Nardin®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Nardin®

Composizione:

Principio attivo: enoxaparina sodica;

1 ml di soluzione contiene enoxaparina sodica con attività anti-Xa pari a 10000 UI, corrispondente a 100 mg di enoxaparina sodica;

2000 UI anti-Xa/0,2 ml, corrispondente a 20 mg di enoxaparina sodica;

4000 UI anti-Xa/0,4 ml, corrispondente a 40 mg di enoxaparina sodica;

6000 UI anti-Xa/0,6 ml, corrispondente a 60 mg di enoxaparina sodica;

8000 UI anti-Xa/0,8 ml, corrispondente a 80 mg di enoxaparina sodica;

10000 UI anti-Xa/1,0 ml, corrispondente a 100 mg di enoxaparina sodica;

Eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore o leggermente gialla, trasparente.

Categoria farmacoterapeutica.

Agenti antitrombotici. Gruppo degli eparini. Enoxaparina.

Codice ATC B01AB05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L’enoxaparina è un eparina a basso peso molecolare (EBPM) in cui l’attività antitrombotica e anticoagulante dell’eparina standard non sono correlate tra loro. Presenta un’attività anti-Xa maggiore rispetto all’attività anti-IIa (o antitrombinica) (il rapporto tra le due è di 3,6).

Quando somministrata alle dosi profilattiche, l’enoxaparina non ha un effetto significativo sul TAC (tempo di tromboplastina parziale attivato).

Quando somministrata alle dosi terapeutiche, il TAC può essere prolungato da 1,5 a 2,2 volte rispetto al tempo di controllo al raggiungimento della massima attività. Questo prolungamento riflette l’attività antitrombinica residua.

Trattamento dell’infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST in combinazione con un agente trombolitico in pazienti sottoposti a successiva angioplastica coronarica, nonché in pazienti a cui tale procedura non viene effettuata.

In un ampio studio clinico multicentrico, 20479 pazienti con infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST, dopo aver ricevuto terapia fibrinolitica, sono stati randomizzati per ricevere o enoxaparina mediante iniezione endovenosa in bolo da 3000 UI anti-Xa, seguita immediatamente da una dose sottocutanea da 100 UI anti-Xa/kg e successivamente iniezioni sottocutanee da 100 UI anti-Xa/kg ogni 12 ore, oppure eparina non frazionata endovenosa in bolo da 60 UI/kg (massimo 4000 UI/kg) seguita da infusione continua a dose aggiustata in base al tempo di tromboplastina parziale attivato. Le iniezioni sottocutanee di enoxaparina sono state somministrate fino al momento della dimissione dall’ospedale o per un massimo di 8 giorni (nel 75 % dei casi almeno 6 giorni). La metà dei pazienti trattati con eparina ha ricevuto il farmaco per almeno 48 ore (nell’89,5 % dei casi ≥ 36 ore). Tutti i pazienti hanno ricevuto anche acido acetilsalicilico per almeno 30 giorni. La dose di enoxaparina nei pazienti di età ≥ 75 anni è stata aggiustata: 0,75 mg/kg (75 UI anti-Xa/kg) per via sottocutanea ogni 12 ore senza iniezione iniziale endovenosa in bolo.

Durante lo studio, 4716 (23 %) pazienti sono stati sottoposti ad angioplastica coronarica durante la terapia antitrombotica con i farmaci in studio in cieco. Ai pazienti non è stata somministrata una dose aggiuntiva se l’ultimo gonfiaggio del palloncino era avvenuto entro 8 ore dall’ultima iniezione sottocutanea di enoxaparina, oppure è stata somministrata un’iniezione endovenosa in bolo di enoxaparina da 0,3 mg/kg (30 UI anti-Xa/kg) se l’ultimo gonfiaggio del palloncino era avvenuto oltre 8 ore dopo l’ultima iniezione sottocutanea di enoxaparina.

L’enoxaparina ha consentito una riduzione significativa della frequenza degli eventi corrispondenti ai punti finali primari [punto finale combinato comprendente recidiva di infarto miocardico e mortalità per qualsiasi causa entro il periodo di osservazione di 30 giorni dall’inclusione nello studio: 9,9 % nel gruppo enoxaparina rispetto al 12 % nel gruppo eparina non frazionata (riduzione del rischio relativo – 17 %; p < 0,001)]. La frequenza di recidiva di infarto miocardico è stata significativamente più bassa nel gruppo enoxaparina (3,4 % rispetto al 5 %, p < 0,001, riduzione del rischio relativo – 31 %). La mortalità è risultata inferiore nel gruppo enoxaparina, ma la differenza tra i gruppi non è risultata statisticamente significativa (6,9 % rispetto al 7,5 %, p = 0,11).

Il vantaggio dell’enoxaparina rispetto al punto finale primario è stato inequivocabile indipendentemente dal sottogruppo (età, sesso, localizzazione dell’infarto miocardico, diabete o anamnesi di infarto miocardico, tipo di trombolitico prescritto e intervallo di tempo tra l’insorgenza dei primi sintomi clinici e l’inizio del trattamento).

L’enoxaparina ha dimostrato un vantaggio significativo rispetto all’eparina non frazionata rispetto al criterio primario di efficacia sia nei pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica entro il periodo di 30 giorni dall’inclusione nello studio (10,8 % rispetto al 13,9 %, riduzione del rischio relativo del 23 %), sia nei pazienti a cui non è stata effettuata angioplastica coronarica (9,7 % rispetto all’11,4 %, riduzione del rischio relativo del 15 %).

La frequenza di emorragie maggiori entro il 30° giorno è risultata significativamente più alta nel gruppo enoxaparina (2,1 %) rispetto al gruppo eparina (1,4 %). La frequenza di emorragie gastrointestinali è risultata più alta nel gruppo enoxaparina (0,5 %) rispetto al gruppo eparina (0,1 %), mentre la frequenza di emorragie intracraniche è risultata simile in entrambi i gruppi (0,8 % con enoxaparina rispetto allo 0,7 % con eparina).

L’analisi dei criteri combinati utilizzati per valutare il beneficio clinico ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo (p < 0,0001) dell’enoxaparina rispetto all’eparina non frazionata: riduzione del rischio relativo del 14 % a favore dell’enoxaparina (11 % rispetto al 12,8 %) per i criteri combinati comprendenti esito fatale, recidiva di infarto miocardico ed emorragia grave (criteri TIMI) entro il 30° giorno, e del 17 % (10,1 % rispetto al 12,2 %) per i criteri combinati comprendenti esito fatale, recidiva di infarto miocardico ed emorragia intracranica entro il 30° giorno.

Farmacocinetica.

I parametri farmacocinetici del farmaco sono valutati in base alle variazioni nel tempo dell’attività anti-Xa e anti-IIa nel plasma sanguigno quando somministrato nei dosaggi raccomandati.

Biodisponibilità. Dopo somministrazione sottocutanea, l’enoxaparina viene assorbita rapidamente e quasi completamente (quasi al 100 %). L’attività massima nel plasma si osserva tra la 3ª e la 4ª ora dopo l’iniezione.

Quest’attività massima (espressa in UI anti-Xa) è pari a 0,18±0,04 (dopo somministrazione di 2000 UI anti-Xa), 0,43±0,11 (dopo somministrazione di 4000 UI anti-Xa) e 1,01±0,14 (dopo somministrazione di 10000 UI anti-Xa).

Dopo iniezione endovenosa in bolo di 30 mg (0,3 ml; 3000 UI anti-Xa), seguita da iniezioni sottocutanee di 1 mg/kg (100 UI anti-Xa/kg) ogni 12 ore, il livello iniziale massimo di concentrazione anti-Xa è pari a 1,16 UI/ml (n = 16), e il valore medio dell’area sotto la curva farmacocinetica corrisponde all’88 % del livello di equilibrio. Lo stato di equilibrio viene raggiunto al secondo giorno di trattamento.

Nel range di dosi raccomandato, la farmacocinetica dell’enoxaparina è lineare. Le differenze tra i singoli pazienti e tra pazienti sono piuttosto trascurabili. Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta di 40 mg (0,4 ml; 4000 UI anti-Xa) una volta al giorno in volontari sani, lo stato di equilibrio è stato raggiunto al secondo giorno, con un’attività media dell’enoxaparina quasi del 15 % superiore rispetto a quella osservata dopo somministrazione singola. I livelli stabili di attività dell’enoxaparina sono abbastanza prevedibili dopo somministrazione di dosi singole. Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta di 1 mg/kg (100 UI anti-Xa/kg) due volte al giorno, lo stato di equilibrio è stato raggiunto tra il 3° e il 4° giorno, con un’AUC media del 65 % superiore rispetto a quella osservata dopo somministrazione singola, e un’attività anti-Xa massima e minima pari rispettivamente a 1,2 e 0,52 UI anti-Xa/ml. Alla luce dei parametri farmacocinetici dell’enoxaparina sodica, ci si attende una simile differenza nel raggiungimento dello stato di equilibrio anche nel range terapeutico di dosi.

L’attività anti-Xa nel plasma dopo somministrazione sottocutanea è quasi 10 volte inferiore rispetto all’attività anti-IIa. L’attività anti-Xa massima media si osserva circa 3–4 ore dopo l’iniezione sottocutanea, raggiungendo 0,13 UI anti-Xa/ml dopo somministrazione ripetuta della dose di 1 mg/kg (100 UI anti-Xa/kg) due volte al giorno.

Distribuzione. Il volume di distribuzione dell’enoxaparina sodica in base all’attività anti-Xa è di circa 5 litri e corrisponde quasi al volume di sangue circolante.

Metabolismo. Il metabolismo dell’enoxaparina avviene principalmente nel fegato (tramite desolfatazione e depolimerizzazione).

Eliminazione. Dopo iniezione sottocutanea, l’emivita di eliminazione in base all’attività anti-Xa delle eparine a basso peso molecolare è più lunga rispetto a quella delle eparine non frazionate.

L’eliminazione dell’enoxaparina è monofasica, con un’emivita di circa 4 ore dopo somministrazione sottocutanea singola e di circa 7 ore con dosi ripetute. Le eparine a basso peso molecolare sono caratterizzate da un declino più rapido dell’attività anti-IIa nel plasma rispetto all’attività anti-Xa.

L’enoxaparina e i suoi metaboliti vengono escreti con le urine (meccanismo non saturabile) e con la bile.

La clearance renale delle sostanze con attività anti-Xa corrisponde al 10 % della dose somministrata, mentre l’escrezione renale totale di metaboliti attivi e inattivi è pari al 40 % della dose.

Gruppi a rischio aumentato

Pazienti anziani. Poiché in questa fascia d’età si osserva un fisiologico declino della funzionalità renale, l’eliminazione è più lenta. Ciò non richiede modifiche al dosaggio o alla modalità di somministrazione nel trattamento profilattico. È molto importante monitorare sistematicamente la funzionalità renale nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni mediante la formula di Cockcroft prima dell’inizio del trattamento con EBPM.

Pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina >30 ml/min).

In singoli casi può essere utile monitorare l’attività anti-Xa al fine di escludere un possibile sovradosaggio, qualora l’enoxaparina venga utilizzata a dosi terapeutiche.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per l'uso negli adulti:

• per la profilassi delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti chirurgici con rischio moderato o elevato, specialmente nei pazienti sottoposti a interventi ortopedici o chirurgici generali, compresi gli interventi per patologie oncologiche;
• per la profilassi delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti medici con malattie acute (come scompenso cardiaco acuto, insufficienza respiratoria, gravi infezioni o malattie reumatologiche) e ridotta mobilità, che presentano un aumentato rischio di sviluppare tromboembolia venosa;
• per il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (TEP), ad eccezione dei casi di TEP in cui potrebbe essere necessaria una terapia trombolitica o un intervento chirurgico;
• per la profilassi della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante l'emodialisi;
• nel sindrome coronarico acuto:
  • per il trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI), in associazione con l'assunzione orale di acido acetilsalicilico;
  • per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), compresi i pazienti per i quali è previsto un trattamento farmacologico o un successivo intervento coronarico percutaneo (PCI).

Controindicazioni.

L'enoxaparina sodica è controindicata nei pazienti con le seguenti condizioni:

• ipersensibilità all'enoxaparina sodica, all'eparina o ai suoi derivati, compresi altri eparini a basso peso molecolare;
• anamnesi di trombocitopenia indotta dall'eparina di tipo immunitario (HIT) negli ultimi 100 giorni in presenza di anticorpi circolanti (vedere anche la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»);
• emorragia attiva clinicamente significativa e condizioni con alto rischio di emorragia, compreso ictus emorragico recente, ulcera gastrointestinale, presenza di neoplasia maligna con alto rischio emorragico, intervento chirurgico recente al cervello, al midollo spinale o agli occhi, varici esofagee note o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o gravi malformazioni dello sviluppo dei vasi intraspinali o intracerebrali;
• anestesia spinale o epidurale o anestesia locoregionale, se l'enoxaparina sodica è stata utilizzata per il trattamento nelle precedenti 24 ore (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non è raccomandato l'uso concomitante con i seguenti medicinali.

Farmaci che influenzano l'emostasi (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Alcuni di questi farmaci dovrebbero essere sospesi prima dell'inizio del trattamento con enoxaparina sodica, salvo nei casi in cui siano strettamente necessari. Se tale combinazione è indicata, l'enoxaparina sodica deve essere utilizzata con attento monitoraggio clinico e di laboratorio.

Tra questi farmaci rientrano:

• salicilati per uso sistemico, acido acetilsalicilico a dosi antiinfiammatorie e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compreso il chetorolac;
• altri trombolitici (ad esempio alteplasi, reteplasi, streptochinasi, tenecteplasi, urochinasi) e anticoagulanti (vedere la sezione «Modalità e posologia d'impiego»).

Medicinali da usare con cautela in caso di associazione.

• Altri medicinali che influenzano l'emostasi, come:
  • inibitori dell'aggregazione piastrinica, compresi l'acido acetilsalicilico a dose antiaggregante (cardioprotezione), clopidogrel, ticlopidina e antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa indicati nel sindrome coronarico acuto – rischio di emorragia;
  • destriano 40;
  • corticosteroidi per uso sistemico.
• Farmaci che aumentano i livelli di potassio nel siero possono essere somministrati contemporaneamente all'enoxaparina sodica con attento monitoraggio clinico e di laboratorio (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche particolari di utilizzo.

L'enoxaparina sodica non deve essere utilizzata come sostituto diretto (unità per unità) di altri eparini a basso peso molecolare (EBPM). Questi medicinali differiscono per i processi produttivi, i pesi molecolari, le attività anti-Xa e anti-IIa specifiche, le unità di attività, le modalità di dosaggio e l'efficacia clinica e la sicurezza. Ciò determina differenze nella farmacocinetica e nell'attività biologica (ad esempio nell'attività antitrombotica, nell'interazione con le piastrine).

Per tale motivo è necessario consultare attentamente il foglio illustrativo di ciascun medicinale e seguirne le indicazioni.

Presenza di trombocitopenia indotta dall'eparina (TIE) in anamnesi (> 100 giorni).

L'uso di enoxaparina sodica è controindicato nei pazienti con anamnesi di TIE immune-mediata negli ultimi 100 giorni in presenza di anticorpi circolanti (vedi sezione «Controindicazioni»). Gli anticorpi circolanti possono persistere per diversi anni.

L'enoxaparina sodica deve essere utilizzata con estrema cautela nei pazienti con anamnesi di TIE immune-mediata (> 100 giorni) in assenza di anticorpi circolanti. La decisione di utilizzare enoxaparina sodica in tali casi deve essere presa solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e dopo aver considerato la possibilità di utilizzare alternative non epariniche (ad esempio danaparoide sodica o lepirudina).

Monitoraggio del conteggio piastrinico.

Anche con l'uso di EBPM esiste il rischio di sviluppare TIE mediata da anticorpi, che generalmente si manifesta tra il 5° e il 21° giorno dall'inizio del trattamento con enoxaparina sodica.

Il rischio di TIE è maggiore nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici, in particolare dopo procedure cardiochirurgiche e nei pazienti con patologie oncologiche.

Per tale motivo si raccomanda di determinare il conteggio piastrinico prima dell'inizio del trattamento con enoxaparina sodica e regolarmente durante il trattamento stesso.

In caso di sintomi clinici che possano indicare TIE (qualsiasi nuovo episodio di tromboembolia arteriosa e/o venosa, qualsiasi lesione cutanea dolorosa nel sito di iniezione, qualsiasi reazione allergica o anafilattoide durante il trattamento), è necessario determinare il conteggio piastrinico. I pazienti devono essere informati che tali sintomi possono manifestarsi e che in tal caso devono informare immediatamente il medico.

Nella pratica clinica, in caso di riduzione significativa confermata del livello delle piastrine (30−50% rispetto al valore iniziale), è necessario interrompere immediatamente l'enoxaparina sodica e passare a un'alternativa terapeutica non eparinica.

Manifestazioni emorragiche.

Come con altri anticoagulanti, può verificarsi emorragia/ematoma in qualsiasi sede. In caso di emorragia, è necessario indagare la sua origine e iniziare un trattamento appropriato.

L'enoxaparina sodica, come qualsiasi altro farmaco anticoagulante, deve essere utilizzata con cautela in presenza di condizioni che aumentano il rischio di emorragia, come:

• disturbi dell'emeostasi;
• anamnesi di ulcera peptica;
• recente ictus ischemico;
• grave ipertensione arteriosa;
• recente sviluppo di retinopatia diabetica;
• interventi chirurgici sul sistema nervoso o sugli occhi;
• uso concomitante di medicinali che influenzano l'emeostasi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Analisi di laboratorio.

L'enoxaparina sodica alle dosi utilizzate per la profilassi della tromboembolia venosa non ha un effetto significativo sul tempo di sanguinamento, sui parametri coagulativi generali, né sull'aggregazione piastrinica o sul legame del fibrinogeno alle piastrine.

Con dosi più elevate del farmaco, può aumentare il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) e il tempo di coagulazione attivato (ACT). Poiché non esiste una relazione lineare tra l'aumento dell'aPTT e dell'ACT e l'attività antitrombotica dell'enoxaparina sodica, questi parametri non sono affidabili e non possono essere utilizzati per monitorare l'attività dell'enoxaparina sodica.

Uso del farmaco in associazione ad anestesia spinale/epidurale o a puntura lombare.

L'anestesia spinale/epidurale o la puntura lombare non devono essere eseguite entro 24 ore dall'assunzione di enoxaparina sodica a dosi terapeutiche (vedi anche sezione «Controindicazioni»).

Sono stati riportati casi di ematomi neuroassiali in seguito all'uso concomitante di enoxaparina sodica e procedure di anestesia spinale/epidurale o puntura spinale, con conseguente paralisi a lungo termine o irreversibile. Tali casi sono rari con l'uso di enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno o a dosi inferiori. Il rischio di tali eventi aumenta con l'uso di cateteri epidurali postoperatori continui, con l'uso concomitante di altri farmaci che influenzano l'emeostasi (ad esempio FANS), con procedure epidurali o spinali traumatiche o ripetute, o in pazienti con anamnesi di interventi chirurgici sulla colonna vertebrale o deformità vertebrali.

Per ridurre il potenziale rischio di emorragia associato all'uso concomitante di enoxaparina sodica e procedure di anestesia/analgesia epidurale o spinale o puntura spinale, si deve considerare il profilo farmacocinetico dell'enoxaparina sodica (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'inserimento o la rimozione del catetere epidurale o l'esecuzione della puntura lombare dovrebbero essere effettuati quando l'effetto anticoagulante dell'enoxaparina sodica è minimo, ma il momento esatto in cui si raggiunge un effetto anticoagulante sufficientemente basso non è noto per ogni singolo paziente. Si deve inoltre considerare che l'eliminazione dell'enoxaparina sodica è prolungata nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 30 ml/min (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Se il medico decide di utilizzare una terapia anticoagulante durante procedure di anestesia/analgesia epidurale o spinale o puntura lombare, è necessario monitorare attentamente il paziente per rilevare eventuali sintomi di alterazioni neurologiche, come dolore lungo la linea mediana della schiena, alterazioni sensoriali e motorie (sensazione di intorpidimento o debolezza agli arti inferiori), alterazioni della funzione intestinale e/o della vescica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente al medico l'insorgenza di tali sintomi. In caso di sospetto di ematoma spinale, è necessario avviare immediatamente le procedure diagnostiche e terapeutiche adeguate, compresa la valutazione della decompressione del midollo spinale, anche se tale trattamento potrebbe non prevenire esiti neurologici sfavorevoli.

Necrosi cutanea / vasculite cutanea. Sono stati riportati casi di necrosi cutanea e vasculite cutanea con l'uso di eparini a basso peso molecolare; in tali casi è necessario interrompere immediatamente il farmaco.

Procedure di rivascolarizzazione coronarica percutanea. Per ridurre al minimo il rischio di emorragia dopo procedure strumentali vascolari nel trattamento della sindrome coronarica instabile, infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI) e infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), è fondamentale rispettare rigorosamente gli intervalli raccomandati tra le somministrazioni di enoxaparina sodica. È importante ottenere l'emeostasi nel sito di punzione dopo un intervento coronarico percutaneo (PCI). Se si utilizza un dispositivo per la chiusura del sito di punzione, l'introduttore può essere rimosso immediatamente dopo la procedura. Se si utilizza la compressione manuale del vaso, l'introduttore deve essere rimosso almeno 6 ore dopo l'ultima iniezione endovenosa o sottocutanea di enoxaparina sodica. Se il trattamento con enoxaparina sodica deve proseguire, la successiva dose pianificata deve essere somministrata non prima di 6−8 ore dopo la rimozione dell'introduttore. Il sito di inserimento del catetere deve essere monitorato per rilevare precocemente segni di emorragia o formazione di ematoma.

Endocardite infettiva acuta. L'uso di eparina nei pazienti con endocardite infettiva acuta generalmente non è raccomandato a causa del rischio di emorragia cerebrale. Se l'uso è considerato assolutamente necessario, la decisione deve essere presa solo dopo un'attenta valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Valvole cardiache meccaniche artificiali. L'uso di enoxaparina sodica per la profilassi trombotica in pazienti con valvole cardiache meccaniche artificiali non è stato adeguatamente studiato. Sono stati riportati casi isolati di trombosi della valvola artificiale in pazienti con valvole meccaniche artificiali che ricevevano enoxaparina sodica per la profilassi trombotica. La presenza di fattori di rischio aggiuntivi, tra cui la patologia di base, e la mancanza di dati clinici limitano la valutazione di tali casi. In alcuni di questi casi osservati in donne in gravidanza, la trombosi ha portato alla morte della madre e del feto.

Donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali. L'uso di enoxaparina sodica per la profilassi trombotica in donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali non è stato adeguatamente studiato. In uno studio clinico in cui donne in gravidanza con valvole meccaniche artificiali hanno ricevuto enoxaparina sodica (100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno) per ridurre il rischio di tromboembolia, in 2 su 8 donne si sono formati coaguli di sangue che hanno causato il blocco della valvola e la morte della madre e del feto. Nel periodo post-marketing sono stati segnalati singoli casi di trombosi delle valvole in donne in gravidanza con valvole meccaniche artificiali che ricevevano enoxaparina sodica per la profilassi trombotica. In donne in gravidanza con valvole meccaniche artificiali può esistere un rischio aumentato di tromboembolia.

Pazienti anziani. Con l'uso del farmaco nel range di dosi profilattiche, nei pazienti anziani non è stato osservato un aumento della tendenza all'emorragia. Nei pazienti anziani (in particolare quelli di età superiore a 80 anni) aumenta il rischio di complicanze emorragiche con dosi terapeutiche. Nei pazienti di età superiore a 75 anni in trattamento per infarto miocardico con elevazione del tratto ST (STEMI), si raccomanda un attento monitoraggio clinico e potrebbe essere opportuno ridurre la dose (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con alterazione della funzione renale si osserva un aumento dell'esposizione all'enoxaparina sodica, con conseguente rischio maggiore di emorragia. Per questi pazienti si raccomanda un attento monitoraggio clinico e potrebbe essere utile un monitoraggio biologico mediante determinazione dell'attività anti-Xa (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Farmacocinetica»).

L'enoxaparina sodica non è raccomandata nei pazienti con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) a causa della mancanza di dati adeguati in questa popolazione, ad eccezione della profilassi della formazione di trombi nel circuito extracorporeo durante emodialisi.

Per i pazienti con grave alterazione della funzione renale (clearance della creatinina 15−30 ml/min), a causa del significativo aumento dell'esposizione all'enoxaparina sodica, si raccomanda un'adeguata correzione della dose sia per uso terapeutico che profilattico (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Nei pazienti con alterazione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30−50 ml/min) o lieve (clearance della creatinina 50−80 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose.

Alterazioni della funzione epatica. L'enoxaparina sodica deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con alterazione della funzione epatica a causa del rischio aumentato di emorragia. La correzione della dose basata sul monitoraggio dei livelli di attività anti-Xa è inaffidabile nei pazienti con cirrosi epatica e non è raccomandata (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Basso peso corporeo. In donne con basso peso corporeo (< 45 kg) e uomini con basso peso corporeo (< 57 kg) si è osservato un aumento dell'esposizione all'enoxaparina sodica somministrata a dosi profilattiche (senza aggiustamento per peso corporeo), con conseguente rischio maggiore di emorragia. Per tali pazienti si raccomanda un attento monitoraggio clinico (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con obesità. Nei pazienti con obesità il rischio di tromboembolia è aumentato. La sicurezza ed efficacia delle dosi profilattiche del farmaco in pazienti con obesità (IMC > 30 kg/m²) non sono state sufficientemente studiate e attualmente non esiste un consenso univoco sulla necessità di aggiustare la dose per questa categoria di pazienti. È necessario un attento monitoraggio per eventuali sintomi di tromboembolia in questi pazienti.

Iperkaliemia. Gli eparini possono inibire la secrezione di aldosterone nelle ghiandole surrenali, causando iperkaliemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»), specialmente nei pazienti con diabete mellito, insufficienza renale cronica, acidosi metabolica preesistente e in pazienti che assumono medicinali in grado di aumentare i livelli di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). È necessario controllare periodicamente i livelli plasmatici di potassio, specialmente nei pazienti a rischio di iperkaliemia.

Tracciabilità. Gli eparini a basso peso molecolare sono medicinali biologici. Al fine di migliorare la loro tracciabilità, si raccomanda che i professionisti sanitari registrino il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato nella documentazione del paziente.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non esistono evidenze che enoxaparina attraversi la barriera placentare nell'uomo durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. Attualmente non sono disponibili dati relativi al primo trimestre.

Negli studi sugli animali non sono state osservate manifestazioni di fetotossicità o teratogenicità. I dati ottenuti da studi sperimentali sugli animali indicano che il passaggio di enoxaparina attraverso la placenta è minimo.

L'enoxaparina sodica deve essere somministrata alle donne in gravidanza solo se il medico ritiene chiaramente necessario tale trattamento.

Le donne in gravidanza che ricevono enoxaparina sodica devono essere monitorate attentamente per rilevare segni di emorragia o eccessiva attività anticoagulante e devono essere informate del rischio di manifestazioni emorragiche. Nel complesso, i dati disponibili indicano l'assenza di evidenze di un rischio aumentato di emorragia, trombocitopenia o osteoporosi in queste pazienti rispetto alle donne non gravide, ad eccezione del rischio osservato nelle donne in gravidanza con valvole cardiache artificiali (vedi sezione «Caratteristiche particolari di utilizzo»).

Se si prevede un'anestesia epidurale, si raccomanda di interrompere il trattamento con enoxaparina sodica prima della procedura (vedi sezione «Caratteristiche particolari di utilizzo»).

Allattamento. Non è noto se enoxaparina sia escreta nel latte materno nell'uomo. Nei ratti durante l'allattamento, il passaggio di enoxaparina o dei suoi metaboliti nel latte è molto basso.

L'assorbimento orale di enoxaparina sodica è improbabile; pertanto, può essere utilizzata durante l'allattamento.

Fertilità. Attualmente non sono disponibili dati clinici sull'effetto dell'enoxaparina sodica sulla fertilità. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato alcun effetto del farmaco sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

L'effetto di enoxaparina sodica sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari è assente o trascurabile.

Modalità e posologia.

Posologia.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti chirurgici con rischio moderato o elevato. Il rischio individuale di tromboembolia nei pazienti può essere valutato mediante un modello validato (scala) di stratificazione del rischio.

• Per i pazienti con rischio moderato di complicanze tromboemboliche, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 2000 UI (20 mg) una volta al giorno, somministrata per via sottocutanea (s.c.). È stato dimostrato che l’inizio preoperatorio (circa 2 ore prima dell’intervento chirurgico) dell’enoxaparina sodica alla dose di 2000 UI (20 mg) è efficace e sicuro nei procedimenti chirurgici con rischio moderato.

Nei pazienti a rischio moderato, la profilassi con enoxaparina sodica deve proseguire per un periodo di almeno 7-10 giorni, indipendentemente dal recupero clinico (ad esempio mobilità). La profilassi deve essere continuata finché il paziente non ha recuperato una mobilità sostanzialmente normale.

• Per i pazienti con rischio elevato di complicanze tromboemboliche, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, preferibilmente somministrata per via sottocutanea (s.c.) 12 ore prima dell’intervento chirurgico. Se è necessario iniziare la profilassi con enoxaparina sodica più di 12 ore prima dell’intervento chirurgico (ad esempio, pazienti ad alto rischio in attesa di un intervento ortopedico differito), l’ultima iniezione deve essere somministrata non oltre 12 ore prima dell’intervento chirurgico e la profilassi deve essere ripresa 12 ore dopo l’intervento.
• Nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, si raccomanda una profilassi prolungata fino a 5 settimane.
• Nei pazienti ad alto rischio di tromboembolia venosa (TEV) sottoposti a interventi chirurgici addominali o pelvici per patologie oncologiche, si raccomanda una profilassi prolungata fino a 4 settimane.

Prevenzione della tromboembolia venosa nei pazienti medici. La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, somministrata per via s.c.

• La profilassi con enoxaparina sodica deve durare almeno 6-14 giorni, a seconda del recupero clinico (ad esempio mobilità). L’utilità di un trattamento più lungo di 14 giorni non è attualmente definita.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). L’enoxaparina sodica deve essere somministrata per via sottocutanea sotto forma di iniezione a 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno oppure come iniezioni a 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno.

Lo schema posologico deve essere scelto dal medico sulla base di una valutazione individuale che includa la valutazione del rischio di complicanze tromboemboliche e del rischio di complicanze emorragiche. Lo schema posologico di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno deve essere utilizzato nei pazienti senza complicanze e con basso rischio di recidiva di TEV. Lo schema posologico di 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno deve essere prescritto a tutti gli altri pazienti, come quelli con obesità, EP sintomatica, patologie oncologiche, recidive di TEV o trombosi venosa prossimale (vena iliaca).

L’enoxaparina sodica viene solitamente somministrata per una media di 10 giorni. Se necessario, deve essere iniziata la terapia con anticoagulanti orali (vedi “Passaggio dall’enoxaparina sodica agli anticoagulanti orali” alla fine di questa sezione).

Prevenzione della formazione di trombi durante l’emodialisi. La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 100 UI/kg (1 mg/kg). Nei pazienti con alto rischio di complicanze emorragiche, la dose deve essere ridotta a 50 UI/kg (0,5 mg/kg) in caso di doppio accesso vascolare o a 75 UI/kg (0,75 mg/kg) in caso di singolo accesso vascolare.

Durante l’emodialisi, l’enoxaparina sodica deve essere somministrata nella parte arteriosa del circuito all’inizio della sessione di dialisi. Questa dose è generalmente sufficiente per una dialisi della durata di 4 ore. Tuttavia, in caso di formazione di anelli di fibrina, ad esempio quando la sessione dura più del solito, può essere somministrata una dose aggiuntiva da 50 a 100 UI/kg (da 0,5 a 1 mg/kg).

Non sono disponibili dati sull’uso di enoxaparina sodica nei pazienti per la prevenzione o il trattamento durante le sessioni di emodialisi.

Sindrome coronarica acuta: trattamento dell’angina instabile e dell’infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI) e dell’infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI).

• Per il trattamento dell’angina instabile e del NSTEMI, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 100 UI/kg (1 mg/kg), somministrata ogni 12 ore per via sottocutanea, in associazione con terapia antiaggregante. Il trattamento deve essere iniziato per almeno 2 giorni e continuato fino alla stabilizzazione clinica del paziente. La durata abituale del trattamento è da 2 a 8 giorni.
• A tutti i pazienti senza complicanze è raccomandato l’uso di acido acetilsalicilico per via orale con una dose iniziale di carico di 150-300 mg (per pazienti che non hanno ancora ricevuto acido acetilsalicilico) e una dose di mantenimento di 75-325 mg/giorno a lungo termine, indipendentemente dalla strategia terapeutica.
• Per il trattamento dell’acuto STEMI, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è un’unica somministrazione endovenosa (e.v.) in bolo di 3000 UI (30 mg) più una dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c., seguita da somministrazioni di 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. ogni 12 ore (massimo 10000 UI (100 mg) per ciascuna delle prime due dosi s.c.). Deve essere contemporaneamente prescritta un’appropriata terapia antiaggregante, ad esempio acido acetilsalicilico per via orale (75-325 mg una volta al giorno), in assenza di controindicazioni. La durata raccomandata del trattamento è di 8 giorni o fino al momento della dimissione ospedaliera, a seconda di quale evento si verifichi prima. Quando utilizzata in combinazione con terapia trombolitica (fibrin-specifica o non fibrin-specifica), l’enoxaparina sodica deve essere somministrata tra 15 minuti prima e 30 minuti dopo l’inizio della terapia fibrinolitica.
• Le caratteristiche posologiche nei pazienti di età ≥75 anni sono riportate più avanti («Pazienti anziani»).
• Nei pazienti sottoposti a PCI, se l’ultima dose di enoxaparina sodica è stata somministrata per via sottocutanea meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, non sono necessarie ulteriori dosi. Se l’ultima somministrazione sottocutanea è avvenuta più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, deve essere somministrato un bolo e.v. di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) di enoxaparina sodica.

Pazienti pediatrici. La sicurezza e l’efficacia dell’enoxaparina sodica nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Pazienti anziani. Per tutte le indicazioni, ad eccezione dell’infarto miocardico con elevazione del tratto ST (STEMI), nei pazienti anziani non è necessaria alcuna riduzione della dose, salvo nei casi di compromissione renale (vedi sotto «Compromissione renale» e la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Per il trattamento dell’infarto miocardico con elevazione del tratto ST (STEMI), nei pazienti anziani (≥ 75 anni) non deve essere somministrato il bolo iniziale e.v. del farmaco. Il trattamento deve iniziare con una dose di 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. ogni 12 ore (massimo 7500 UI (75 mg) per ciascuna delle prime due dosi s.c.), seguita da dosi successive di 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. Le caratteristiche posologiche nei pazienti anziani con compromissione renale sono riportate più avanti nel paragrafo «Compromissione renale» e nella sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Compromissione epatica. Sono attualmente disponibili solo dati limitati sull’uso del farmaco nei pazienti con compromissione epatica (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»); pertanto, si raccomanda cautela in questa categoria di pazienti (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Compromissione renale (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

Compromissione renale grave. L’enoxaparina sodica non è raccomandata nei pazienti con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) a causa della mancanza di dati adeguati in questa popolazione, ad eccezione della prevenzione della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante l’emodialisi.

Tabella 1.

Posologia nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-30 ml/min)

La correzione del dosaggio raccomandata non si applica all'uso del medicinale per emodialisi.

• Alterazione della funzione renale di grado lieve o moderato. Sebbene non sia necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con alterazione della funzione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-50 ml/min) o lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min), è necessario effettuare un attento monitoraggio clinico del loro stato.

Modalità di somministrazione. Il medicinale Nardin® non deve essere somministrato per via intramuscolare.

Per la profilassi delle complicanze tromboemboliche venose dopo interventi chirurgici, per il trattamento della TVP e della TEPA, nonché per il trattamento dell'angina instabile e dell'NSTEMI, l'enoxaparina sodica deve essere somministrata per via sottocutanea mediante iniezione sottocutanea.

• Per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), la somministrazione del medicinale deve iniziare con un'iniezione endovenosa in bolo singola, seguita immediatamente da somministrazione sottocutanea.
• Per la profilassi della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante emodialisi, il medicinale viene somministrato nella linea arteriosa del circuito dialitico.

Tecnica di esecuzione dell'iniezione sottocutanea.

Si raccomanda di somministrare il medicinale con il paziente in posizione supina. L'enoxaparina sodica viene somministrata mediante iniezione sottocutanea profonda.

Per evitare perdite del medicinale durante l'uso di siringhe preriempite, non si deve eliminare la bolla d'aria presente nella siringa prima dell'iniezione. Se è necessario modificare la quantità di medicinale da somministrare in base al peso corporeo del paziente, si devono utilizzare siringhe preriempite graduate che consentono di ottenere il volume desiderato eliminando l'eccesso prima dell'iniezione. Si tenga presente che in alcuni casi non è possibile ottenere la dose esatta a causa delle caratteristiche della graduazione della siringa, e in tal caso il volume deve essere arrotondato al valore più vicino indicato sulla graduazione.

La somministrazione del medicinale deve essere effettuata alternativamente sulle pareti anterolaterali o posterolaterali sinistra e destra dell'addome.

L'ago deve essere inserito per tutta la sua lunghezza, verticalmente, in una piega cutanea delicatamente sollevata tra pollice e indice. La piega cutanea deve essere mantenuta finché l'iniezione non è completata. Non si deve massaggiare il sito di iniezione dopo la somministrazione del medicinale.

Il sistema di sicurezza delle siringhe preriempite con protezione dell'ago si attiva alla fine dell'iniezione.

Se il paziente somministra autonomamente il medicinale, si deve raccomandare di seguire attentamente le istruzioni per l'auto-somministrazione del medicinale Nardin® contenuto nella siringa preriempita.

Iniezione endovenosa (in bolo) [solo per l'indicazione di infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI)].

Per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), la somministrazione del medicinale deve iniziare con un'iniezione endovenosa in bolo singola, seguita immediatamente da somministrazione sottocutanea.

Per l'iniezione endovenosa si può utilizzare sia un flacone multidose sia una siringa preriempita.

L'enoxaparina sodica deve essere somministrata attraverso un sistema per infusione endovenosa. Non deve essere mescolata né somministrata contemporaneamente ad altri medicinali. Per evitare possibili mescolanze dell'enoxaparina sodica con altri medicinali, il sito di accesso endovenoso deve essere lavato con una quantità adeguata di soluzione fisiologica di cloruro di sodio o di soluzione glucosata prima e dopo la somministrazione del bolo endovenoso di enoxaparina sodica, al fine di pulire il sito di somministrazione da eventuali altri farmaci. L'enoxaparina sodica può essere somministrata in sicurezza con soluzione fisiologica di cloruro di sodio (0,9%) o con soluzione glucosata al 5%.

Bolo iniziale 3000 UI (30 mg). Per somministrare un bolo iniziale di 3000 UI (30 mg) mediante siringa preriempita graduata, è necessario eliminare il volume in eccesso dalla siringa in modo che rimangano esattamente 3000 UI (30 mg). Successivamente, la dose di 3000 UI (30 mg) può essere somministrata direttamente per via endovenosa.

Bolo supplementare per i pazienti sottoposti a PCI. È necessario somministrare un ulteriore bolo endovenoso di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) se l'ultima somministrazione sottocutanea del medicinale è stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino.

Per garantire l'esattezza della somministrazione di un volume così ridotto, si raccomanda di diluire il medicinale a una concentrazione di 300 UI/ml (3 mg/ml).

Aspirare il volume richiesto della soluzione diluita in una siringa per somministrazione nel sistema per infusione endovenosa.

Dopo la diluizione, il volume da somministrare può essere calcolato mediante la seguente formula: [Volume della soluzione diluita (ml) = Peso corporeo del paziente (kg) × 0,1] — oppure utilizzando la tabella 2. Si raccomanda di effettuare la diluizione immediatamente prima dell'uso del medicinale.

Tabella 2.

Volume da somministrare attraverso il sistema per infusione endovenosa dopo diluizione del medicinale a una concentrazione di 300 UI (3 mg)/ml.

Somministrazione nella parte arteriosa del circuito dialitico. Il medicinale viene somministrato nella linea arteriosa del circuito dialitico al fine di prevenire la formazione di trombi nella circolazione extracorporea durante l’emodialisi.

Passaggio da enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali.

Passaggio da enoxaparina sodica ad antagonisti della vitamina K (AVK). È necessario intensificare il monitoraggio clinico e il controllo degli esami di laboratorio [tempo di protrombina espresso come rapporto normalizzato internazionale (INR)] per monitorare l’effetto degli AVK.

Poiché è necessario un certo tempo affinché gli AVK raggiungano il loro massimo effetto, si deve continuare la somministrazione di enoxaparina sodica alla dose costante per il tempo necessario a mantenere l’INR nell’intervallo terapeutico mirato per l’indicazione specifica, basandosi sui risultati di due analisi consecutive.

Nei pazienti che attualmente ricevono AVK, l’AVK deve essere interrotto e la prima dose di enoxaparina sodica deve essere somministrata quando l’INR scende a un livello al di sotto dell’intervallo terapeutico.

Passaggio da enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali diretti (AOD) e viceversa. Nei pazienti che attualmente ricevono enoxaparina sodica, l’enoxaparina sodica deve essere interrotta e l’AOD deve essere iniziato da 0 a 2 ore (a seconda delle istruzioni per l’uso medico di ciascun AOD) prima del momento in cui sarebbe stata somministrata la successiva dose programmata di enoxaparina sodica.

Nei pazienti che attualmente ricevono AOD, la prima dose di enoxaparina sodica deve essere somministrata al momento in cui sarebbe stata somministrata la successiva dose di AOD.

Uso del medicinale in anestesia spinale/epidurale o in puntura lombare. Se il medico ritiene necessario l’uso di anticoagulanti in anestesia spinale/epidurale/analgesia o in puntura lombare, si raccomanda un attento monitoraggio neurologico a causa del rischio di sviluppare ematoma neuroassiale (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Uso di dosi profilattiche. È necessario rispettare un intervallo libero da punture di almeno 12 ore tra l’ultima iniezione di enoxaparina sodica in dose profilattica e l’inserimento dell’ago o del catetere.

Nel caso di procedure con accesso prolungato, si deve rispettare un intervallo analogo di almeno 12 ore prima della rimozione del catetere.

Nei pazienti con clearance della creatinina di 15-30 ml/min può essere opportuno raddoppiare il tempo di attesa prima della puntura/l’inserimento o la rimozione del catetere ad almeno 24 ore.

L’iniezione iniziale di enoxaparina sodica di 2000 UI (20 mg) due ore prima dell’intervento chirurgico non è applicabile in caso di anestesia neuroassiale.

Uso di dosi terapeutiche. È necessario rispettare un intervallo libero da punture di almeno 24 ore tra l’ultima iniezione di enoxaparina sodica in dose terapeutica e l’inserimento dell’ago o del catetere (vedi anche sezione «Controindicazioni»).

Nel caso di procedure con accesso prolungato, si deve rispettare un intervallo analogo di almeno 24 ore prima della rimozione del catetere.

Nei pazienti con clearance della creatinina di 15-30 ml/min può essere opportuno raddoppiare il tempo di attesa prima della puntura/l’inserimento o la rimozione del catetere ad almeno 48 ore.

Nei pazienti che ricevono il medicinale secondo uno schema di somministrazione due volte al giorno (cioè 75 UI/kg (0,75 mg/kg) due volte al giorno o 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno), si deve omettere la seconda dose di enoxaparina sodica per garantire un intervallo di tempo sufficiente prima dell’inserimento o della rimozione del catetere.

In questi momenti, i livelli anti-Xa del medicinale sono ancora rilevabili e il rispetto di questi intervalli temporali non garantisce la prevenzione dell’ematoma neuroassiale.

Pertanto, l’enoxaparina sodica non deve essere somministrata almeno 4 ore dopo la puntura spinale/epidurale e dopo la rimozione del catetere. Tale intervallo di tempo deve basarsi sulla valutazione del rapporto «beneficio/rischio», che deve considerare sia il rischio di trombosi sia il rischio di emorragia per questa procedura, tenendo conto dei fattori di rischio presenti in questo paziente.

Istruzioni per l’autosomministrazione del medicinale Nardin® in siringhe preriempite

1. Lavarsi le mani con acqua e sapone. Asciugarle.
2. Scegliere un’area sul lato destro o sinistro dell’addome. Quest’area deve trovarsi ad almeno 5 centimetri di distanza (verso i lati) dall’ombelico. È necessario cambiare il sito di iniezione, alternandolo tra il lato destro e sinistro dell’addome, a seconda del lato in cui è stata effettuata l’iniezione precedente.
3. Pulire il sito di iniezione con un batuffolo di alcol.
4. Rimuovere con attenzione il cappuccio dell’ago collegato alla siringa contenente il medicinale Nardin®. Gettare via questo cappuccio. La siringa è preriempita e pronta all’uso. NON premere lo stantuffo prima dell’iniezione per eliminare le bolle d’aria. Ciò potrebbe causare una perdita del medicinale. Dopo aver rimosso il cappuccio, evitare che l’ago entri in contatto con qualsiasi superficie. Questo garantirà la pulizia (sterilità) dell’ago.
5. Tenere la siringa in mano come una matita mentre si scrive. Con l’indice e il pollice dell’altra mano, sollevare leggermente la zona pulita dell’addome per formare una piega cutanea. È obbligatorio mantenere la piega cutanea per tutta la durata dell’iniezione.
6. Tenere la siringa in modo che l’ago sia orientato verso il basso (verticalmente, ad un angolo di 90°). Inserire l’ago nella piega cutanea per tutta la sua lunghezza.
7. Premere lo stantuffo della siringa con un dito. È obbligatorio mantenere la piega cutanea per tutta la durata dell’iniezione.
8. Rimuovere l’ago estraendolo direttamente nella direzione opposta. A questo punto è possibile rilasciare la piega cutanea. Gettare immediatamente la siringa nel contenitore più vicino per oggetti taglienti.

Per evitare la formazione di ematomi, non massaggiare il sito di iniezione dopo la somministrazione del medicinale.

Bambini.

La sicurezza ed efficacia dell’enoxaparina sodica nei pazienti pediatrici non sono attualmente stabilite.

Sovradosaggio.

Sintomi. Un sovradosaggio accidentale di enoxaparina sodica per via endovenosa, extracorporea o sottocutanea può causare complicanze emorragiche. Dopo assunzione orale, anche di dosi piuttosto elevate, l’assorbimento di enoxaparina sodica è improbabile.

Trattamento. Gli effetti anticoagulanti del medicinale possono essere in gran parte neutralizzati da una somministrazione endovenosa lenta di protamina. La dose di protamina dipende dalla dose di enoxaparina sodica somministrata:

• 1 mg di protamina neutralizza l’effetto anticoagulante di 100 UI (1 mg) di enoxaparina sodica, se l’enoxaparina sodica è stata somministrata nelle precedenti 8 ore.
• Può essere utilizzata un’infusione di protamina alla dose di 0,5 mg per ogni 100 UI (1 mg) di enoxaparina sodica, se l’enoxaparina sodica è stata somministrata più di 8 ore prima dell’applicazione della protamina o se è necessaria una seconda dose di protamina.
• Dopo 12 ore dalla somministrazione di enoxaparina sodica, l’uso di protamina potrebbe non essere necessario.

Tuttavia, anche con dosi elevate di protamina, l’attività anti-Xa dell’enoxaparina sodica non viene mai completamente neutralizzata (massimo circa il 60%) (vedi istruzioni per l’uso medico dei sali di protamina).

Effetti indesiderati.

L’effetto dell’enoxaparina sodica è stato studiato in studi clinici su oltre 15.000 pazienti. Tra questi, 1776 pazienti con elevato rischio di complicanze tromboemboliche hanno ricevuto il medicinale per la profilassi della trombosi venosa profonda dopo interventi ortopedici o interventi chirurgici addominali, 1169 pazienti con malattie mediche acute e ridotta mobilità hanno ricevuto il medicinale per la profilassi della trombosi venosa profonda, 559 pazienti hanno ricevuto il medicinale per il trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare, 1578 pazienti hanno ricevuto il medicinale per il trattamento dell’angina instabile e dell’infarto miocardico senza onda Q e 10.176 pazienti hanno ricevuto il medicinale per il trattamento dell’infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST. I regimi di somministrazione dell’enoxaparina sodica in questi studi clinici variavano in base all’indicazione. Il dosaggio dell’enoxaparina sodica per la profilassi della trombosi venosa profonda dopo interventi chirurgici o per pazienti con malattie mediche acute e ridotta mobilità era di 4000 UI (40 mg) s.c. una volta al giorno. Per il trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare, i pazienti hanno ricevuto enoxaparina sodica o alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. ogni 12 ore, oppure alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) s.c. una volta al giorno. Negli studi clinici in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento dell’angina instabile e dell’infarto miocardico senza onda Q, le dosi erano di 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. ogni 12 ore; nello studio clinico in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento dell’infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST, il regime di somministrazione dell’enoxaparina sodica prevedeva un’infusione endovenosa in bolo di 3000 UI (30 mg), seguita dalla somministrazione del medicinale alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. ogni 12 ore.

Negli studi clinici, gli effetti indesiderati riportati più frequentemente sono stati fenomeni emorragici, trombocitopenia e trombocitosi (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego» e «Descrizione di specifici effetti indesiderati» più avanti).

Altri effetti indesiderati osservati negli studi clinici e riportati nel periodo successivo all’immissione in commercio del medicinale (* indica effetti indesiderati segnalati nel periodo successivo all’immissione in commercio) sono descritti dettagliatamente di seguito.

La frequenza è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun apparato/organosistema, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sistema emolinfopoietico.

Frequente: fenomeni emorragici, anemia emorragica*, trombocitopenia, trombocitosi.

Raro: eosinofilia*.

Raro: casi di trombocitopenia immunoallergica con trombosi; in alcuni di questi casi, la trombosi è stata complicata da infarto d’organo o ischemia degli arti (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Disturbi del sistema immunitario.

Frequente: reazione allergica.

Raro: reazioni anafilattiche/anafilattoidi, incluso shock*.

Disturbi del sistema nervoso.

Frequente: cefalea*.

Disturbi vascolari.

Raro: ematoma spinale* (o ematoma neuroassiale). Queste reazioni hanno portato a disturbi neurologici di diversa gravità, compresi paralisi prolungati o irreversibili (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Disturbi epatobiliari.

Molto frequente: aumento dei livelli degli enzimi epatici (principalmente livelli di transaminasi superiori a 3 volte il limite superiore della norma).

Non frequente: danno epatico epatocellulare*.

Raro: danno epatico colostatico*.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Frequente: orticaria, prurito, eritema.

Non frequente: dermatite bollosa.

Raro: alopecia*, vasculite cutanea*, necrosi cutanea*, che si manifesta di solito nel sito di iniezione (questi fenomeni sono generalmente preceduti da porpora o placche eritematose, infiltrate e dolorose). Noduli nel sito di iniezione* (noduli infiammatori, che rappresentano «tasche» non cistiche di enoxaparina). Questi noduli si riassorbono entro alcuni giorni e non richiedono l’interruzione del trattamento.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa.

Raro: osteoporosi* dopo un trattamento prolungato (per oltre 3 mesi).

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Frequente: ematoma nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, altre reazioni nel sito di iniezione (ad esempio gonfiore, ematoma, ipersensibilità, infiammazione, formazione di massa, dolore o altre reazioni).

Non frequente: irritazione locale, necrosi cutanea nel sito di iniezione.

Alterazioni negli esami di laboratorio.

Raro: iperkaliemia* (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Descrizione di specifici effetti indesiderati.

Fenomeni emorragici. Sono stati osservati fenomeni emorragici gravi, registrati in non più del 4,2% dei pazienti (pazienti chirurgici). Alcuni di questi casi sono stati fatali. Nei pazienti chirurgici, le complicanze emorragiche sono state considerate gravi quando il fenomeno emorragico causava un evento clinicamente significativo oppure quando era associato a una riduzione dell’emoglobina ≥ 2 g/dl o richiedeva la trasfusione di 2 o più unità standard di emoderivati. Gli emorragie retroperitoneali e intracraniche sono state sempre considerate gravi.

Come con altri anticoagulanti, possono verificarsi fenomeni emorragici in presenza di fattori di rischio concomitanti, come lesioni organiche con rischio di emorragia, procedure invasive o l’uso concomitante di medicinali che influenzano l’emostasi (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tabella 3.

α Ad esempio ematoma, ecchimosi (escluso ciò che si osserva nel sito di iniezione), ematoma della ferita, ematuria, emorragia nasale ed emorragia gastrointestinale.

Tabella 4.

Trombocitopenia e trombocitosi

β Aumento del numero di piastrine > 400 G/l.

Pazienti pediatrici. Attualmente non sono stati studiati la sicurezza e l'efficacia dell'uso di enoxaparina sodica nei bambini (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Durata della conservazione. 3 anni (dalla data di produzione della forma in bulk).

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Non congelare.

Incompatibilità.

Injection sottocutanea. Non mescolare con altri medicinali.

Iniezione endovenosa (bolus) (esclusivamente per il trattamento dell'infarto acuto del miocardio con sopraslivamento del segmento ST). L'enoxaparina sodica può essere somministrata in sicurezza con soluzione fisiologica di cloruro di sodio (0,9 %) o con soluzione glucosata al 5 % (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Confezionamento.

Soluzione iniettabile da 0,2 ml (20 mg) oppure da 0,4 ml (40 mg), oppure da 0,6 ml (60 mg), oppure da 0,8 ml (80 mg), oppure da 1,0 ml (100 mg) in siringa preriempita. 2 siringhe in un blister.

Per 0,2 ml (20 mg) e 0,4 ml (40 mg): 1, oppure 5, oppure 25 blister in un astuccio di cartone.

Per 0,6 ml (60 mg) e 0,8 ml (80 mg): 1, oppure 5 blister in un astuccio di cartone.

Per 1,0 ml (100 mg): 1 blister in un astuccio di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Yuria-Farm» (confezionamento della forma in bulk del produttore Shenzhen Techdow Pharmaceutical Co. Ltd, Cina).

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 18030, Oblast' di Čerkasy, città di Čerkasy, via Kobzars'ka, 108.

Tel.: (044) 281-01-01.

www.uf.ua