zgłaszano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek serca u pacjentów z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w celu zapobiegania zakrzepom. Obecność czynników, które mogą powodować dodatkowe ryzyko, w tym choroby podstawowe, oraz niewystarczające dane kliniczne ograniczają ocenę takich przypadków. W niektórych z opisanych przypadków, obserwowanych u ciężarnych kobiet, zakrzepica prowadziła do śmierci matki i płodu.

Ciężarne kobiety z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca. Stosowanie enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zakrzepom u ciężarnych kobiet z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca nie zostało odpowiednio zbadane. W badaniu klinicznym, w którym ciężarne kobiety z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca otrzymywały enoksaparynę sodową (100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy dziennie) w celu zmniejszenia ryzyka zakrzepicy, u 2 z 8 kobiet wystąpiły skrzepy krwi, które doprowadziły do zablokowania zastawki oraz śmierci matki i płodu. W okresie po rejestracji zgłaszano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek u ciężarnych kobiet z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca, które otrzymywały enoksaparynę sodową w celu zapobiegania zakrzepom. U ciężarnych kobiet z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca może występować zwiększony ryzyko zakrzepicy.

Pacjenci starsi. Stosowanie leku w zakresie dawek profilaktycznych u pacjentów starszych nie wiązało się ze wzrostem skłonności do krwotoku. U pacjentów starszych (szczególnie powyżej 80 roku życia) zwiększa się ryzyko powikłań krwotocznych przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych. U pacjentów powyżej 75 roku życia otrzymujących leczenie enoksaparyną sodową z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne, a także może być wskazane zmniejszenie dawki (patrz rozdziały „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Upośledzenie funkcji nerek. U pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek obserwuje się zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową, co zwiększa ryzyko krwotoku. U takich pacjentów zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne, a także może być wskazane monitorowanie biologiczne poprzez oznaczanie aktywności anty-Xa (patrz rozdziały „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Enoksaparyny sodowej nie zaleca się stosować pacjentom z nerek w końcowym stadium choroby nerek (klirem kreatyniny < 15 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących tej populacji, z wyjątkiem profilaktyki powstawania skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

U pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirem kreatyniny 15–30 ml/min), ze względu na istotny wzrost ekspozycji na enoksaparynę sodową, zaleca się korektę dawki zarówno w terapii, jak i w profilaktyce (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjentom z umiarkowanym (klirem kreatyniny 30–50 ml/min) i lekkim (klirem kreatyniny 50–80 ml/min) upośledzeniem funkcji nerek nie wymaga się korekty dawki.

Upośledzenie funkcji wątroby. Enoksaparynę sodową należy stosować z ostrożnością u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwotoku. Korekta dawki na podstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa jest niepewna u pacjentów z marskością wątroby i nie jest zalecana (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Niska masa ciała. U kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i u mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową stosowaną w dawkach profilaktycznych (bez korekty masy ciała), co zwiększa ryzyko krwotoku. Z tego powodu u takich pacjentów zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z otyłością. U pacjentów z otyłością obserwuje się zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dawek profilaktycznych leku u pacjentów z otyłością (BMI (wskaźnik masy ciała) > 30 kg/m²) nie zostały wystarczająco zbadane, a obecnie nie ma jednolitego stanowiska co do wskazania korekty dawki dla tej grupy pacjentów. Należy dokładnie monitorować możliwość wystąpienia objawów zakrzepicy u tych pacjentów.

Hiperkaliemia. Heparyny mogą hamować wydzielanie aldosteronu w nadnerczach, co prowadzi do hiperkaliemii (patrz rozdział „Efekty niepożądane”), szczególnie u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, istniejącym już kwasem metabolicznym oraz u pacjentów przyjmujących leki mogące zwiększać poziom potasu (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy okresowo kontrolować stężenie potasu w osoczu krwi, szczególnie u pacjentów z zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii.

Śledzenie. Niskocząsteczkowe heparyny są lekami biologicznymi. W celu poprawy ich śledzenia zaleca się, aby personel medyczny zapisywał nazwę handlową i numer serii podanego leku w dokumentacji pacjenta.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak dowodów, że enoksaparyna przenika przez barierę łożyskową u ludzi w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Informacje dotyczące pierwszego trymestru są obecnie niedostępne.

Podczas badań na zwierzętach nie zaobserwowano żadnych objawów fetotoksyczności lub teratogenności leku. Dane z eksperymentów na zwierzętach wskazują, że przenikanie enoksaparyny przez łożysko jest minimalne.

Enoksaparynę sodową należy przepisywać ciężarnym wyłącznie w przypadku stwierdzenia przez lekarza wyraźnej potrzeby takiego leczenia.

Ciężarnych kobiet otrzymujących enoksaparynę sodową należy dokładnie monitorować pod kątem objawów krwotoku lub nadmiernej aktywności przeciwzakrzepowej, a także należy poinformować takie pacjentki o ryzyku zjawisk krwotocznych. Ogólnie dostępne dane wskazują na brak dowodów na zwiększone ryzyko krwotoku, trombocytopenii lub osteoporozy u takich pacjentek w porównaniu z ryzykiem u kobiet niebędących w ciąży, z wyjątkiem ryzyka występującego u ciężarnych z sztucznymi zastawkami serca (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Jeśli planowane jest znieczulenie epiduralne, zaleca się przerwanie leczenia enoksaparyną sodową przed jego wykonaniem (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy enoksaparyna wydostaje się do mleka matki u ludzi. U szczurów w okresie laktacji przenikanie enoksaparyny lub jej metabolitów do mleka jest bardzo niskie.

Wchłanianie enoksaparyny sodowej po doustnym podaniu jest mało prawdopodobne, dlatego można ją stosować podczas karmienia piersią.

Plodność. Dane kliniczne dotyczące wpływu enoksaparyny sodowej na płodność są obecnie niedostępne. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu leku na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Wpływ enoksaparyny sodowej na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów jest nieznaczny lub nieistotny.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie.

Profilaktyka powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów operowanych z umiarkowanym i wysokim ryzykiem. Indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe u pacjentów może być oceniane za pomocą zwalidowanego modelu (skali) stratyfikacji ryzyka.

• U pacjentów z umiarkowanym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 2000 IU (20 mg) raz na dobę, stosowana drogą podskórnie (p/s.c.) w formie iniekcji. Wykazano, że wczesne przedoperacyjne podanie enoksaparyny sodowej w dawce 2000 IU (20 mg) (około
  2 godziny przed zabiegiem operacyjnym) jest skuteczne i bezpieczne w przypadku zabiegów operacyjnych z umiarkowanym ryzykiem.

U pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka leczenie profilaktyczne enoksaparyną sodową należy kontynuować przez okres trwający co najmniej 7–10 dni, niezależnie od stanu odzyskiwania (np. mobilności). Profilaktykę należy kontynuować aż do momentu, gdy u pacjenta nie stwierdza się już znacząco ograniczonej mobilności.

• U pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 IU (40 mg) raz na dobę, którą zaleca się podawać p/s.c. około 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym. Jeśli istnieje potrzeba rozpoczęcia profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej więcej niż 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym (np. pacjent z wysokim ryzykiem oczekujący na odłożoną operację ortopedyjną), ostatnią dawkę należy podać nie później niż 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym, a następnie wznowić profilaktyczne stosowanie leku 12 godzin po zabiegu operacyjnym.
• U pacjentów poddawanych dużym zabiegom ortopedyjnym zaleca się długotrwałą profilaktykę przeciwzakrzepową — do 5 tygodni.
• U pacjentów z wysokim ryzykiem zatorowo-zakrzepowych powikłań żylnych (VTE), u których przeprowadza się operacje onkologiczne jamy brzusznej lub miednicy, zaleca się długotrwałą profilaktykę — do 4 tygodni.

Profilaktyka zatorowo-zakrzepowych powikłań żylnych u pacjentów wewnętrznie. Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 IU (40 mg) raz na dobę, stosowana drogą p/s.c. w formie iniekcji.

• Leczenie profilaktyczne enoksaparyną sodową powinno trwać co najmniej 6–14 dni, w zależności od stanu odzyskiwania (np. mobilności). Korzyść z takiego leczenia w okresie dłuższym niż 14 dni nie została obecnie ustalona.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zatorowości płucnej (PE). Enoksaparynę sodową należy podawać p/s.c. w formie iniekcji w dawce 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę lub w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę.

Schemat dawkowania dobiera lekarz, biorąc pod uwagę indywidualną ocenę, która powinna obejmować ocenę ryzyka powikłań zatorowo-zakrzepowych i ryzyka powikłań krwotocznych. Schemat dawkowania 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę należy stosować u pacjentów bez powikłań i z niskim ryzykiem nawrotu VTE. Schemat dawkowania 100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę należy stosować u wszystkich pozostałych pacjentów, takich jak pacjenci z otyłością, z objawową PE, z chorobami nowotworowymi, nawrotami VTE lub z zakrzepicą żył proksymalnych (żyły biodrowej).

Enoksaparynę sodową stosuje się średnio przez 10 dni. W razie potrzeby należy rozpocząć przyjmowanie doustnych leków przeciwkrzepliwych (patrz „Przejście z enoksaparyny sodowej na doustne leki przeciwkrzepliwe” na końcu tego rozdziału).

Profilaktyka powstawania skrzeplin podczas hemodializy. Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 IU/kg (1 mg/kg). U pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań krwotocznych dawkę należy zmniejszyć do 50 IU/kg (0,5 mg/kg) przy podwójnym dostępie naczyniowym lub do 75 IU/kg (0,75 mg/kg) przy pojedynczym dostępie naczyniowym.

Podczas hemodializy enoksaparynę sodową należy podawać do części tętniczej obwodu na początku sesji dializy. Ta dawka zazwyczaj wystarcza na przeprowadzenie dializy trwającej
4 godziny. Jednak w przypadku powstawania pierścieni fibrynowych, np. gdy sesja trwa dłużej niż zwykle, można podać dodatkową dawkę w zakresie od 50 do 100 IU/kg (od 0,5 do 1 mg/kg).

Brak danych dotyczących stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów w celu profilaktyki lub leczenia podczas sesji hemodializy.

Zespół wieńcowy ostry: leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) oraz ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI).

• W leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i NSTEMI zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 IU/kg (1 mg/kg), podawana co 12 godzin drogą p/s.c. w formie iniekcji, w połączeniu z terapią przeciwzakrzepową. Leczenie należy stosować przez co najmniej 2 dni i kontynuować aż do klinicznej stabilizacji pacjenta. Typowy czas trwania leczenia wynosi od 2 do 8 dni.
• U wszystkich pacjentów bez powikłań zaleca się stosowanie kwasu acetylosalicylowego doustnie w dawce załadunkowej 150–300 mg (u pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali kwasu acetylosalicylowego) oraz w dawce utrzymującej
  75–325 mg/dobę długoterminowo, niezależnie od strategii leczenia.
• W leczeniu ostrego STEMI zalecana dawka enoksaparyny sodowej to jednorazowe wstrzyknięcie dożylnie (i.v.) bolusowe 3000 IU (30 mg) plus dawka 100 IU/kg (1 mg/kg) p/s.c., a następnie podawanie leku w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) p/s.c. co 12 godzin (maksymalnie 10000 IU (100 mg) dla każdej z dwóch pierwszych dawek podawanych p/s.c.). Należy jednocześnie stosować odpowiednią terapię przeciwzakrzepową, np. kwas acetylosalicylowy doustnie (75–325 mg raz na dobę), w przypadku braku przeciwwskazań. Zalecana długość trwania leczenia wynosi 8 dni lub do wypisu pacjenta ze szpitala, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. W przypadku stosowania razem z terapią trombolytyczną (fibrynospecyficzną lub niemająca specyficzności dla fibryn) enoksaparynę sodową należy podawać w okresie od 15 minut przed rozpoczęciem terapii fibrynolitycznej do
  30 minut po rozpoczęciu terapii fibrynolitycznej.
• Szczegóły dotyczące dawkowania leku u pacjentów w wieku ≥75 lat podano poniżej („Pacjenci w podeszłym wieku”).
• U pacjentów poddawanych PCI, jeśli ostatnia dawka enoksaparyny sodowej została podana p/s.c. mniej niż 8 godzin przed rozszerzaniem balonikiem, nie są wymagane dodatkowe dawki leku. Jeśli ostatnie podanie p/s.c. miało miejsce więcej niż 8 godzin przed rozszerzaniem balonikiem, należy podać bolusowo i.v. 30 IU/kg (0,3 mg/kg) enoksaparyny sodowej.

Pacjenci w wieku dziecięcym. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów pediatrycznych nie zostały obecnie ustalone.

Pacjenci w podeszłym wieku. U wszystkich wskazań, z wyjątkiem zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane zmniejszenie dawki, z wyjątkiem przypadków zaburzeń funkcji nerek (patrz poniżej „Zaburzenia funkcji nerek” i sekcja „Szczególne wskazania”).

W leczeniu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) nie należy podawać początkowego bolusu i.v. leku. Leczenie rozpoczyna się od dawki 75 IU/kg (0,75 mg/kg) p/s.c. co 12 godzin (maksymalnie 7500 IU (75 mg) dla każdej z dwóch pierwszych dawek p/s.c.), a następnie kontynuuje się podawanie leku w dawce 75 IU/kg
(0,75 mg/kg) p/s.c. dla pozostałych dawek. Szczegóły dotyczące dawkowania leku u starszych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek znajdują się poniżej w podsekcji „Zaburzenia funkcji nerek” oraz w sekcji „Szczególne wskazania”.

Zaburzenia funkcji wątroby. Obecnie dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”), dlatego należy zachować ostrożność w odniesieniu do tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Farmakokinetyka”).

Ciężkie zaburzenia funkcji nerek. Enoksaparyna sodowa nie jest zalecana u pacjentów z zaawansowanym stadium choroby nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących tej populacji, z wyjątkiem profilaktyki powstawania skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

Tabela 1.

Dawkowanie dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny
15–30 ml/min)

Zalecana korekta dawki nie dotyczy stosowania leku do hemodializy.

• Umiarkowane i łagodne zaburzenia funkcji nerek. Chociaż u pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) i łagodnym (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) stopniem zaburzeń funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki, należy prowadzić staranne obserwacje kliniczne.

Sposób stosowania. Lek Nardin® nie może być podawany do wewnątrzmięśniowo.

W celu zapobiegania złożeniowym powikłaniom zakrzepowo-zatorowym po zabiegach operacyjnych, leczenia ZT i TEP, leczenia niestabilnej dławicy piersiowej i NSTEMI enoksaparyna sodowa powinna być podawana w formie podskórnych wstrzyknięć.

• W leczeniu ostrego ZOI stosowanie leku należy rozpocząć od jednorazowego dożylnej wstrzyknięcia bolusowego, a następnie niezwłocznie podać podskórnie.
• W zapobieganiu powstawaniu skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy lek podaje się do linii tętniczej obwodu dializacyjnego.

Technika wykonywania wstrzyknięcia podskórnie.

Podawanie leku zaleca się wykonywać w pozycji leżącej pacjenta. Enoksaparyna sodowa podawana jest w formie głębokiego wstrzyknięcia podskórnie.

W celu uniknięcia utraty leku podczas stosowania strzykawek wstępnie napełnionych nie należy usuwać pęcherzyków powietrza ze strzykawki przed wstrzyknięciem. Jeżeli konieczne jest dostosowanie ilości leku, wskazanej do podania, w zależności od masy ciała pacjenta, należy użyć kalibrowanych strzykawek wstępnie napełnionych, które umożliwiają uzyskanie wymaganego objętości poprzez usunięcie nadmiaru przed wstrzyknięciem. Należy pamiętać, że w niektórych przypadkach niemożliwe jest uzyskanie dokładnej dawki z powodu charakteru skalowania na strzykawce, a wówczas należy zaokrąglić wartość objętości do najbliższego oznaczenia skalowania.

Podawanie leku należy wykonywać naprzemiennie w lewą i prawą przednio-boczne lub tylno-boczne ściany brzucha.

Igła powinna być wprowadzana na pełną długość pionowo w fałd skóry, który delikatnie trzyma się między kciukiem a palcem wskazującym. Fałd skóry należy trzymać, aż do zakończenia wstrzyknięcia. Nie należy wcierać miejsca wstrzyknięcia po podaniu leku.

System bezpieczeństwa wstępnie napełnionych strzykawek z chronionym systemem igły aktywuje się na końcu wstrzyknięcia.

Jeśli pacjent samodzielnie wykonuje wstrzyknięcie leku, należy mu doradzić, aby postępował zgodnie z instrukcją dotyczącą samodzielnego podawania leku Nardin® w strzykawce wstępnie napełnionej.

Wstrzyknięcie dożylne (bolusowe) [tylko przy stosowaniu leku wskazanym w ostrym zespole wieńcowym z podniesieniem odcinka ST (ZOI)].

W leczeniu ostrego ZOI stosowanie leku należy rozpocząć od jednorazowego wstrzyknięcia bolusowego dożylnego, a następnie niezwłocznie podać podskórnie.

Do wstrzyknięcia dożylnego można użyć albo wielodawkowego fiolki, albo strzykawki wstępnie napełnionej.

Enoksaparynę sodową należy podawać przez system do infuzji dożylnej. Nie można jej mieszać ani podawać jednocześnie z innymi lekami. Aby uniknąć możliwego mieszania enoksaparyny sodowej z innymi lekami, wybrany dostęp dożylny należy przepłukać wystarczającą ilością fizjologicznego roztworu chlorku sodu lub roztworu glukozy przed podaniem bolusowego wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej i po nim, aby oczyścić miejsce podania z leków. Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z fizjologicznym roztworem chlorku sodu (0,9%) lub z 5% roztworem glukozy.

Początkowy bolus 3000 JP (30 mg). Aby podać początkowy bolus 3000 JP (30 mg) za pomocą kalibrowanej strzykawki wstępnie napełnionej, należy usunąć nadmiarowy objętości ze strzykawki, tak aby w strzykawce pozostało tylko 3000 JP (30 mg). Następnie dawkę 3000 JP (30 mg) można bezpośrednio podać dożylne.

Dodatkowy bolus dla pacjentów, u których wykonano PTCA. Podanie dodatkowego bolusu dożylnego 30 JP/kg (0,3 mg/kg) jest konieczne, jeśli ostatnie podanie podskórne leku wykonano więcej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika.

Aby zapewnić dokładność podania tak małego objętości, zaleca się rozcieńczenie leku do stężenia 300 JP/ml (3 mg/ml).

Nabierz potrzebny objętości rozcieńczonego roztworu do strzykawki i podaj do systemu do infuzji dożylnej.

Po rozcieńczeniu objętości do podania można obliczyć za pomocą następującego wzoru: [Objętości rozcieńczonego roztworu (ml) = Masa ciała pacjenta (kg) × 0,1] — lub korzystając z tabeli 2. Zaleca się wykonywanie rozcieńczenia bezpośrednio przed zastosowaniem leku.

Tabela 2.

Objętości, które należy podać przez system do infuzji dożylnej po rozcieńczeniu leku do stężenia 300 JP (3 mg)/ml.

Wprowadzenie do tętniczego odcinka obwodu dializacyjnego. Lek wprowadza się do linii tętniczej obwodu dializacyjnego w celu zapobiegania tworzeniu się skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

Przejście z enoksaparyny sodowej na doustne leki przeciwkrzepliwe.

Przejście z enoksaparyny sodowej na antagoniści witaminy K (AVK). Należy wzmocnić monitorowanie kliniczne i kontrolę badań laboratoryjnych [protrombinowy czas, wyrażony jako międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR)] w celu monitorowania działania AVK.

Ponieważ wymagany jest pewien czas, aby AVK osiągnęły maksymalny efekt, należy kontynuować podawanie enoksaparyny sodowej w stałej dawce przez tyle czasu, ile jest konieczne, aby utrzymać INR w docelowym zakresie terapeutycznym dla danego wskazania, na podstawie wyników dwóch kolejnych badań.

Pacjentom aktualnie leczonym AVK należy odstawić AVK i pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej podać wtedy, gdy INR spadnie do poziomu poniżej terapeutycznego zakresu.

Przejście z enoksaparyny sodowej na bezpośrednie doustne leki przeciwkrzepliwe (PODL) i odwrotnie. Pacjentom aktualnie leczonym enoksaparyną sodową należy odstawić enoksaparynę sodową i rozpocząć stosowanie PODL w ciągu 0–2 godzin (w zależności od instrukcji medycznego stosowania danego PODL) przed czasem, w którym należałoby podać kolejną zaplanowaną dawkę enoksaparyny sodowej.

Pacjentom aktualnie leczonym PODL pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej należy podać wtedy, gdy należałoby podać kolejną dawkę PODL.

Stosowanie leku podczas znieczulenia podpajęczynówkowego/epiduralnego lub punkcji lędźwiowej. Jeżeli lekarz uzna stosowanie leków przeciwkrzepliwych podczas znieczulenia podpajęczynówkowego/epiduralnego lub punkcji lędźwiowej za konieczne, zaleca się staranne neurologiczne monitorowanie ze względu na ryzyko rozwoju hematomu w okolicy osi nerwowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie dawek profilaktycznych. Należy zachować co najmniej 12-godzinny okres bez wykonywania punkcji między ostatnią iniekcją enoksaparyny sodowej w dawce profilaktycznej a wprowadzeniem igły lub kaniuli.

Podczas procedury z przedłużonym dostępem należy zachować analogiczny co najmniej 12-godzinny okres przed usunięciem kaniuli.

U pacjentów z klirem kreatyniny 15–30 ml/min może być wskazane podwojenie czasu oczekiwania przed wykonaniem punkcji / wprowadzeniem lub usunięciem kaniuli do co najmniej 24 godzin.

Początkowe podanie enoksaparyny sodowej w dawce 2000 IU (20 mg) dwie godziny przed zabiegiem chirurgicznym nie stosuje się przy wykonywaniu znieczulenia osi nerwowej.

Stosowanie dawek leczniczych. Należy zachować co najmniej 24-godzinny okres bez wykonywania punkcji między ostatnią iniekcją enoksaparyny sodowej w dawce leczniczej a wprowadzeniem igły lub kaniuli (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

Podczas procedury z przedłużonym dostępem należy zachować analogiczny co najmniej 24-godzinny okres przed usunięciem kaniuli.

U pacjentów z klirem kreatyniny 15–30 ml/min może być wskazane podwojenie czasu oczekiwania przed wykonaniem punkcji / wprowadzeniem lub usunięciem kaniuli do co najmniej 48 godzin.

Pacjenci otrzymujący lek według schematu podawania dwa razy dziennie (czyli 75 IU/kg (0,75 mg/kg) dwa razy dziennie lub 100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy dziennie) powinni pominąć drugą dawkę enoksaparyny sodowej, aby zapewnić wystarczający odstęp czasu przed wprowadzeniem lub usunięciem kaniuli.

W tych punktach czasowych stężenia leku o aktywności anty-Xa wciąż są obecne, a zachowanie tych odstępów czasu nie gwarantuje zapobiegania rozwojowi hematomu w okolicy osi nerwowej.

W związku z tym nie należy stosować enoksaparyny sodowej przez co najmniej 4 godziny po punkcji podpajęczynówkowej/epiduralnej i po usunięciu kaniuli. Taki odstęp czasu powinien być oparty na ocenie stosunku korzyści do ryzyka, która powinna uwzględniać zarówno ryzyko zakrzepicy, jak i ryzyko krwawienia związane z tą procedurą, biorąc pod uwagę czynniki ryzyka obecne u danego pacjenta.

Instrukcje dotyczące samodzielnego podawania leku Nardin® w przeddawkowanych strzykawkach

1. Umyć ręce wodą z mydłem. Wysuszyć je.
2. Wybrać obszar po prawej lub lewej stronie brzucha. Ten obszar powinien znajdować się co najmniej 5 cm od pępka (w kierunku boków). Należy zmieniać miejsce zastrzyku, wykonując je naprzemiennie po prawej i lewej stronie brzucha, w zależności od tego, po której stronie wykonano zastrzyk ostatnio.
3. Oczyścić miejsce zastrzyku gazikiem nasączonym alkoholem.
4. Ostrożnie zdjąć nakrywkę z igły przymocowanej do strzykawki z lekiem Nardin®. Wyrzucić tę nakrywkę. Strzykawka jest wstępnie napełniona i gotowa do użycia. NIE naciskać tłoka przed wykonaniem zastrzyku w celu usunięcia pęcherzyków powietrza. Może to prowadzić do utraty leku. Po zdjęciu nakrywki nie dopuszczać do dotykania igły do żadnych powierzchni. Zapewni to czystość (sterylność) igły.
5. Trzymać strzykawkę w ręce jak długopis podczas pisania. Palcem wskazującym i kciukiem drugiej ręki delikatnie odciągnąć oczyszczony obszar brzucha, tworząc fałd skóry. Należy utrzymywać fałd skóry przez cały czas trwania zastrzyku.
6. Trzymać strzykawkę tak, aby igła była skierowana w dół (pionowo pod kątem 90°). Wprowadzić igłę w całości do fałdu skóry.
7. Nacisnąć tłok strzykawki palcem. Należy nadal utrzymywać fałd skóry przez cały czas trwania zastrzyku.
8. Wyciągnąć igłę, wyciągając ją prosto wstecz. Teraz można puścić fałd skóry. Natychmiast wyrzucić strzykawkę do najbliższego pojemnika na ostre przedmioty.

Aby uniknąć powstawania siniaków, nie należy masować miejsca zastrzyku po podaniu leku.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u dzieci nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Objawy. Niezamierzone przedawkowanie enoksaparyny sodowej w wyniku podania i.v., ekstrakorpowego lub s.c. może prowadzić do powikłań krwotocznych. Po doustnym przyjęciu nawet stosunkowo wysokich dawek wchłanianie enoksaparyny sodowej jest mało prawdopodobne.

Leczenie. Działanie przeciwkrzepliwe leku może być znacznie zniwelowane przez powolne podanie i.v. protaminy. Dawkę protaminy dobiera się w zależności od podanej dawki enoksaparyny sodowej:

• 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwkrzepliwe 100 IU (1 mg) enoksaparyny sodowej, jeśli enoksaparyna sodowa została podana w ciągu ostatnich 8 godzin.
• Można stosować dożylne wlewanie protaminy w dawce 0,5 mg na każde 100 IU (1 mg) enoksaparyny sodowej, jeśli enoksaparyna sodowa została podana więcej niż 8 godzin wcześniej przed podaniem protaminy lub jeśli konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy.
• Po 12 godzinach od podania enoksaparyny sodowej podanie protaminy może nie być konieczne.

Jednak nawet przy stosowaniu wysokich dawek protaminy działanie anty-Xa enoksaparyny sodowej nigdy nie jest całkowicie zniwelowane (maksymalnie około 60%) (patrz instrukcje dotyczące medycznego stosowania soli protaminy).

Niepożądane działania.

Działanie enoksaparyny sodowej badano w badaniach klinicznych u ponad 15 000 pacjentów. Wśród nich było 1776 pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych, którym stosowano lek w celu zapobiegania zatorowości żylnej po zabiegach ortopedycznych lub operacjach jamy brzusznej, 1169 pacjentów z ostrymi chorobami wewnętrznych i bardzo ograniczoną ruchliwością, którym stosowano lek w celu zapobiegania zatorowości żylnej, 559 pacjentom stosowano lek w celu leczenia zatorowości żylnej głębokiej z zatorowością płucną lub bez niej, 1578 pacjentom stosowano lek w celu leczenia niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez fal Q oraz 10 176 pacjentom stosowano lek w celu leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST. Schematy stosowania enoksaparyny sodowej w tych badaniach klinicznych były różne, w zależności od wskazań. Dawkowanie enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zatorowości żylnej po zabiegach operacyjnych lub u pacjentów z ostrymi chorobami wewnętrznych i bardzo ograniczoną ruchliwością, którym stosowano lek w celu zapobiegania zatorowości żylnej, 559 pacjentom stosowano lek w celu leczenia zatorowości żylnej głębokiej z zatorowością płucną lub bez niej, 1578 pacjentom stosowano lek w celu leczenia niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez fal Q oraz 10 176 pacjentom stosowano lek w celu leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST.

Schematy stosowania enoksaparyny sodowej w tych badaniach klinicznych były różne, w zależności od wskazań. Dawkowanie enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zatorowości żylnej po zabiegach operacyjnych lub u pacjentów z ostrymi chorobami wewnętrznych i bardzo ograniczoną ruchliwością wynosiło 4000 IU (40 mg) s.c. raz na dobę. W celu leczenia zatorowości żylnej głębokiej z zatorowością płucną lub bez niej pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin lub w dawce 150 IU/kg (1,5 mg/kg) s.c. raz na dobę. W badaniach klinicznych, w których lek stosowano w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez fal Q, dawki wynosiły 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin, a w badaniu klinicznym, w którym lek stosowano w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST, schemat stosowania enoksaparyny sodowej obejmował wstrzyknięcie i.v. bolusowe 3000 IU (30 mg), a następnie podawanie leku w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin.

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi reakcjami były zjawiska krwawienia, trombocytopenia i trombocytoza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Opis poszczególnych niepożądanych reakcji” poniżej).

Inne niepożądane reakcje obserwowane w badaniach klinicznych i zgłaszane w okresie po rejestracji leku (* oznacza niepożądane reakcje zgłoszone w okresie po rejestracji leku) szczegółowo opisano poniżej.

Częstość określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej z grup narządów niepożądane reakcje wymieniono w kolejności zmniejszającej się powagi.

Rozstroje układu krwi i układu limfatycznego.

Często: zjawiska krwawienia, anemia hemolityczna*, trombocytopenia, trombocytoza.

Rzadko: eozynofilia*.

Rzadko: przypadki immunologicznej trombocytopenii z zakrzepicą; w niektórych z tych przypadków zakrzepica była powikłana zawałem narządów lub niedokrwieniem kończyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Rozstroje układu odpornościowego.

Często: reakcja alergiczna.

Rzadko: reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidealne, w tym wstrząs*.

Rozstroje układu nerwowego.

Często: ból głowy*.

Rozstroje układu naczyniowego.

Rzadko: krwiak rdzenia kręgowego* (lub krwiak neuroaksjalny). Te reakcje prowadziły do zaburzeń neurologicznych różnego stopnia nasilenia, w tym do trwałego lub nieodwracalnego porażenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Rozstroje wątrobowo-żółciowe.

Bardzo często: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (głównie poziom transaminaz więcej niż 3-krotnie przekraczający górny limit normy).

Rzadko: uszkodzenie wątroby typu hepatocelularnego*.

Bardzo rzadko: uszkodzenie wątroby typu cholestazy*.

Rozstroje skóry i tkanki podskórnej.

Często: pokrzywka, świąd, zaczerwienienie.

Rzadko: zapalenie skóry pęcherzowe.

Bardzo rzadko: alopecia*, zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry*, która zazwyczaj pojawia się w miejscu wstrzyknięcia (zjawiskom tym zwykle towarzyszy purpura lub zaczerwienione plamy, nacieczone i bolesne). Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (stan zapalny, tworzący niecystyczne „kieszonki” enoksaparyny). Zanikają one po kilku dniach i nie wymagają odstawienia leku.

Rozstroje układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości.

Bardzo rzadko: osteoporoza* po długotrwałym leczeniu (przez więcej niż 3 miesiące).

Ogólne rozstroje i reakcje w miejscu podania leku.

Często: krwiak w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. obrzęk, krwawienie, nadwrażliwość, stan zapalny, guz, ból lub inne reakcje).

Rzadko: podrażnienie lokalne, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia.

Zmiany wyników badań.

Bardzo rzadko: hiperkaliemia* (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Opis poszczególnych niepożądanych reakcji.

Zjawiska krwawienia. Obserwowano poważne zjawiska krwawienia, które zarejestrowano u nie więcej niż 4,2% pacjentów (chirurgicznych). Niektóre z tych przypadków były śmiertelne. U pacjentów chirurgicznych powikłania krwotoczne uznawano za poważne w następujących przypadkach: jeśli zjawisko krwawienia powodowało istotne kliniczne objawy lub towarzyszyło mu spadek stężenia hemoglobiny ≥ 2 g/dl lub konieczność przetoczenia 2 lub więcej standardowych jednostek produktów krwi. Krwawienia do przestrzeni zaotrzewnowej i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwkrzepliwych, mogą wystąpić zjawiska krwawienia w obecności współistniejących czynników ryzyka, takich jak: organiczne uszkodzenia, przy których istnieje ryzyko krwotoku, zabiegi inwazyjne lub jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Tabela 3.

α Takie jak hematoma, ekchymoza (z wyjątkiem występującej w miejscu wstrzyknięcia), hematoma rany, hematuria, krwawienie z nosa i krwawienie z przewodu pokarmowego.

Tabela 4.

Zaburzenia płytek krwi: trombocytopenia i trombocytoza

β Zwiększenie zawartości płytek krwi > 400 G/l.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u dzieci nie zostały dotychczas ustalone (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Donoszenie o podejrzewanych działaniach niepożądanych. Donoszenie o podejrzewanych działaniach niepożądanych po rejestracji leku jest ważnym procederem. Umożliwia ono kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszystkie podejrzewane działania niepożądane za pomocą krajowego systemu farmakonadzoru.

Okres ważności. 3 lata (od daty produkcji formy in bulk).

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie zamrażać.

Niezgodność.

Podanie podskórne. Nie mieszać z innymi lekami.

Podanie dożylnie (bolusowo) (wyłącznie w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z podwyższeniem odcinka ST). Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z roztworem fizjologicznym chlorku sodu (0,9 %) lub z 5 % roztworem glukozy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Opakowanie.

Roztwór do wstrzykiwań o pojemności 0,2 ml (20 mg) lub 0,4 ml (40 mg), lub 0,6 ml (60 mg), lub 0,8 ml (80 mg), lub 1,0 ml (100 mg) w strzykawce wstępnie napełnionej. Po 2 strzykawki w blisterze.

Dla 0,2 ml (20 mg) i 0,4 ml (40 mg): po 1, 5 lub 25 blisterów w pudełku kartonowym.

Dla 0,6 ml (60 mg) i 0,8 ml (80 mg): po 1 lub 5 blisterów w pudełku kartonowym.

Dla 1,0 ml (100 mg): 1 blister w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

TOO „Juria-Farm” (pakowanie formy in bulk firmy produkcyjnej Shenzhen Techdow Pharmaceutical Co. Ltd, Chiny).

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 18030, obwód czercaski, miasto Czercieski, ul. Kozarska 108.

Tel.: (044) 281-01-01.

www.uf.ua