Koripren 20 mg/10 mg

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU KORIPREN 20 mg/10 mg (CORIPREN 20 mg/10 mg)

Skład:

Substancje czynne: enalapril; lercanidipine;

1 tabletka zawiera maleinian enalaprilu 20 mg (odpowiada 15,29 mg enalaprilu) oraz chlorkowodorek lercanidyponu 10 mg (odpowiada 9,44 mg lercanidyponu);

Substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, skrobioglikolan sodu (typ A), povidon (K 30), wodorowęglan sodu, stearyna magnezu;

powłoka: proszek żółty 02F22330;

skład proszku żółtego 02F22330: hipromeloza 5cP (E 646), dwutlenek tytanu (E 171), talk, makrogol 6000, żółć chinolowa (E 104), tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: żółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Inhibitory ACE i blokery kanałów wapniowych: enalapril i lercanidipina.

Kod ATC C09BB02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Koripren 20 mg/10 mg to stała kombinacja inhibitora ACE (enalapril 20 mg) i blokera kanałów wapniowych (lerkanidypina 10 mg), dwóch substancji przeciwhypertensyjnych o uzupełniającym mechanizmie działania, przeznaczona do kontroli ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

W badaniach klinicznych wykazano, że obniżenie ciśnienia skurczowego było większe po zastosowaniu stałej kombinacji enalaprilu i lerkanidypiny w porównaniu z monoterapią. Różnica wyniosła 6,7 mmHg.

W badaniach klinicznych wykazano, że obniżenie ciśnienia rozkurczowego było większe po zastosowaniu stałej kombinacji enalaprilu i lerkanidypiny w porównaniu z monoterapią. Różnica wyniosła 7,5 mmHg.

Enalapril maleinian to sól kwasu maleinowego i enalaprilu, pochodnej dwóch aminokwasów – L-alaniny i L-pirolidyno-α-kwasu karboksylowego. Enzym konwertujący angiotensynę (ACE) jest peptydylodipeptydazą, która katalizuje przekształcenie angiotensyny I w działający zwężająco naczynia angiotensynę II. Po wchłonięciu enalapril ulega hydrolizie do enalaprilatu, który hamuje ACE. Inhibicja ACE prowadzi do obniżenia poziomu angiotensyny II we krwi, co z kolei powoduje wzrost aktywności reniny we krwi (w wyniku usunięcia negatywnego sprzężenia zwrotnego regulującego wydzielanie reniny) oraz obniżenie wydzielania aldosteronu. Ponieważ ACE jest identyczny z kinazą II, enalapril może również hamować degradację bradykininy, silnego peptydu obniżającego ciśnienie tętnicze. Jednak rola tego mechanizmu w efektach terapeutycznych enalaprilu nie jest jeszcze w pełni poznana.

Chociaż głównym mechanizmem, za pomocą którego enalapril obniża ciśnienie tętnicze, jest hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron, enalapril wykazuje działanie hipotensyjne nawet u pacjentów z niskim poziomem reniny. Enalapril obniża ciśnienie tętnicze bez istotnego zwiększenia częstości skurczów serca u chorych z nadciśnieniem tętniczym zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Objawowa hipotensja ortostatyczna jest rzadkim zjawiskiem. U niektórych pacjentów może być konieczny kilkutygodniowy okres leczenia, aby osiągnąć optymalną kontrolę ciśnienia tętniczego. Nagłe odstawienie enalaprilu nie prowadzi do szybkiego wzrostu ciśnienia tętniczego.

Efektywna inhibicja aktywności ACE występuje zazwyczaj 2–4 godziny po przyjęciu doustnej dawki enalaprilu. Początek działania hipotensyjnego obserwuje się zazwyczaj po 1 godzinie, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest 4–6 godzin po przyjęciu. Czas trwania działania zależy od dawki, ale przy zalecanych dawkach efekty hipotensyjne i hemodynamiczne trwają co najmniej 24 godziny.

W badaniach hemodynamicznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym obniżenie ciśnienia tętniczego wiązało się z redukcją oporu obwodowego tętniczego, przy jednoczesnym zwiększeniu rzutu serca i nieznacznym lub braku przyspieszenia rytmu serca.

Po przyjęciu enalaprilu przepływ krwi przez nerki wzrasta, natomiast tempo filtracji kłębuszkowej pozostaje bez zmian. Nie obserwuje się objawów zatrzymania sodu lub wody. Jednak u pacjentów z niskim tempem filtracji kłębuszkowej przed leczeniem tempo filtracji kłębuszkowej zazwyczaj wzrasta.

W krótkoterminowych badaniach u chorych na cukrzycę oraz u pacjentów bez cukrzycy z chorobą nerek po przyjęciu enalaprilu obserwowano obniżenie albuminurii oraz wydalania IgG i całkowitego białka z moczem.

Nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Lerkanidypina należy do grupy antagonistów wapnia – dihydropirydyn i hamuje wnikanie wapnia przez błonę komórkową do mięśnia sercowego i mięśni gładkich. Mechanizm działania hipotensyjnego opiera się na bezpośrednim działaniu rozkurczowym na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, co prowadzi do obniżenia ogólnego oporu obwodowego. Pomimo krótkiego czasu półtrwania, lerkanidypina wykazuje przedłużone działanie hipotensyjne dzięki wysokiemu współczynnikowi podziału błonowego i nie wykazuje negatywnych efektów miotropowych ze względu na wysoką selektywność naczyniową.

Ponieważ rozszerzanie naczyń wywołane przez lerkanidypinę rozpoczyna się stopniowo, ostra hipotensja tętnicza z odruchową tachykardią rzadko występuje u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

Podobnie jak w przypadku innych asymetrycznych 1,4-dihydropirydyn, działanie hipotensyjne lerkanidypiny wynika przede wszystkim z jej (S)-enancjomeru.

Farmakokinetyka.

Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych przy jednoczesnym stosowaniu enalaprilu i lerkanidypiny.

Farmakokinetyka enalaprilu

Wchłanianie. Enalapril jest szybko wchłaniany; maksymalna stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu jednej godziny. Stopień wchłaniania maleinianu enalaprilu po podaniu doustnym wynosi około 60%. Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na wchłanianie enalaprilu.

Rozkład. Po wchłonięciu enalapril jest szybko i szeroko hydrolizowany do enalaprilatu – silnego inhibitora ACE. Maksymalne stężenie enalaprilatu w osoczu osiągane jest 3–4 godziny po doustnym przyjęciu dawki maleinianu enalaprilu. Efektywny czas półtrwania akumulacji enalaprilatu po wielokrotnym dawkowaniu enalaprilu wynosi 11 godzin. U osób z prawidłową funkcją nerek stężenia enalaprilatu w osoczu osiągają stan równowagi po 4 dniach leczenia.

W całym zakresie stężeń terapeutycznych 60% enalaprilatu wiąże się z białkami osocza krwi.

Metabolizm: Poza przekształceniem do enalaprilatu, nie ma danych na temat istotnego metabolizmu enalaprilu.

Eliminacja. Wydalanie enalaprilatu odbywa się głównie przez nerki. Głównymi składnikami moczu są enalaprilat, stanowiący około 40% dawki, oraz enalapril, który nie uległ przekształceniu ani metabolizmowi (około 20%).

Czas półtrwania (T1/2) enalaprilu przy długotrwałym stosowaniu doustnym wynosi 11 godzin.

Niewydolność nerek. Ekspozycja na enalapril i enalaprilat jest zwiększona u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów z umiarkowanym lub średnim stopniem zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny 40–60 ml/min) stężenie równowagowe AUC enalaprilatu jest około dwa razy wyższe niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek po przyjęciu dawki 5 mg raz dziennie. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) wartość AUC jest około 8 razy wyższa. Efektywny czas półtrwania enalaprilatu po wielokrotnym przyjmowaniu enalaprilu wydłuża się przy takim stopniu niewydolności nerek, a czas osiągnięcia stężenia równowagi się wydłuża.

Enalaprilat może być usuwany z krwiobiegu przez hemodializę. Klirens enalaprilatu podczas dializy wynosi 62 ml/min.

Farmakokinetyka lerkanidypiny

Wchłanianie. Lerkanidypina jest całkowicie wchłaniana po doustnym przyjęciu, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 1,5–3 godziny. Dwa enancjomery lerkanidypiny wykazują identyczne profile stężeń w osoczu: czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest taki sam; zarówno maksymalne stężenie w osoczu, jak i AUC są średnio o 1,2 raza wyższe dla (S)-enancjomeru. Czas półtrwania eliminacji obu enancjomerów jest głównie taki sam. In vivo nie obserwuje się wzajemnej konwersji dwóch enancjomerów.

Ze względu na wyraźny metabolizm przy pierwszym przejściu absolutna biodostępność doustnej lerkanidypiny przyjmowanej po posiłku wynosi około 10%. Jednak biodostępność u zdrowych ochotników przyjmujących lek na czczo zmniejsza się do 1/3 powyższej wartości. Biodostępność lerkanidypiny po doustnym przyjęciu wzrasta 4-krotnie, gdy lek przyjmuje się nie później niż 2 godziny po spożyciu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu. Dlatego lek należy przyjmować przed posiłkiem.

Rozkład. Rozkład z osocza do tkanek i narządów jest szybki i szeroki.

Łączenie z białkami osocza przekracza 98%. Ponieważ poziom białek jest obniżony u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby, zawartość frakcji wolnych lerkanidypiny może być wyższa.

Metabolizm. Lerkanidypina jest szeroko metabolizowana przez CYP3A4; żadne produkty metabolizmu nie są wykrywane w moczu ani kaле. Głównie lerkanidypina przekształca się w nieaktywne metabolity, a około 50% dawki wydala się z moczem.

Badania in vitro z ludzkimi mikrosomami wątrobowymi wykazały, że lerkanidypina wykazuje nieznaczne hamowanie dwóch enzymów CYP3A4 i CYP2D6 przy stężeniach, które są 160 i 40 razy wyższe niż maksymalne stężenie w osoczu osiągane po przyjęciu dawki 20 mg. Ponadto badania interakcji u ludzi wykazały, że lerkanidypina nie modyfikuje stężeń w osoczu midazolamu (typowego substratu CYP3A4) ani metoprololu (typowego substratu CYP2D6). Dlatego oczekuje się, że stosowanie lerkanidypiny w dawkach terapeutycznych nie będzie prowadzić do hamowania biotransformacji leków metabolizowanych przez CYP3A4 lub CYP2D6.

Eliminacja. Eliminacja odbywa się głównie poprzez biotransformację.

Średni czas eliminacji końcowej wynosi według obliczeń 8–10 godzin. Ze względu na wysoką powinowactwo do błon lipidowych aktywność terapeutyczna trwa przez 24 godziny. Po wielokrotnym przyjmowaniu nie obserwuje się kumulacji.

Linowość/nieliniowość. Po doustnym przyjęciu lerkanidypiny stężenie w osoczu nie jest wprost proporcjonalne do dawki (kinetyka nieliniowa). Po przyjęciu 10, 20 lub 40 mg stosunek maksymalnych stężeń w osoczu wynosił 1:3:8, a stosunek pól pod krzywą farmakokinetyczną stężenie–czas w osoczu – 1:4:18, co wskazuje na postępujące nasycenie efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. W związku z tym biodostępność wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki.

Grupy specjalne pacjentów. Wykazano, że farmakokinetyka lerkanidypiny u pacjentów starszych oraz u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem funkcji nerek lub wątroby jest podobna do tej obserwowanej w ogólnej populacji pacjentów. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub pacjenci uzależnieni od dializy wykazali wyższe stężenia leku (około 70%). U pacjentów z umiarkowanym i ciężkim uszkodzeniem wątroby ogólna biodostępność lerkanidypiny jest prawdopodobnie zwiększona, ponieważ jest ona metabolizowana głównie w wątrobie.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze pierwotne.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na którykolwiek inhibitor ACE (enzymu konwertującego angiotensynę), dihydropirydynowy bloker kanału wapniowego lub którykolwiek składnik tego leku.
• W wywiadzie występuje obrzęk naczynioruchowy związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorami ACE.
• Obrzęk naczynioruchowy dziedziczny lub idiopatyczny.
• Ciąża lub planowanie ciąży (patrz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Zatorowa niedostateczność lewego przedsionka.
• Nieleczona przewlekła niewydolność serca.
• Nietrwała dławica piersiowa lub niedawny (w ciągu ostatniego miesiąca) zawał mięśnia sercowego.
• Ciężka niewydolność nerek (GFR <30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych dializie.
• Ciężka niewydolność wątroby.

Leki współużywane:

• silne inhibitory CYP3A4;
• cyklosporyna;
• grejpfrut lub sok grejpfrutowy.
  • Jednoczesne stosowanie z terapią sakubitril/valsartan. Enalapryl nie powinien być stosowany wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sakubitril/valsartan.
  • Jednoczesne stosowanie Koripren 20 mg/10 mg z lekami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Działanie hipotensyjne Koripren może być wzmacniane przez inne leki obniżające ciśnienie tętnicze, takie jak środki moczopędne, β-blokery, α-blokery itp. Ponadto poniższe interakcje obserwowano przy stosowaniu jednego z komponentów leku kombinowanego.

Enalaprylumaleat

Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitril/valsartan jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

Inhibitory mTOR

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z rakacidotril, inhibitorami mTOR (np. z sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz wildagliptyniną może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.

Podwójne blokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dane z badań klinicznych wykazały, że podwójne blokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższą częstością działań niepożądanych, w tym hipotensją, hiperkaliemią i zaburzeniami funkcji nerek (w tym ostrą niewydolnością nerek), w porównaniu do stosowania jednego leku działającego na RAAS.

Środki moczopędne zatrzymujące potas, suplementy potasu lub zastępcze sole potasu

Ogólnie poziom potasu w surowicy pozostaje w normie, jednak u niektórych pacjentów stosujących enalapryl może wystąpić hiperkaliemia. Środki moczopędne zatrzymujące potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid), suplementy potasu lub zastępcze sole zawierające potas mogą prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w surowicy. Konieczna jest ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu enalaprylu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprym i kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ znane jest działanie trimetoprymu jako środka moczopędnego zatrzymującego potas, podobnie jak amilorid. Dlatego kombinacja enalaprylu z powyższymi lekami nie jest zalecana. Jeśli wskazane jest ich jednoczesne stosowanie, konieczna jest ostrożność i częste monitorowanie stężenia potasu w surowicy.

Cyklosporyna
Hiperkaliemia może wystąpić przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE z cyklosporyną. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy.

Heparyna
Hiperkaliemia może wystąpić przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE z heparyną. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy.

Środki moczopędne (tiazydowe lub pętlowe)

Stosowanie wysokich dawek środków moczopędnych na początku leczenia enalaprylem może prowadzić do zmniejszenia objętości krwi krążącej i zwiększenia ryzyka hipotensji. Działania hipotensyjne można zmniejszyć poprzez odstawienie środka moczopędnego, zwiększenie przyjmowania wody lub soli lub stosowanie niskich dawek enalaprylu.

Inne leki przeciwhypertensyjne

Jednoczesne stosowanie tych leków może nasilać działanie hipotensyjne enalaprylu. Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia może prowadzić do jeszcze większego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Lit
Podczas jednoczesnego stosowania leków litu z inhibitorami ACE obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczność. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych z inhibitorami ACE może prowadzić do podwyższenia stężenia litu i zwiększenia ryzyka jego toksyczności. Jednoczesne stosowanie enalaprylu z litem nie jest zalecane, jednak jeśli taka kombinacja okaże się konieczna, należy dokładnie monitorować stężenie litu w surowicy.

Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne/lek przeciwpadaczkowy/środki znieczulające/inne narkotyki

Jednoczesne stosowanie niektórych środków znieczulających, trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych i leków przeciwpadaczkowych z inhibitorami ACE może prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NSAID), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2)

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NSAID), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2), mogą zmniejszać działanie środków moczopędnych i innych leków przeciwhypertensyjnych. Dlatego działanie przeciwhypertensyjne antagonistów receptora angiotensyny II lub inhibitorów ACE może być osłabione przez NSAID, w tym selektywne inhibitory COX-2.

Jednoczesne stosowanie NSAID (w tym inhibitorów COX-2) i antagonistów receptora angiotensyny II lub inhibitorów ACE powoduje efekt addytywny na podniesienie stężenia potasu w surowicy i może prowadzić do pogorszenia funkcji nerek. Te efekty są zazwyczaj odwracalne. Rzadko może wystąpić ostra niewydolność nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (np. u osób starszych lub pacjentów z objawami odwodnienia, w tym w wyniku terapii moczopędnymi). W związku z tym kombinację tych leków u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek należy stosować z szczególną ostrożnością. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią ilość płynów, należy również zwrócić szczególną uwagę na monitorowanie funkcji nerek po rozpoczęciu wspomaganej terapii i okresowo podczas leczenia.

Leki zawierające złoto

Rzadko u pacjentów otrzymujących wstrzykiwane leki zawierające złoto (sód aurotiomalowy) i jednoczesne leczenie inhibitorami ACE, w tym enalaprylem, wystąpiły reakcje nitropodobne (objawy obejmują zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i hipotensję).

Sympatymimetyki
Sympatymimetyki mogą zmniejszać działanie przeciwhypertensyjne inhibitorów ACE.

Leki przeciwdiabetyczne

Badania epidemiologiczne wykazały, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwdiabetycznych (insulina, doustne środki hipoglikemiczne) może prowadzić do wzmocnienia działania obniżającego poziom glukozy z ryzykiem rozwoju hipoglikemii. Zjawisko to jest bardziej prawdopodobne w pierwszych tygodniach leczenia kombinowanego i u pacjentów z niewydolnością nerek.

Alkohol
Alkohol nasila działanie hipotensyjne inhibitorów ACE.

Kwas acetylosalicylowy, trombolityki i β-adrenoblokery

Enalapryl można bezpiecznie stosować jednoczesnie z kwasem acetylosalicylowym (w dawkach kardiologicznych), trombolitykami i β-adrenoblokerami.

Lerkani dipin

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie

Inhibitory CYP3A4

Wiadomo, że lerkani dipin jest metabolizowany przez enzym CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie inhibitorów i induktorów CYP3A4 może wpływać na metabolizm i wydalanie lerkani dipinu.

Badania interakcji z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, wykazały istotne zwiększenie stężenia lerkani dipinu w osoczu (15-krotne zwiększenie pola pod krzywą stężenie–czas (AUC) leku i 8-krotne zwiększenie Cmax eutomery S-lerkani dipinu).

Należy unikać jednoczesnego przyjmowania lerkani dipinu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. z ketokonazolem, itrakonazolem, rytonawirem, erytromycyną, troleandomycyną).

Cyklosporyna
Podczas jednoczesnego stosowania lerkani dipinu i cyklosporyny obserwowano zwiększenie stężenia obu leków w osoczu. Badanie z udziałem zdrowych młodych ochotników nie wykazało żadnych zmian stężenia lerkani dipinu w osoczu po podaniu cyklosporyny 3 godziny po zastosowaniu lerkani dipinu, ale wskaźnik AUC cyklosporyny zwiększył się o 27%. Jednak jednoczesne stosowanie lerkani dipinu z cyklosporyną spowodowało 3-krotne zwiększenie stężenia lerkani dipinu w osoczu i zwiększenie AUC cyklosporyny o 21%.

Cyklosporyna i lerkani dipin nie powinny być przyjmowane jednocześnie (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Grejpfrut lub sok grejpfrutowy

Podobnie jak w przypadku innych dihydropirydyn, metabolizm lerkani dipinu może być hamowany przez sok grejpfrutowy, co prowadzi do zwiększenia jego dostępności systemowej i, jako konsekwencja, nasilenia działania hipotensyjnego.

Lerkani dipin nie powinien być przyjmowany razem z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania

Induktory CYP3A4

Stosowanie lerkani dipinu jednoczesnie z induktorami CYP3A4, takimi jak leki przeciwpadaczkowe (np. fenytoina, karbamazepina) i ryfampicyna, wymaga ostrożności, ponieważ działanie przeciwhypertensyjne lerkani dipinu może być wtedy zmniejszone. Dlatego ciśnienie tętnicze należy kontrolować częściej niż zwykle.

Alkohol
Należy unikać spożycia alkoholu, ponieważ może on nasilać działanie przeciwhypertensyjnych leków rozszerzających naczynia.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania, w tym doboru dawki

Substraty CYP3A4

Należy ostrożnie przepisywać jednoczesne stosowanie lerkani dipinu z innymi substratami CYP3A4, takimi jak terfenadyna, astemizol, leki przeciwarytmiczne klasy III, np. amiodaron, chinidyna, sotalol.

Midazolam
U starszych ochotników jednoczesne doustne przyjmowanie 20 mg lerkani dipinu i midazolamu prowadziło do nasilenia absorpcji lerkani dipinu (około 40%) i spowolnienia jego absorpcji (Tmax wzrosło z 1,75 do 3 godzin). Nie obserwowano żadnych zmian stężenia midazolamu.

Metoprolol
Gdy lerkani dipin był stosowany razem z metoprololem – β-blokerem, który jest wydalany głównie przez wątrobę, biodostępność metoprololu nie uległa zmianie, natomiast biodostępność lerkani dipinu zmniejszyła się o 50%. Ten efekt może wynikać ze zmniejszenia przepływu krwi przez wątrobę wywołanego β-adrenoblokerami i dlatego może występować przy stosowaniu innych leków tej klasy. Jednak lerkani dipin można bezpiecznie stosować jednoczesnie z β-adrenoblokerami, ale konieczny jest dobór dawki.

Digoksyna
Jednoczesne przyjmowanie 20 mg lerkani dipinu u pacjentów długotrwale leczonych β-metyldigoksyną nie wykazało żadnych oznak interakcji farmakokinetycznej. Jednak u zdrowych ochotników zaobserwowano średnie zwiększenie Cmax digoksyny o 33%, natomiast AUC i klirens nerkowy nie uległy istotnym zmianom. W przypadku jednoczesnego przyjmowania digoksyny należy dokładnie monitorować objawy toksyczności digoksyny.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Fluoksetyna
Badanie interakcji z fluoksetyną (inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4), przeprowadzone wśród zdrowych ochotników w wieku 65 ± 7 lat (średnia wartość ± SD), nie wykazało klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki lerkani dipinu.

Cymetydyna
Jednoczesne stosowanie cymetydyny w dawce 800 mg na dobę nie powoduje istotnych zmian stężenia lerkani dipinu w osoczu, jednak przy przyjmowaniu wyższych dawek należy zachować ostrożność, ponieważ biodostępność lerkani dipinu i działanie hipotensyjne lerkani dipinu mogą wzrastać.

Simwastatyna
Gdy lerkani dipin w dawce 20 mg był wielokrotnie stosowany jednoczesnie z simwastatyną w dawce 40 mg, AUC lerkani dipinu nie uległa istotnym zmianom, natomiast AUC simwastatyny zwiększyła się o 56%, a jej głównego aktywnego metabolitu (kwasu β-hydroksykwasowego) – o 28%. Mało prawdopodobne, że takie zmiany mają znaczenie kliniczne. Żadnej interakcji nie należy oczekiwać, jeśli lerkani dipin przyjmuje się rano, a simwastatynę – wieczorem, zgodnie z zaleceniami dla tego leku.

Warczaryna
Jednoczesne stosowanie 20 mg lerkani dipinu na czczo u zdrowych ochotników nie zmieniało farmakokinetyki warczaryny.

Środki moczopędne i inhibitory ACE

Lerkani dipin można bezpiecznie stosować z środkami moczopędnymi i inhibitorami ACE.

Inne leki wpływające na ciśnienie tętnicze

Podobnie jak w przypadku wszystkich leków hipotensyjnych, możliwe jest nasilenie działania hipotensyjnego przy stosowaniu lerkani dipinu z innymi lekami wpływającymi na ciśnienie tętnicze, takimi jak α-blokery stosowane w leczeniu objawów układu moczowego, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki. Zmniejszenie działania hipotensyjnego może występować przy jednoczesnym stosowaniu z kortykosteroidami.

Dzieci

Badania interakcji lekowych przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Особliwości stosowania.

Hipotensja objawowa.

U pacjentów z niepowiknaną nadciśnieniem tętniczym hipotensja objawowa jest rzadkim zjawiskiem. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych enalaprylem hipotensja objawowa występuje częściej, jeśli mają zmniejszoną objętość krwi krążącej, np. w wyniku stosowania diuretyków, diety bezsodowej, dializy, biegunki lub wymiotów. U pacjentów z niewydolnością serca (z towarzyszącą lub bez niewydolności nerek) obserwowano hipotensję objawową. Hipotensja objawowa może być bardziej prawdopodobna u pacjentów z ciężką niewydolnością serca, szczególnie przy stosowaniu wysokich dawek diuretyków pętlowych, hiponatremii lub niewydolności nerek o funkcjonalnym charakterze. U tych pacjentów leczenie należy rozpoczynać pod kontrolą lekarza, a pacjenci powinni ściśle przestrzegać reżimu leczenia za każdym razem, gdy zmienia się dawkę enalaprylu i/lub leków moczopędnych. Podobne ostrzeżenia są konieczne u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyń mózgowych, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć na plecach i w razie potrzeby podać wlew dożylny roztworu izotonicznego. Tymczasowa reakcja hipotensyjna nie stanowi przeciwwskazania do dalszego stosowania leku w odpowiedniej dawce. Leczenie może być kontynuowane bez powikłań po wznowieniu objętości płynów w organizmie. U niektórych pacjentów z niewydolnością serca i normalnym lub niskim ciśnieniem tętniczym przyjmowanie enalaprylu może powodować dodatkowe obniżenie ogólnego ciśnienia tętniczego. Ten efekt może być przewidywalny i zazwyczaj nie stanowi powodu do odstawienia leczenia. Jeśli hipotensja tętnicza staje się objawowa, może być konieczne zmniejszenie dawki i/lub odstawienie leków moczopędnych i/lub enalaprylu.

Zespół słabości węzła zatokowego.

Lerkanydypin należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zespołem słabości węzła zatokowego (jeśli nie ma wszczepionego stymulatora serca).

Niewydolność lewej komory.

Mimo że w kontrolowanych badaniach hemodynamicznych nie zaobserwowano pogorszenia funkcji komory, lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością lewej komory.

Choroba niedokrwienna serca.

Prawdopodobnie stosowanie niektórych krótkodziałających dihydropirydyn może być związane ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Chociaż lerkanydypin należy do leków o przedłużonym działaniu, należy stosować go z ostrożnością u tych pacjentów. Rzadko stosowanie niektórych dihydropirydyn może powodować ból za mostkiem lub dławicę piersiową. Bardzo rzadko u pacjentów z istniejącą wcześniej dławicą piersiową może dojść do zwiększenia częstości, długości trwania lub nasilenia napadów. Możliwe są pojedyncze przypadki zawału mięśnia sercowego.

Stosowanie w zaburzeniach funkcji nerek.

Szczególna ostrożność jest wymagana przy przepisywaniu enalaprylu pacjentom z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek. Stałe monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny w surowicy krwi podczas leczenia enalaprylem jest częścią opieki medycznej u tych pacjentów. Doniesienia o niewydolności nerek związanej ze stosowaniem enalaprylu dotyczyły głównie pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub z podstawową chorobą nerek, w tym z zwężeniem tętnicy nerkowej. W przypadku wczesnej diagnostyki i odpowiedniego leczenia niewydolność nerek spowodowana stosowaniem enalaprylu jest zazwyczaj odwracalna. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez wcześniejszej choroby nerek połączenie enalaprylu z lekiem moczopędnym może spowodować wzrost mocznika i kreatyniny w surowicy krwi. Może być konieczne zmniejszenie dawki enalaprylu i/lub odstawienie leku moczopędnego. W takich przypadkach należy wziąć pod uwagę możliwość zwężenia tętnicy nerkowej.

Hipertensja naczyniowo-nerekowa.

Pacjenci z dwustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki są szczególnie narażeni na rozwój hipotensji tętniczej lub niewydolności nerek podczas terapii inhibitorem ACE. Zaburzenia funkcji nerek mogą wystąpić już przy minimalnych zmianach stężenia kreatyniny w surowicy krwi. U tych chorych terapię należy rozpoczynać pod ścisłą kontrolą lekarza, z niskich dawek, ostrożnym ich tytrowaniem i monitorowaniem funkcji nerek.

Przeszczepienie nerki.

Brak doświadczenia w stosowaniu lerkanydypinu lub enalaprylu u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki. Dlatego leczenie tych pacjentów Koriprenem nie jest zalecane.

Niewydolność wątroby.

Hipotensyjne działanie lerkanydypinu może być nasilone u pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby. Rzadko podczas leczenia inhibitorami ACE obserwowano zespół rozpoczynający się od żółtaczki cholestotycznej lub zapalenia wątroby i postępujący do szybko postępującego martwiczo-zapalnego zapalenia wątroby, czasem zakończonego śmiercią. Mechanizm tego zespołu jest nieznany. Pacjentom, u których rozwinęła się żółtaczka lub znacznie podniosły się enzymy wątrobowe podczas stosowania inhibitorów ACE, należy odstawić inhibitory ACE i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Dializa peritonealna.

Stosowanie lerkanydypinu wiązano ze zmętnieniem egzudatu peritonealnego u pacjentów poddawanych dializie peritonealnej. Zmętnienie jest spowodowane zwiększoną stężeniem trójglicerydów w egzudacie otrzewnowym. Choć mechanizm jest nieznany, ten efekt ma tendencję do ustępowania niedługo po odstawieniu lerkanydypinu. Ten związek należy wziąć pod uwagę, aby uniknąć sytuacji, w której zmętnienie egzudatu peritonealnego może być błędnie uznane za zakaźny zapalenie otrzewnej, co może prowadzić do niepotrzebnej hospitalizacji i empirycznego stosowania antybiotyków.

Neutropenia /agranulocytoza.

Podczas leczenia inhibitorami ACE, w tym enalaprylem, u pacjentów obserwowano neutropenię/agranulocytozę, trombocytopenię i anemię. U pacjentów z normalną funkcją nerek i bez szczególnych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Enalapryl należy stosować z szczególną ostrożnością u pacjentów z kolagenozą naczyniową, podczas terapii immunosupresyjnej, leczenia allopurynolem, prokainamidem lub przy obecności kilku z tych czynników ryzyka, szczególnie jeśli występuje zaburzenie funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów obserwowano poważne infekcje, które rzadko nie odpowiadały na intensywną terapię antybiotykami. Przy stosowaniu enalaprylu u tych pacjentów zaleca się regularne monitorowanie wzoru leukocytów, a pacjentów należy poinstruować o konieczności powiadomienia lekarza o wszelkich objawach infekcji.

Wzmożona wrażliwość/nadżeranie naczynioruchowe.

Zgłaszano przypadki nadżerania naczynioruchowego (obrzęk Quinckego) z rozprzestrzenieniem się na twarz, kończyny, wargi, język, struny głosowe i/lub krtanię u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym enalaprylem. Może to wystąpić w dowolnym czasie leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast odstawić enalapryl. Pacjenci powinni być poddawani ścisłej kontroli do czasu wypisania ze szpitala, aby upewnić się, że objawy całkowicie ustąpiły. Nawet jeśli występuje obrzęk tylko języka bez zaburzeń oddechowych, pacjenci mogą wymagać długotrwałej obserwacji, ponieważ leczenie lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami może okazać się niewystarczające.

Bardzo rzadko zgłaszano śmiertelne skutki nadżerania naczynioruchowego, w tym obrzęku krtani lub języka. Pacjenci z obrzękiem języka, strun głosowych lub krtani mogą doświadczyć obturacji dróg oddechowych, szczególnie jeśli w wywiadzie była operacja dróg oddechowych.

Jeśli obrzęk języka, strun głosowych lub krtani może prowadzić do obturacji dróg oddechowych, należy natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie, w tym podskórne podanie roztworu adrenaliny 1:1000 (od 0,3 ml do 0,5 ml), i/lub podjąć działania zapewniające dopływ powietrza do dróg oddechowych. Według doniesień, przy stosowaniu inhibitorów ACE częstotliwość występowania obrzęku Quinckego u pacjentów rasy czarnej jest znacznie wyższa niż u pacjentów innych ras. U pacjentów, u których w wywiadzie wystąpił obrzęk naczynioruchowy nie związany ze stosowaniem inhibitora ACE, ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego może być znacznie większe podczas przyjmowania inhibitora ACE.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększony ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sakubitrylem/valsartanem nie powinno być rozpoczynane wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki enalaprylu. Leczenie enalaprylem nie powinno być rozpoczynane wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sakubitrylu/valsartanu.

Wspólne przyjmowanie inhibitorów ACE, raczekadotrilu, inhibitorów mTOR (syrulimusu, ewerolimusu, temsirolimusu) i wyldaglityny może zwiększać ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (np. dróg oddechowych lub języka, z lub bez zaburzeń funkcji oddechowej). Pacjenci, którzy już stosują inhibitory ACE, powinni z ostrożnością rozpoczynać leczenie raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (syrulimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) i wyldaglityną.

Reakcje anafilaktyczne podczas dezynsensybilizacji jadem owadów.

Ciężkie reakcje anafilaktyczne rzadko występują podczas terapii dezynsensybilizacyjnej przeciwko jadom owadów i jednoczesnego stosowania inhibitora ACE. Tych reakcji można uniknąć poprzez tymczasowe odstawienie inhibitora ACE przed każdą dezynsensybilizacją.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy LDL.

Ciężkie reakcje anafilaktyczne rzadko występują podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) z zastosowaniem dekstranu siarczanu i jednoczesnego stosowania inhibitora ACE. Tych reakcji można uniknąć poprzez tymczasowe odstawienie inhibitora ACE przed każdą aferzą.

Hipoglikemia.

W pierwszym miesiącu leczenia inhibitorami ACE u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki obniżające poziom glukozy lub insulinę, konieczna jest ścisła kontrola poziomu glukozy we krwi.

Kaszel.

Kaszel może występować w związku ze stosowaniem inhibitorów ACE. Zazwyczaj jest to kaszel nieproduktywny i trwały, który ustępuje po odstawieniu leczenia. Kaszel spowodowany przez inhibitor ACE należy również wziąć pod uwagę przy rozpoznawaniu różnicowym kaszlu.

Zabiegi chirurgiczne/aniestezja.

Podczas poważnych zabiegów chirurgicznych lub zastosowania środków obniżających ciśnienie tętnicze podczas znieczulenia, enalapryl hamuje powstawanie angiotensyny II, co może prowadzić do kompensacyjnej sekrecji reniny. Jeśli hipotensja tętnicza rozwija się w wyniku tego mechanizmu, można ją skorygować fizycznym zwiększeniem objętości krwi krążącej.

Potas surowicy.

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ ich działanie hamuje uwalnianie aldosteronu. Efekt ten jest zazwyczaj niewielki u pacjentów z normalną funkcją nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i/lub u pacjentów przyjmujących leki zawierające potas (w tym substytuty soli), moczopędne zatrzymujące potas, trimetoprym lub kotrimoksazol (znane również jako trimetoprym/sulfametoksazol), a szczególnie antagonistów aldosteronu lub blokerów receptorów angiotensyny, może wystąpić hiperkaliemia. Moczopędne zatrzymujące potas i blokery receptorów angiotensyny należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, a poziom potasu i funkcję nerek w surowicy krwi należy monitorować.

Lit.

Połączenie litu i enalaprylu zazwyczaj nie jest zalecane.

Induktory CYP3A4.

Induktory CYP3A4, takie jak leki przeciwdrgawkowe (np. fenytoina, karbamazepina) i ryfampicyna, mogą obniżać stężenie lerkanydypinu w surowicy krwi, dlatego skuteczność leku może być niższa niż oczekiwano.

Różnice etniczne.

Tak jak w przypadku innych inhibitorów ACE, enalapryl jest bez wątpienia mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej, prawdopodobnie z powodu niższego stężenia reniny w osoczu u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Alkohol.

Należy unikać przyjmowania alkoholu, ponieważ taka kombinacja może nasilać działanie leków rozszerzających naczynia obniżających ciśnienie tętnicze.

Laktoza.

Preparat zawiera laktozę. Nie należy przepisywać Koripren pacjentom z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Enalapryl.

Stosowanie inhibitorów ACE (enalapryl) nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży. Stosowanie inhibitorów ACE (enalapryl) jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego związanego ze stosowaniem inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie pozwalają na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków; jednakże niewielkie zwiększenie ryzyka nie może być wykluczone. Pacjentkom planującym zajście w ciążę należy zastąpić leczenie inhibitorami ACE leczeniem alternatywnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy leczenie inhibitorami ACE jest uznawane za konieczne. Po rozpoznaniu ciąży leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć terapię alternatywnymi środkami.

Wiadomo, że stosowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży jest toksyczne dla płodu człowieka (zaburzenia funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia czaszki) i dla noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia). U matki może dojść do rozwoju oligohydramniosu, prawdopodobnie jako przejawu obniżonej funkcji nerek płodu, co może prowadzić do kontraktur kończyn, deformacji czaszki i hipoplazji płuc. W przypadku stosowania inhibitora ACE w II trymestrze ciąży należy wykonać badanie ultrasonograficzne pacjentek w celu sprawdzenia funkcji nerek i stanu kości czaszki płodu. Noworodki matek przyjmujących inhibitory ACE należy obserwować pod kątem hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Lerkanydypin.

Brak danych dotyczących stosowania lerkanydypinu u kobiet w ciąży.

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono efektów teratogennych lerkanydypinu, jednak efekty te występowały pod wpływem innych związków dihydropirydynowych.

Lerkanydypin nie jest zalecany w ciąży ani kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji.

Kombinacja enalaprylu i lerkanydypinu.

Dane dotyczące stosowania enalaprylu maleinianu/lerkanydypinu chlorowodorku u kobiet w ciąży są niewystarczające lub nieistniejące. Badania na zwierzętach dotyczące toksyczności reprodukcyjnej są niewystarczające.

Koripren nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży ani u kobiet planujących zajście w ciążę. Jeśli podczas leczenia tym środkiem potwierdzi się ciążę, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dopuszczonym do stosowania w ciąży.

Karmienie piersią.

Enalapryl.

Ograniczone dane farmakokinetyczne wskazują, że enalapryl występuje w mleku matki w bardzo niskim stężeniu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Chociaż niewielkie stężenia inhibitorów ACE nie mają znaczenia klinicznego, ze względu na hipotetyczne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt (wpływ na układ sercowo-naczyniowy i funkcję nerek) oraz ze względu na niewystarczające doświadczenie kliniczne stosowania leku Koripren, leczenie enalaprylem u matek karmiących piersią wcześniaki lub niemowlęta w pierwszych tygodniach życia nie jest zalecane. Karmienie piersią niemowląt starszych może być dopuszczone tylko w razie konieczności i pod warunkiem medycznego monitorowania stanu niemowlęcia pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Lerkanydypin.

Brak danych dotyczących wydzielania lerkanydypinu z mlekiem matki, ale nie można wykluczyć ryzyka dla niemowląt. Dlatego lerkanydypin nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią.

Kombinacja enalaprylu i lerkanydypinu.

Koripren nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią.

Płodność.

Zgłaszano przypadki, w których u niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych występowały odwracalne zmiany biochemiczne w główce plemnika, które mogą negatywnie wpływać na proces zapłodnienia. Przy powtarzających się nieudanych próbach zapłodnienia in vitro, a także przy braku innych wyjaśnień, należy wziąć pod uwagę możliwość, że przyczyną tych niepowodzeń mogło być stosowanie blokerów kanałów wapniowych.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów samochodowych lub pracy z innymi maszynami.

Wpływ Koriprenu i jego składników na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów samochodowych lub pracy z innymi maszynami jest niewielki. Należy jednak wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy, osłabienia, zmęczenia i rzadko – senności.

Sposób stosowania i dawki.

Pacjenci, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane przy stosowaniu 20 mg enalaprylu jako monoterapii, mogą zwiększyć dawkę enalaprylu w celu kontynuowania monoterapii lub przejść na lek w stałej kombinacji substancji czynnych Koripren 20 mg/10 mg.

Może być zalecane indywidualne dobranie dawki. Można również rozważyć przejście z monoterapii na stałą kombinację, jeśli jest to klinicznie akceptowalne.

Tabletki stosuje się doustnie, zalecana dawka to 1 tabletka 1 raz dziennie.

Lek należy przyjmować preferencyjnie rano, co najmniej 15 minut przed śniadaniem. Ten lek nie powinien być wypijany sokiem grejpfrutowym.

Pacjenci w podeszłym wieku. Leczenie pacjentów zależy od stanu funkcji nerek.

Stosowanie dawki w niewydolności nerek: Koripren 20 mg/10 mg jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz u pacjentów poddawanych hemodializie. Na początku leczenia pacjentom z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek należy zachować szczególną ostrożność.

Stosowanie dawki w niewydolności wątroby. Koripren 20 mg/10 mg jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Na początku leczenia pacjentom z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby należy zachować szczególną ostrożność.

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Koriprenu w leczeniu dzieci nie zostały ustalone. Leku nie stosuje się w praktyce pediatrycznej.

Przedawkowanie.

W okresie po rejestracji zaobserwowano przypadki celowego przedawkowania enalaprylu/lerkanidydipinu dawkami od 100 do 1000 mg każdego z tych leków. W takich przypadkach wymagana była hospitalizacja. Zgłaszane objawy (obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego, bradykardia, niepokój, senność i ból w boku) mogły również być związane z jednoczesnym przyjmowaniem wysokich dawek innych leków (np. beta-blokerów).

Objawy przedawkowania enalaprylu i lerkanidydipinu. Najbardziej charakterystycznym objawem przedawkowania enalaprylu jest hipotensja (pojawiająca się około 6 godzin po przyjęciu leku) równocześnie z blokadą układu RAAS i stęporem. Do objawów związanych z przedawkowaniem inhibitorów ACE można zaliczyć wstrząs naczyniowy, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, nadwentylację, tachykardię, kołowanie serca, bradykardię, zawroty głowy, niepokój i kaszel. Stwierdza się stężenia enalaprylatu w surowicy od 100 do 200 razy wyższe niż zwykle po podaniu dawek terapeutycznych enalaprylu 300 mg i 440 mg odpowiednio.

Podobnie jak w przypadku innych dihydropirydyn, przedawkowanie lerkanidydipinu może powodować nadmierną wazodilatację obwodową z nasiloną hipotensją i odruchową tachykardią. Jednak przy niezwykle wysokich dawkach może dojść do utraty selektywności obwodowej, co prowadzi do bradykardii. Najczęstsze reakcje niepożądane związane z przedawkowaniem to hipotensja, zawroty głowy, ból głowy i kołowanie serca.

Leczenie przy przedawkowaniu enalaprylu i lerkanidydipinu. Zalecanym leczeniem przedawkowania enalaprylu jest wewnętrzne dożylne podanie roztworu fizjologicznego. W przypadku wystąpienia hipotensji pacjentowi należy nadać pozycję leżącą z niskim położeniem głowy. Można stosować dożylne podanie angiotensyny II i/lub katecholamin. Jeśli lek został przyjęty niedawno, należy podjąć działania mające na celu usunięcie maleinianu enalaprylu z organizmu (np. wywołanie wymiotów, przepłukanie żołądka, podanie adsorbentów i siarczanu sodu). Enalaprylat można usunąć z krwiobiegu poprzez hemodializę. Stymulacja serca za pomocą rozrusznika jest wskazana w przypadku bradykardii opornej na leczenie. Należy stale monitorować wskaźniki czynności życiowych, poziom elektrolitów oraz kreatyniny w surowicy krwi.

W przypadku przedawkowania lerkanidydipinu, przy rozwoju ciężkiej hipotensji, bradykardii i utraty przytomności, pomocne może być wspomaganie czynności układu sercowo-naczyniowego poprzez dożylne podanie atropiny w celu zapobiegania bradykardii.

Ze względu na długotrwałe działanie farmakologiczne lerkanidydipinu, stan pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę, należy monitorować przez co najmniej 24 godziny. Brak informacji na temat skuteczności dializy. Ponieważ lek charakteryzuje się dużą lipofilnością, poziom lerkanidydipinu we krwi nie jest wiarygodnym wskaźnikiem stopnia przedawkowania. Dializa jest nieskuteczna.

Niepożądane reakcje.

Bezpieczeństwo leku Koripren oceniano w trakcie pięciu podwójnie ślepych, kontrolowanych badań klinicznych oraz w dwóch długoterminowych, otwartych fazach rozszerzonych. Ogółem 1141 pacjentów otrzymywało lek w dawkach 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg oraz 20 mg/20 mg. Niepożądane reakcje obserwowane podczas stosowania Koriprenu odpowiadają tym, które występują przy stosowaniu substancji czynnych tego leku oddzielnie. Najczęściej występujące niepożądane reakcje podczas leczenia lekiem Koripren to: kaszel (4,03%), zawroty głowy (1,67%) i ból głowy (1,67%).

W poniższej tabeli przedstawiono niepożądane reakcje wykryte w badaniach klinicznych stosowania leku w dawkach 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg oraz 20 mg/20 mg, dla których istnieje związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem leku. Niepożądane reakcje podano według klas układowo-organowych MedDRA według następującej częstości występowania: bardzo często (>1/10), często (≥1/100 - <1/10), rzadko (≥1/1000 - <1/100), pojedyncze przypadki (≥1/10000 - <1/1000), rzadkie (<1/10000) oraz nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

O zdarzeniach niepożądanych występujących tylko u jednego pacjenta informowano z częstością „pojedyncze”.

Reakcje niepożądane związane z poszczególnymi substancjami czynnymi leku.

Reakcje niepożądane zgłaszane podczas stosowania jednego z komponentów (enalaprilu lub lerkanidipiny) oddzielnie mogą być potencjalnymi skutkami ubocznymi leku kombinowanego, nawet jeśli nie były one obserwowane w trakcie badań klinicznych lub okresu po rejestracji.

Enalapril

Poniżej wymieniono reakcje niepożądane związane z przyjmowaniem enalaprilu.

Z udziałem układu krwionośnego i chłonnego:

nieczęsto: anemia (w tym postać aplastyczną i hemolityczną);

pojedyncze: neutropenia, obniżenie hemoglobiny, obniżenie hematokrytu, trombocytopenia, agranulocytoza, supresja szpiku kostnego, pancytopenia, limfadenopatia, choroby autoimmunologiczne.

Z udziałem układu endokrynnego:

nieznane: zespół niedostatecznej sekrecji hormonu antydiuretycznego.

Z udziałem metabolizmu i układu trawiennego:

nieczęsto: hipoglikemia.

Z udziałem psychiki:

często: depresja;

nieczęsto: dezorientacja, niepokój;

pojedyncze: anomalie snu, zaburzenia snu.

Z udziałem układu nerwowego:

bardzo często: zawroty głowy;

często: ból głowy, omdlenia, zaburzenia smaku;

nieczęsto: senność, parestezje, zawroty głowy.

Z udziałem narządów wzroku:

bardzo często: zamazanie widzenia.

Z udziałem serca:

często: ból w klatce piersiowej, zaburzenia rytmu, tachykardia;

nieczęsto: kołatanie serca, zawał mięśnia sercowego lub zaburzenia krążenia mózgowego*, prawdopodobnie na tle ciężkiej hipotensji u pacjentów z grupy ryzyka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Z udziałem układu naczyniowego:

często: hipotensja (w tym hipotensja ortostatyczna);

nieczęsto: napływy gorąca, hipotensja ortostatyczna.

*Częstość występowania była porównywalna z częstością w grupie placebo i grupach kontrolnych leczenia aktywnego w badaniach klinicznych.

Z udziałem układu oddechowego, zaburzenia klatki piersiowej i przełyku:

bardzo często: kaszel;

często: duszność;

nieczęsto: katar, ból gardła i chrypka, skurcz oskrzeli/astma;

pojedyncze: infiltrat płucny, rinit, alergicznego alveolitu/eozynofilowej zapalenia płuc.

Z udziałem przewodu pokarmowego:

bardzo często: nudności;

często: biegunka, ból brzucha;

nieczęsto: niedrożność jelit, zapalenie trzustki, wymioty, dyspepsja, zaparcia, anoreksja, podrażnienie żołądka, suchość w ustach, choroba wrzodowa;

pojedyncze: stomatyt/aftozowy stomatyt, glosyt;

rzadkie: angioedema jelit.

Z udziałem wątroby i dróg żółciowych:

pojedyncze: niewydolność wątroby, zapalenie wątroby hepatocelularne lub cholestetyczne, zapalenie wątroby, w tym martwicę, cholestazę (w tym z żółtaczką).

Z udziałem skóry i tkanek podskórnych:

często: wysypka, nadwrażliwość/angioedema twarzy, kończyn, warg, języka, krtani i/lub gardła;

nieczęsto: nadpotliwość, świąd, pokrzywka, łysienie;

pojedyncze: erytremę wielopostaciową, zespół Stevensa-Johnsona, odłuszczeniowy zapalenie skóry, toksyczny epidermalny nekroliozy, pęcherzycę, erytrodermię.

Zespół objawów, który może obejmować niektóre lub wszystkie z poniższych objawów: może występować gorączka, zapalenie osierdzia, zapalenie naczyń, mięśniowe bóle/miozit, bóle stawów/zapalenie stawów, obecność przeciwciał antyjądrowych (ANA), zwiększona szybkość osiadania erytrocytów (ESR), eozynofilia i leukocytoza, wysypka, nadwrażliwość na światło lub inne objawy dermatologiczne.

Z udziałem nerek i dróg moczowych:

nieczęsto: niewydolność nerek, uszkodzenie nerek, białkomocz;

pojedyncze: oliguria.

Z udziałem układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

nieczęsto: skurcze mięśni.

Z udziałem układu rozrodczego i gruczołów mlekowych:

nieczęsto: impotencja;

pojedyncze: ginekomastia.

Ogólne zaburzenia:

bardzo często: osłabienie;

często: zmęczenie;

nieczęsto: niedowagę, gorączkę.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych:

często: hiperkaliemia, podwyższenie stężenia kreatyniny;

nieczęsto: podwyższenie mocznika we krwi, hiponatremia;

pojedyncze: podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi.

Lerkanidipina

Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane w trakcie badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu na rynek to ból głowy, zawroty głowy, obrzęki obwodowe, tachykardia, przyspieszone bicie serca i napływy gorąca.

Z udziałem układu odpornościowego:

rzadkie: nadwrażliwość.

Z udziałem układu nerwowego:

często: ból głowy;

nieczęsto: zawroty głowy;

pojedyncze: senność, omdlenia.

Z udziałem serca:

często: tachykardia, przyspieszone bicie serca;

pojedyncze: dławica piersiowa.

Z udziałem układu naczyniowego:

często: napływy gorąca;

nieczęsto: hipotensja.

Z udziałem przewodu pokarmowego:

nieczęsto: nudności, dyspepsja, ból brzucha.

Z udziałem skóry i tkanek podskórnych:

nieczęsto: wysypka, świąd;

pojedyncze: pokrzywka;

nieznane: angioedema1.

Z udziałem układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

nieczęsto: mięśniowe bóle.

Z udziałem nerek i dróg moczowych:

nieczęsto: poliuria;

pojedyncze: polakiuria.

Ogólne zaburzenia:

często: obrzęki obwodowe;

nieczęsto: osłabienie, zwiększona zmęczliwość;

pojedyncze: ból w klatce piersiowej.

1Samorzutne zgłoszenia o reakcjach niepożądanych w okresie po wprowadzeniu na rynek.

Niektóre dihydropirydyny w rzadkich przypadkach mogą powodować ból w okolicy serca lub dławicę piersiową. Bardzo rzadko u pacjentów z wywiadem dławicy piersiowej mogą wystąpić nasilenie częstotliwości, długości trwania i nasilenia napadów. Istnieją doniesienia o pojedynczych przypadkach zawału mięśnia sercowego.

Lerkanidipina nie wpływa na poziom glukozy we krwi ani na poziom lipidów w surowicy krwi.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, chroniąc przed światłem i wilgocią, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci i poza ich zasięgiem wzroku.

Opakowanie.

Po 14 tabletek w blisterze. Po 1, 2 lub 4 blisterach w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A., Włochy.

Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A., Italy.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Via M. Civitali 1, 20148, Mediolan, Włochy.

Via M. Civitali 1, 20148 Milan, Italy.