Coripren 20 mg/10 mg: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE CORIPREN 20 mg/10 mg (CORIPREN 20 mg/10 mg)

Composizione:

Principi attivi: enalapril; lercanidipina;

1 compressa contiene enalaprilo malato 20 mg (corrispondente a enalapril 15,29 mg) e lercanidipina cloridrato 10 mg (corrispondente a lercanidipina 9,44 mg);

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilamido (tipo A), povidone (K 30), sodio idrocarbonato, magnesio stearato;

rivestimento: rivestimento colorante giallo 02F22330;

composizione del rivestimento colorante giallo 02F22330: ipromellosa 5cP (E 646), biossido di titanio (E 171), talco, macrogolo 6000, giallo chinolina (E 104), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse gialle, rotonde, biconvesse, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico.

Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e bloccanti dei canali del calcio: enalapril e lercanidipina.

Codice ATC C09BB02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Coripren 20 mg/10 mg è una combinazione fissa di un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA) (enalapril 20 mg) e di un bloccante dei canali del calcio (lercanidipina 10 mg), due sostanze antipertensive con meccanismi d'azione complementari per il controllo della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione arteriosa.

Negli studi clinici è stato dimostrato che la riduzione della pressione sistolica è maggiore con la combinazione fissa di enalapril e lercanidipina rispetto alla monoterapia. La differenza è stata di 6,7 mmHg.

Negli studi clinici è stato dimostrato che la riduzione della pressione diastolica è maggiore con la combinazione fissa di enalapril e lercanidipina rispetto alla monoterapia. La differenza è stata di 7,5 mmHg.

L'enalapril maleato è il sale di acido maleico ed enalapril, derivato di due amminoacidi: L-alanina e L-pirrolidina-α-carbonica. L'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA) è una peptidil-dipeptidasi che catalizza la trasformazione dell'angiotensina I nell'agente vasopressorio angiotensina II. Dopo l'assorbimento, l'enalapril viene idrolizzato a enalaprilato, che inibisce l'ECA. L'inibizione dell'ECA porta a una riduzione dell'angiotensina II nel plasma, con conseguente aumento dell'attività reninica plasmatica (a causa dell'eliminazione del feedback negativo sulla secrezione di renina) e riduzione della secrezione di aldosterone. Poiché l'ECA è identica alla chinasi II, l'enalapril può anche inibire la degradazione della bradichinina, un potente peptide vasodilatatore. Tuttavia, il ruolo di questo meccanismo negli effetti terapeutici dell'enalapril non è ancora completamente chiarito.

Sebbene il meccanismo principale attraverso cui l'enalapril riduce la pressione arteriosa sia considerato l'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, l'enalapril ha effetto ipotensivo anche nei pazienti con bassi livelli di renina. L'enalapril riduce la pressione arteriosa senza un significativo aumento della frequenza cardiaca sia nei pazienti ipertesi in posizione supina che in posizione eretta. L'ipotensione ortostatica sintomatica è un evento raro. In alcuni pazienti possono essere necessarie diverse settimane di trattamento per raggiungere un controllo ottimale della pressione arteriosa. L'interruzione improvvisa dell'enalapril non provoca un rapido aumento della pressione arteriosa.

L'inibizione efficace dell'attività dell'ECA si verifica generalmente entro 2-4 ore dopo l'assunzione orale di una singola dose di enalapril. L'inizio dell'effetto ipotensivo si osserva generalmente entro un'ora, con riduzione massima della pressione arteriosa entro 4-6 ore dall'assunzione. La durata dell'effetto è dose-dipendente, ma alle dosi raccomandate gli effetti ipotensivi ed emodinamici durano almeno 24 ore.

Negli studi emodinamici effettuati su pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa è stata accompagnata da una riduzione della resistenza periferica arteriosa con aumento della gittata cardiaca e un lieve aumento della frequenza cardiaca o senza alcun aumento.

Dopo l'assunzione di enalapril, il flusso sanguigno renale aumenta, mentre la velocità di filtrazione glomerulare rimane invariata. Non si osservano segni di ritenzione di sodio o acqua. Tuttavia, nei pazienti con bassa velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, la velocità di filtrazione glomerulare generalmente aumenta.

Nei brevi studi condotti su pazienti con diabete e su pazienti non diabetici con malattia renale, dopo l'assunzione di enalapril si è osservata una riduzione dell'albuminuria e dell'escrezione urinaria di IgG e proteine totali.

Gli inibitori dell'ECA e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

La lercanidipina è un antagonista del calcio del gruppo delle diidropiridine e inibisce l'ingresso transmembrana del calcio nel muscolo cardiaco e nei muscoli lisci. Il meccanismo dell'effetto ipotensivo si basa sulla diretta azione rilassante sui muscoli lisci vascolari, riducendo così la resistenza periferica totale. Nonostante un breve tempo di dimezzamento, la lercanidipina esercita un effetto ipotensivo prolungato grazie all'elevato coefficiente di ripartizione delle membrane e non manifesta effetti negativi inotropi a causa della sua elevata selettività vascolare.

Poiché la vasodilatazione indotta dalla lercanidipina inizia gradualmente, l'ipotensione arteriosa acuta con tachicardia riflessa è raramente osservata nei pazienti ipertesi.

Come per altri 1,4-diidropiridini asimmetrici, l'attività ipotensiva della lercanidipina è principalmente attribuibile al suo enantiomero (S).

Farmacocinetica.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche con la somministrazione concomitante di enalapril e lercanidipina.

Farmacocinetica dell'enalapril

Assorbimento. L'enalapril viene rapidamente assorbito; la concentrazione plasmatica massima si verifica entro un'ora. Il grado di assorbimento dell'enalapril maleato dopo somministrazione orale è di circa il 60%. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale non influenza l'assorbimento dell'enalapril.

Distribuzione. Dopo l'assorbimento, l'enalapril viene rapidamente ed estesamente idrolizzato a enalaprilato, un potente inibitore dell'ECA. La concentrazione plasmatica massima di enalaprilato si verifica entro 3-4 ore dopo l'assunzione orale di enalapril maleato. Il tempo di dimezzamento efficace per l'accumulo di enalaprilato dopo somministrazione ripetuta di enalapril è di 11 ore. In soggetti con funzione renale normale, le concentrazioni plasmatiche di enalaprilato a regime stazionario si raggiungono entro 4 giorni di trattamento.

Nell'intero intervallo delle concentrazioni terapeutiche, il 60% dell'enalaprilato è legato alle proteine plasmatiche.

Metabolismo: Oltre alla conversione in enalaprilato, non ci sono dati su un significativo metabolismo dell'enalapril.

Eliminazione. L'eliminazione dell'enalaprilato avviene principalmente attraverso i reni. I principali componenti urinari sono l'enalaprilato, che rappresenta circa il 40% della dose, e l'enalapril non trasformato o non metabolizzato (circa il 20%).

Il tempo di dimezzamento (T1/2) dell'enalapril dopo somministrazione orale ripetuta è di 11 ore.

Insufficienza renale. L'esposizione a enalapril ed enalaprilato è aumentata nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con compromissione renale di grado moderato o medio (clearance della creatinina 40-60 ml/min), la concentrazione plasmatica a regime stazionario (AUC) di enalaprilato è circa il doppio rispetto ai pazienti con funzione renale normale, dopo una dose di 5 mg una volta al giorno. Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), l'AUC è circa 8 volte maggiore. Il tempo di dimezzamento efficace di enalaprilato dopo somministrazione ripetuta di enalapril si prolunga in presenza di questo grado di insufficienza renale, e il tempo per raggiungere la concentrazione di regime aumenta.

L'enalaprilato può essere rimosso dal circolo sanguigno mediante emodialisi. Il clearance dell'enalaprilato durante la dialisi è di 62 ml/min.

Farmacocinetica della lercanidipina

Assorbimento. La lercanidipina viene completamente assorbita dopo somministrazione orale, e i livelli plasmatici massimi vengono raggiunti circa 1,5-3 ore dopo. I due enantiomeri della lercanidipina mostrano profili plasmatici identici: il tempo per raggiungere la concentrazione massima è lo stesso; sia la concentrazione massima in plasma che l'AUC sono mediamente 1,2 volte più elevati per l'enantiomero (S). L'eliminazione dei due enantiomeri è sostanzialmente simile. In vivo non si osserva interconversione tra i due enantiomeri.

A causa del marcato metabolismo al primo passaggio, la biodisponibilità assoluta della lercanidipina orale, assunta dopo un pasto, è di circa il 10%. Tuttavia, la biodisponibilità nei volontari sani a digiuno si riduce a circa un terzo di questo valore. La biodisponibilità della lercanidipina dopo somministrazione orale aumenta di 4 volte se assunta non oltre 2 ore dopo un pasto ricco di grassi. Pertanto, il medicinale deve essere assunto prima dei pasti.

Distribuzione. La distribuzione dal plasma ai tessuti e agli organi è rapida ed estesa.

Il legame alle proteine plasmatiche supera il 98%. Poiché i livelli proteici sono ridotti nei pazienti con grave disfunzione renale o epatica, la frazione libera di lercanidipina può essere più elevata.

Metabolismo. La lercanidipina viene ampiamente metabolizzata dal CYP3A4; nessun prodotto del metabolismo viene rilevato né nelle urine né nelle feci. La lercanidipina viene principalmente trasformata in metaboliti inattivi, e circa il 50% della dose viene escreto nelle urine.

Esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato che la lercanidipina esercita un lieve inibizione degli enzimi CYP3A4 e CYP2D6 a concentrazioni 160 e 40 volte superiori rispetto al livello plasmatico massimo raggiunto dopo una dose di 20 mg. Inoltre, studi sull'interazione nell'uomo hanno dimostrato che la lercanidipina non modifica i livelli plasmatici di midazolam (substrato tipico di CYP3A4) o di metoprololo (substrato tipico di CYP2D6). Pertanto, si prevede che l'uso di lercanidipina alle dosi terapeutiche non causi inibizione della biotrasformazione di farmaci metabolizzati da CYP3A4 o CYP2D6.

Eliminazione. L'eliminazione avviene principalmente attraverso biotrasformazione.

Il tempo medio di eliminazione terminale è stimato tra 8 e 10 ore. A causa dell'elevata affinità per le membrane lipidiche, l'attività terapeutica dura per 24 ore. Dopo somministrazione ripetuta, non si osserva cumulo.

Linearità/non linearità. Dopo somministrazione orale di lercanidipina, il livello plasmatico non è direttamente proporzionale alla dose (cinetica non lineare). Dopo somministrazione di 10, 20 o 40 mg, il rapporto tra le concentrazioni plasmatiche massime è stato 1:3:8 e quello tra le aree sotto la curva concentrazione-tempo plasmatico è stato 1:4:18, indicando una saturazione progressiva dell'effetto al primo passaggio epatico. Di conseguenza, la biodisponibilità aumenta con l'aumentare della dose.

Gruppi di pazienti particolari. È stato dimostrato che la farmacocinetica della lercanidipina nei pazienti anziani e nei pazienti con disfunzione renale da lieve a moderata o con compromissione epatica da lieve a moderata è simile a quella osservata nella popolazione generale. I pazienti con grave disfunzione renale o pazienti dializzati hanno mostrato concentrazioni più elevate del farmaco (circa il 70%). Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, la biodisponibilità sistemica della lercanidipina è probabilmente aumentata, poiché il farmaco viene metabolizzato principalmente nel fegato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa essenziale.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a qualsiasi inibitore dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) o a qualsiasi bloccante dei canali del calcio diidropiridinico o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Anamnesi di angioedema associato a precedente trattamento con inibitori dell’ACE.
Angioedema ereditario o idiopatico.
Gravidanza o progettazione di una gravidanza (vedere “Uso in gravidanza o allattamento”).
Ostacolo al flusso dal ventricolo sinistro.
Insufficienza cardiaca congestizia non trattata.
Angina instabile o recente infarto miocardico (entro 1 mese).
Insufficienza renale grave (FGR <30 ml/min), inclusi pazienti in dialisi.
Insufficienza epatica grave.

Associazione concomitante:

forti inibitori del CYP3A4;
ciclosporina;
pompelmo o succo di pompelmo.
- L’uso concomitante con terapia sacubitril/valsartan. L’enalapril non deve essere utilizzato prima di 36 ore dall’ultima dose di sacubitril/valsartan.
- L’uso concomitante di Coripren 20 mg/10 mg con medicinali contenenti aliskiren, in caso di diabete o insufficienza renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L’effetto ipotensivo di Coripren può essere potenziato da altri medicinali che riducono la pressione arteriosa, come diuretici, beta-bloccanti, alfa-bloccanti, ecc. Inoltre, le seguenti interazioni sono state osservate con l’uso di uno dei componenti del medicinale combinato.

Enalapril maleato

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema

L’associazione concomitante di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema.

Inibitori mTOR

L’associazione concomitante di inibitori dell’ACE con racadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può portare a un aumento del rischio di angioedema.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

I dati degli studi clinici hanno mostrato che il doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) mediante l’associazione di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di effetti indesiderati, in particolare ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo farmaco che agisce sul SRAA.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio

Generalmente il potassio sierico rimane normale, tuttavia in alcuni pazienti che assumono enalapril può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono causare un significativo aumento della concentrazione di potassio nel siero. È necessaria cautela nell’uso concomitante di enalapril con altri medicinali che aumentano il livello di potassio nel siero, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché si sa che il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio simile all’amiloride. Pertanto, la combinazione di enalapril con i medicinali sopra citati non è raccomandata. Se indicato il loro uso concomitante, è necessaria cautela e un monitoraggio frequente del livello di potassio nel siero.

Ciclosporina
L’iperkaliemia può verificarsi con l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e ciclosporina. Si raccomanda il monitoraggio del potassio nel siero.

Eparina
L’iperkaliemia può verificarsi con l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e eparina. Si raccomanda il monitoraggio del potassio nel siero.

Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa)

L’uso di alte dosi di diuretici all’inizio del trattamento con enalapril può portare a una riduzione del volume ematico circolante e al rischio di ipotensione. Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti interrompendo il diuretico, aumentando l’assunzione di acqua o sale o assumendo basse dosi di enalapril.

Altri agenti antipertensivi

L’uso concomitante di questi medicinali può potenziare l’effetto ipotensivo dell’enalapril. L’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può portare a un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Litio
Con l’uso concomitante di medicinali a base di litio e inibitori dell’ACE si è osservato un aumento reversibile della concentrazione di litio nel siero e tossicità. L’associazione concomitante di diuretici tiazidici con inibitori dell’ACE può portare a un aumento del livello di litio e al rischio di tossicità. L’uso concomitante di enalapril con litio non è raccomandato, ma se tale combinazione si rivela necessaria, è necessario un attento monitoraggio del livello di litio nel siero.

Antidepressivi triciclici / farmaci antipsicotici / anestetici / oppioidi

L’uso concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici e farmaci antipsicotici con inibitori dell’ACE può portare a un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2)

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2), possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. Pertanto, l’effetto antipertensivo degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o degli inibitori dell’ACE può essere attenuato dai FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

L’uso concomitante di FANS (inclusi inibitori della COX-2) e antagonisti del recettore dell’angiotensina II o inibitori dell’ACE provoca un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico e può portare a un peggioramento della funzionalità renale. Questi effetti sono generalmente reversibili. Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con funzionalità renale compromessa (ad esempio negli anziani o in pazienti con segni di disidratazione, inclusi quelli dovuti alla terapia con diuretici). Pertanto, la combinazione di questi medicinali in pazienti con funzionalità renale compromessa deve essere prescritta con particolare cautela. I pazienti devono ricevere un’adeguata assunzione di liquidi e si deve prestare particolare attenzione al monitoraggio della funzionalità renale all’inizio della terapia concomitante e periodicamente durante il trattamento.

Preparati a base d’oro

Raramente, in pazienti che ricevono iniezioni di preparati a base d’oro (tiomalato di sodio auro) e terapia concomitante con inibitori dell’ACE, inclusi enalapril, si sono verificate reazioni nitroidi (i sintomi includono arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione).

Simpaticomimetici
I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli inibitori dell’ACE.

Medicinali antidiabetici

Studi epidemiologici hanno mostrato che l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e medicinali antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con insufficienza renale.

Alcol
L’alcol potenzia l’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE.

Acido acetilsalicilico, trombolitici e beta-bloccanti

L’enalapril può essere assunto in sicurezza contemporaneamente ad acido acetilsalicilico (in dosi cardiologiche), trombolitici e beta-bloccanti.

lercanidipina

Associazione concomitante controindicata

Inibitori del CYP3A4

È noto che la lercanidipina è metabolizzata dall’enzima CYP3A4; pertanto, l’uso concomitante di inibitori e induttori del CYP3A4 può influenzare il metabolismo e l’eliminazione della lercanidipina.

Uno studio sull’interazione con chetokonazolo, un forte inibitore del CYP3A4, ha dimostrato un marcato aumento della concentrazione plasmatica di lercanidipina (un aumento di 15 volte dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del farmaco e un aumento di 8 volte della Cmax dell’eutomero S-lercanidipina).

Si deve evitare l’associazione della lercanidipina con forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio chetokonazolo, itraconazolo, ritonavir, eritromicina, troleandomicina).

Ciclosporina
Con l’uso concomitante di lercanidipina e ciclosporina si è osservato un aumento della concentrazione plasmatica di entrambi i farmaci. Uno studio condotto su volontari sani giovani non ha mostrato variazioni del livello di lercanidipina nel plasma dopo assunzione di ciclosporina 3 ore dopo la somministrazione di lercanidipina, ma l’AUC della ciclosporina è aumentata del 27%. Tuttavia, l’uso concomitante di lercanidipina con ciclosporina ha causato un aumento triplo del livello di lercanidipina nel plasma e un aumento dell’AUC della ciclosporina del 21%.

Ciclosporina e lercanidipina non devono essere assunte contemporaneamente (vedere sezione “Controindicazioni”).

Pompelmo o succo di pompelmo

Come per altre diidropiridine, il metabolismo della lercanidipina può essere inibito dal succo di pompelmo, portando a un aumento della sua biodisponibilità sistemica e, di conseguenza, a un potenziamento dell’effetto ipotensivo.

La lercanidipina non deve essere assunta insieme a pompelmo o succo di pompelmo (vedere sezione “Controindicazioni”).

Non raccomandato l’uso concomitante

Induttori del CYP3A4

L’uso di lercanidipina contemporaneamente a induttori del CYP3A4, come farmaci anticonvulsivanti (ad esempio fenitoina, carbamazepina) e rifampicina, richiede cautela poiché l’effetto antipertensivo della lercanidipina può ridursi. Pertanto, la pressione arteriosa deve essere controllata più frequentemente del solito.

Alcol
Si deve evitare l’assunzione di alcol poiché può potenziare l’effetto dei farmaci vasodilatatori antipertensivi.

Avvertenze per l’uso, inclusa la scelta della dose

Substrati del CYP3A4

Si deve usare cautela nella prescrizione concomitante di lercanidipina con altri substrati del CYP3A4, come terfenadina, astemizolo, farmaci antiaritmici di classe III, ad esempio amiodarone, chinidina, sotalolo.

Midazolam
In volontari anziani, l’assunzione orale contemporanea di 20 mg di lercanidipina e midazolam ha causato un aumento dell’assorbimento della lercanidipina (circa del 40%) e una riduzione della velocità di assorbimento (Tmax aumentato da 1,75 a 3 ore). Non sono state osservate variazioni della concentrazione di midazolam.

Metoprololo
Quando la lercanidipina è stata somministrata contemporaneamente al metoprololo – un beta-bloccante eliminato principalmente dal fegato – la biodisponibilità del metoprololo non è cambiata, mentre quella della lercanidipina è diminuita del 50%. Questo effetto può essere dovuto alla riduzione del flusso ematico epatico indotta dai beta-bloccanti e quindi può verificarsi con l’uso di altri farmaci di questa classe. Tuttavia, la lercanidipina può essere utilizzata in sicurezza contemporaneamente ai beta-bloccanti, ma è necessario un aggiustamento della dose.

Digossina
L’assunzione concomitante di 20 mg di lercanidipina in pazienti in trattamento prolungato con beta-metildigossina non ha mostrato segni di interazione farmacocinetica. Tuttavia, in volontari sani si è osservato un aumento medio della Cmax della digossina del 33%, mentre l’AUC e la clearance renale non sono risultati significativamente modificati. In caso di assunzione concomitante di digossina, è necessario un attento monitoraggio delle manifestazioni cliniche di tossicità.

Uso concomitante con altri farmaci

Fluoxetina
Uno studio sull’interazione con fluoxetina (inibitore del CYP2D6 e CYP3A4), condotto su volontari sani di età media di 65 ± 7 anni (media ± DS), non ha evidenziato cambiamenti clinicamente rilevanti nella farmacocinetica della lercanidipina.

Cimetidina
L’uso concomitante di cimetidina alla dose di 800 mg al giorno non provoca variazioni significative del livello plasmatico di lercanidipina, ma con dosi più elevate si deve usare cautela poiché la biodisponibilità della lercanidipina e il suo effetto ipotensivo possono aumentare.

Simvastatina
Quando 20 mg di lercanidipina sono stati somministrati ripetutamente contemporaneamente a 40 mg di simvastatina, l’AUC della lercanidipina non è cambiata significativamente, mentre l’AUC della simvastatina è aumentata del 56% e quella del suo metabolita attivo principale (acido β-idrossiacido) del 28%. È improbabile che tali cambiamenti abbiano rilevanza clinica. Nessuna interazione è attesa se la lercanidipina viene assunta al mattino e la simvastatina alla sera, come indicato per questo farmaco.

Warfarin
L’uso concomitante di 20 mg di lercanidipina a digiuno in volontari sani non ha modificato la farmacocinetica del warfarin.

Diuretici e inibitori dell’ACE

La lercanidipina è stata utilizzata in sicurezza con diuretici e inibitori dell’ACE.

Altri medicinali che influenzano la pressione arteriosa

Come per tutti i farmaci antipertensivi, è possibile un aumento dell’effetto ipotensivo con l’uso di lercanidipina insieme ad altri medicinali che influenzano la pressione arteriosa, come alfa-bloccanti per il trattamento dei sintomi urinari, antidepressivi triciclici, neurolettici. Una riduzione dell’effetto ipotensivo può verificarsi con l’uso concomitante di corticosteroidi.

Bambini

Gli studi sull’interazione farmacologica sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche di impiego.

Ipotesi sintomatica.

Negli pazienti con ipertensione non complicata, l'ipotensione sintomatica è un evento raro. Nei pazienti con ipertensione arteriosa in trattamento con enalapril, l'ipotensione sintomatica si verifica più frequentemente quando vi è una riduzione del volume ematico circolante, ad esempio a causa di diuretici, dieta priva di sale, dialisi, diarrea o vomito. È stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti con insufficienza cardiaca (con o senza insufficienza renale). L'ipotensione sintomatica è probabilmente più frequente nei pazienti con forme gravi di insufficienza cardiaca, specialmente in presenza di alte dosi di diuretici dell'ansa, iponatriemia o insufficienza renale funzionale. In questi pazienti, il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica, e i pazienti devono seguire attentamente il regime terapeutico ogni volta che viene modificata la dose di enalapril e/o dei diuretici. Analoghe precauzioni sono necessarie nei pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, in cui un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa può causare infarto miocardico o ictus.

In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata una soluzione fisiologica per infusione endovenosa. Una reazione ipotensiva temporanea non costituisce controindicazione all'ulteriore somministrazione del farmaco in dosi appropriate. Il trattamento può essere ripreso senza complicazioni una volta che la pressione sanguigna si è normalizzata in seguito al ripristino del volume ematico. In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione arteriosa normale o bassa, l'assunzione di enalapril può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa generale. Questo effetto è prevedibile e generalmente non rappresenta una ragione per interrompere il trattamento. Se l'ipotensione arteriosa diventa sintomatica, può rendersi necessaria una riduzione della dose e/o la sospensione dei diuretici e/o dell'enalapril.

Sindrome da bradyaritmia sinusale.

Lerkanidipina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con sindrome da bradyaritmia sinusale (se non è stato impiantato un pacemaker cardiaco).

Disfunzione del ventricolo sinistro.

Nonostante negli studi controllati di emodinamica non sia stato osservato un peggioramento della funzione ventricolare, il farmaco deve essere utilizzato con cautela nel trattamento di pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro.

Cardiopatia ischemica.

È probabile che l'uso di alcuni diidropiridinici a breve durata d'azione possa essere associato a un aumento del rischio cardiovascolare nei pazienti con cardiopatia ischemica. Benché lerkanidipina appartenga ai farmaci a rilascio prolungato, deve essere utilizzata con cautela in questi pazienti. Raramente, l'uso di alcuni diidropiridinici può causare dolore precordiale o angina. Molto raramente, pazienti con angina preesistente possono manifestare un aumento di frequenza, durata o gravità degli episodi. Sono possibili casi isolati di infarto miocardico.

Uso in caso di alterata funzionalità renale.

Particolare cautela è richiesta nell'impiego di enalapril in pazienti con lievi o moderate alterazioni della funzionalità renale. Il monitoraggio costante dei livelli sierici di potassio e creatinina durante il trattamento con enalapril fa parte della gestione clinica di questi pazienti. Le segnalazioni di insufficienza renale associate all'uso di enalapril riguardano principalmente pazienti con grave insufficienza cardiaca o con patologie renali di base, compresa la stenosi dell'arteria renale. Se diagnosticata tempestivamente e trattata adeguatamente, l'insufficienza renale indotta da enalapril è generalmente reversibile. In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa e senza preesistente malattia renale, la combinazione di enalapril con un diuretico può causare un aumento dell'azotemia e della creatininemia. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di enalapril e/o la sospensione del diuretico. In tali casi, si deve considerare la possibilità di una stenosi dell'arteria renale.

Iperensione renovascolare.

I pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o con stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante sono particolarmente suscettibili allo sviluppo di ipotensione arteriosa o insufficienza renale durante la terapia con inibitori dell'ACE. Alterazioni della funzionalità renale possono verificarsi anche con minimi aumenti dei livelli sierici di creatinina. In questi pazienti, il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica, con dosi iniziali basse, titolazione cautelativa e monitoraggio della funzionalità renale.

Trapianto renale.

Non esistono dati sull'uso di lerkanidipina o enalapril in pazienti che hanno recentemente subito un trapianto renale. Pertanto, il trattamento di questi pazienti con Coripren non è raccomandato.

Insufficienza epatica.

L'effetto ipotensivo della lerkanidipina può essere potenziato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Raramente, durante il trattamento con inibitori dell'ACE, si è osservato un quadro clinico iniziato con ittero colestatico o epatite, che può progredire a epatite necrotizzante fulminante, talvolta fatale. Il meccanismo di questo quadro clinico non è noto. Nei pazienti che sviluppano ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitori dell'ACE, si deve interrompere l'assunzione di questi farmaci e si deve iniziare un trattamento adeguato.

Dialisi peritoneale.

L'uso di lerkanidipina è stato associato allo sviluppo di torbidità dell'effluente peritoneale in pazienti sottoposti a dialisi peritoneale. La torbidità è dovuta all'aumentata concentrazione di trigliceridi nell'essudato peritoneale. Benché il meccanismo non sia noto, questo effetto tende a scomparire poco dopo la sospensione della lerkanidipina. Tale associazione deve essere considerata per evitare casi in cui la torbidità dell'effluente peritoneale possa essere erroneamente interpretata come peritonite infettiva, con conseguente ospedalizzazione non necessaria e terapia antibiotica empirica.

Neutropenia/agranulocitosi.

Durante il trattamento con inibitori dell'ACE, compreso l'enalapril, sono state osservate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzionalità renale e senza particolari fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. L'enalapril deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti con collagene vascolare, durante terapia immunosoppressiva, durante trattamento con allopurinolo, procainamide o in presenza di più di questi fattori di rischio, specialmente se associati a compromissione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono verificate infezioni gravi, raramente non rispondenti a terapia antibiotica intensiva. Nell'uso di enalapril in tali pazienti si raccomanda un controllo regolare della formula leucocitaria e i pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente al medico qualsiasi segno di infezione.

Ipersensibilità/angioedema.

Sono stati riportati casi di angioedema (edema di Quincke) con interessamento di viso, arti, labbra, lingua, corde vocali e/o laringe in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, incluso l'enalapril. Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, l'assunzione di enalapril deve essere immediatamente interrotta. I pazienti devono rimanere sotto stretto controllo fino al momento della dimissione ospedaliera per assicurarsi che i sintomi siano completamente scomparsi. Anche in caso di edema della sola lingua senza distress respiratorio, i pazienti potrebbero necessitare di un'osservazione prolungata, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe risultare insufficiente.

Molto raramente sono stati riportati esiti letali di angioedema, inclusi edema della laringe o della lingua. I pazienti con edema della lingua, delle corde vocali o della laringe potrebbero sviluppare ostruzione delle vie aeree, specialmente se hanno anamnesi di interventi chirurgici sulle vie aeree.

Se l'edema della lingua, delle corde vocali o della laringe può causare ostruzione delle vie aeree, è necessario iniziare immediatamente un trattamento appropriato, compresa l'amministrazione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (da 0,3 ml a 0,5 ml) e/o misure atte a garantire la pervietà delle vie aeree. Secondo le segnalazioni, l'incidenza di edema di Quincke nei pazienti di razza nera in trattamento con inibitori dell'ACE è significativamente più alta rispetto ai pazienti di altre razze. Nei pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all'assunzione di inibitori dell'ACE, il rischio di sviluppare angioedema durante il trattamento con un inibitore dell'ACE potrebbe essere maggiore.

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l'ultima dose di enalapril. Il trattamento con enalapril non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan.

L'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE, racadotril, inibitori di mTOR (sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua, con o senza alterazione della funzione respiratoria). I pazienti già in trattamento con inibitori dell'ACE devono iniziare con cautela il trattamento con racadotril, inibitori di mTOR (sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione al veleno di insetti imenotteri.

Reazioni anafilattoidi potenzialmente letali si verificano raramente durante la terapia di desensibilizzazione al veleno di insetti imenotteri e concomitante assunzione di un inibitore dell'ACE. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'inibitore dell'ACE prima di ogni sessione di desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante l'afèresi delle lipoproteine a bassa densità (LDL-afèresi).

Reazioni anafilattoidi potenzialmente letali si verificano raramente durante l'afèresi delle lipoproteine a bassa densità con l'uso di dextrano solfato e concomitante assunzione di un inibitore dell'ACE. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'inibitore dell'ACE prima di ogni sessione di afèresi.

Ipopoglicemia.

È necessario un attento monitoraggio della glicemia durante il primo mese di trattamento con inibitori dell'ACE nei pazienti diabetici che assumono farmaci ipoglicemizzanti orali o insulina.

Tosse.

La tosse è un effetto associato all'uso di inibitori dell'ACE. Generalmente si tratta di una tosse non produttiva e persistente, che scompare dopo la sospensione del trattamento. La tosse indotta da inibitori dell'ACE deve essere considerata nel processo diagnostico differenziale della tosse.

Intervento chirurgico/anestesia.

Durante interventi chirurgici importanti o anestesia con agenti che abbassano la pressione arteriosa, l'enalapril inibisce la formazione di angiotensina II, il che può portare a una secrezione compensatoria di renina. Se si sviluppa ipotensione arteriosa a causa di questo meccanismo, essa può essere corretta aumentando fisicamente il volume ematico circolante.

Potassio sierico.

Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché il loro effetto inibisce il rilascio di aldosterone. L'effetto è generalmente modesto nei pazienti con normale funzionalità renale. Tuttavia, nei pazienti con alterata funzionalità renale e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o cotrimossazolo (noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo), e specialmente antagonisti dell'aldosterone o bloccanti dei recettori dell'angiotensina, può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina devono essere utilizzati con cautela nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, e i livelli sierici di potassio e la funzionalità renale devono essere monitorati.

Litio.

La combinazione di litio ed enalapril generalmente non è raccomandata.

Induttori del CYP3A4.

Gli induttori del CYP3A4, come anticonvulsivanti (ad esempio fenitoina, carbamazepina) e rifampicina, possono ridurre i livelli sierici di lerkanidipina, pertanto l'efficacia del farmaco potrebbe essere inferiore a quella attesa.

Differenze etniche.

Come per altri inibitori dell'ACE, l'enalapril è indubbiamente meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza caucasica, probabilmente a causa dei livelli plasmatici di renina, spesso più bassi nei pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa.

Alcol.

Si deve evitare l'assunzione di alcol, poiché tale combinazione può potenziare l'effetto degli agenti ipotensivi vasodilatatori.

Lattosio.

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Coripren.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Enalapril.

L'uso di inibitori dell'ACE (enalapril) non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. L'uso di inibitori dell'ACE (enalapril) è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio di effetti teratogeni associati all'uso di inibitori dell'ACE durante il I trimestre di gravidanza non consentono di trarre conclusioni certe; tuttavia, un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Alle pazienti che pianificano una gravidanza, si deve sostituire la terapia con inibitori dell'ACE con un trattamento alternativo con profilo di sicurezza noto durante la gravidanza, salvo nei casi in cui la terapia con inibitori dell'ACE sia considerata essenziale. Alla diagnosi di gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve iniziare un trattamento alternativo.

È noto che l'uso di inibitori dell'ACE durante il II e III trimestre di gravidanza è tossico per il feto umano (compromissione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e per il neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Nella madre può svilupparsi oligoidramnios, probabilmente come manifestazione della compromissione della funzionalità renale fetale, che può portare a contratture degli arti, deformità craniocefaliche e ipoplasia polmonare. In caso di uso di un inibitore dell'ACE durante il II trimestre di gravidanza, si deve effettuare un'ecografia per valutare la funzionalità renale e lo stato delle ossa craniche del feto. I neonati nati da madri che hanno assunto inibitori dell'ACE devono essere monitorati per ipotensione arteriosa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche di impiego»).

Lerkanidipina.

Non sono disponibili dati sull'uso di lerkanidipina in gravidanza.

Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti teratogeni di lerkanidipina, ma tali effetti sono stati osservati con altre diidropiridiniche.

Lerkanidipina non è raccomandata in gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano un metodo contraccettivo efficace.

Combinazione di enalapril e lerkanidipina.

I dati sull'uso di maleato di enalapril/cloridrato di lerkanidipina in gravidanza sono insufficienti o mancanti. Gli studi sugli animali sulla tossicità riproduttiva sono insufficienti.

Coripren non deve essere usato in gravidanza né in donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo farmaco viene confermata una gravidanza, l'uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

Allattamento.

Enalapril.

Dati farmacocinetici limitati dimostrano che l'enalapril è presente nel latte materno in concentrazioni molto basse (vedi sezione «Farmacocinetica»). Benché concentrazioni trascurabili di inibitori dell'ACE non abbiano significato clinico, a causa del rischio ipotetico di reazioni avverse nei neonati (effetto sul sistema cardiovascolare e sulla funzionalità renale) e data l'insufficienza di esperienza clinica con Coripren, non è raccomandato trattare con enalapril pazienti che allattano neonati prematuri o neonati nelle prime settimane di vita. L'allattamento al seno di neonati più grandi può consentire l'assunzione di Coripren da parte della madre solo in caso di assoluta necessità e sotto stretto controllo medico per monitorare l'insorgenza di reazioni avverse nel neonato.

Lerkanidipina.

Non sono disponibili dati sull'escrezione di lerkanidipina nel latte materno, ma non si può escludere un rischio per il neonato. Pertanto, lerkanidipina non deve essere usata durante l'allattamento.

Combinazione di enalapril e lerkanidipina.

Coripren non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità.

Sono stati riportati casi di alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi in alcuni pazienti in trattamento con bloccanti dei canali del calcio, che potrebbero influire negativamente sul processo di fecondazione. In caso di ripetuti insuccessi nella fecondazione in vitro e in assenza di altre spiegazioni, si deve considerare la possibilità che tali insuccessi siano dovuti all'uso di bloccanti dei canali del calcio.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

L'effetto di Coripren e dei suoi componenti sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari è trascurabile. Tuttavia, si deve considerare la possibile insorgenza di vertigini, astenia, affaticamento e, raramente, sonnolenza.

Modalità e posologia.

I pazienti la cui pressione arteriosa non è sufficientemente controllata con 20 mg di enalapril come monoterapia possono aumentare la dose di enalapril per continuare la monoterapia oppure passare all'assunzione del medicinale con la combinazione fissa di principi attivi Coripren 20 mg/10 mg.

Può essere raccomandata una titolazione individuale della dose. Può essere preso in considerazione anche il passaggio dalla monoterapia alla combinazione fissa, se clinicamente appropriato.

Le compresse devono essere assunte per via orale; la dose raccomandata è di 1 compressa al giorno.

Il medicinale deve essere assunto preferibilmente al mattino, almeno 15 minuti prima della colazione. Questo medicinale non deve essere assunto con succo di pompelmo.

Pazienti anziani. Il trattamento dei pazienti dipende dallo stato della funzionalità renale.

Dosaggio nell'insufficienza renale: Coripren 20 mg/10 mg è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e nei pazienti sottoposti a emodialisi. All'inizio del trattamento, i pazienti con insufficienza renale lieve o moderata devono essere trattati con particolare cautela.

Dosaggio nell'insufficienza epatica. Coripren 20 mg/10 mg è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. All'inizio del trattamento, i pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata devono essere trattati con particolare cautela.

Pediatria.

L'efficacia e la sicurezza di Coripren nel trattamento dei bambini non sono state stabilite. Il medicinale non deve essere utilizzato nella pratica pediatrica.

Sovradosaggio.

Durante il periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di sovradosaggio volontario di enalapril/lercanidipina con dosi comprese tra 100 e 1000 mg per ciascuno dei due principi attivi. In tali casi è stata necessaria l'ospedalizzazione. I sintomi riportati (riduzione della pressione arteriosa sistolica, bradicardia, agitazione, sonnolenza e dolore laterale) potrebbero essere stati associati anche all'assunzione concomitante di alte dosi di altri farmaci (ad esempio beta-bloccanti).

Sintomi da sovradosaggio di enalapril e lercanidipina. Il sintomo più caratteristico da sovradosaggio di enalapril è l'ipotensione (che si verifica circa 6 ore dopo l'assunzione del farmaco) associata al blocco del sistema RAAS e allo stordimento. Tra i sintomi legati al sovradosaggio di inibitori dell'ACE rientrano shock vascolare, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, vertigini, irrequietezza e tosse. Livelli sierici di enalaprato da 100 a 200 volte superiori rispetto ai livelli normali sono stati osservati dopo l'assunzione di dosi terapeutiche di enalapril pari a 300 mg e 440 mg, rispettivamente.

Come per altri diidropiridinici, il sovradosaggio di lercanidipina può causare una vasodilatazione periferica eccessiva con marcata ipotensione e tachicardia riflessa. Tuttavia, in caso di dosi estremamente elevate, la selettività periferica può essere persa, causando bradicardia. Le reazioni avverse più comuni associate al sovradosaggio sono state ipotensione, vertigini, cefalea e palpitazioni.

Trattamento del sovradosaggio di enalapril e lercanidipina. Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio di enalapril consiste nell'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale con il capo leggermente abbassato. Può essere somministrato endovena angiotensina II e/o catecolammine. Se il farmaco è stato assunto di recente, si devono adottare misure per l'eliminazione dell'enalapril maleato dall'organismo (ad esempio induzione del vomito, lavanda gastrica, somministrazione di assorbenti e solfato di sodio). L'enalaprato può essere rimosso dal circolo ematico mediante emodialisi. L'uso di un pacemaker è indicato in caso di bradicardia resistente al trattamento. È necessario monitorare costantemente i parametri vitali, i livelli ematici degli elettroliti e della creatinina sierica.

In caso di sovradosaggio di lercanidipina, con sviluppo di grave ipotensione, bradicardia e perdita di coscienza, può essere utile il supporto cardiovascolare mediante somministrazione endovenosa di atropina per prevenire la bradicardia.

Data la lunga durata d'azione farmacologica del lercanidipina, lo stato del paziente che ha assunto una dose eccessiva deve essere monitorato per almeno 24 ore. Non vi sono informazioni sull'efficacia della dialisi. Poiché il farmaco è altamente lipofilico, il livello plasmatico di lercanidipina non è indicativo del grado di sovradosaggio. La dialisi non è efficace.

Effetti indesiderati

La sicurezza del medicinale Coripren è stata valutata in cinque studi clinici controllati in doppio cieco e in due fasi di estensione aperte a lungo termine. Complessivamente, 1141 pazienti hanno ricevuto il medicinale in dosi da 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg e 20 mg/20 mg. Gli effetti indesiderati osservati con l'uso di Coripren corrispondono a quelli riscontrati con l'uso delle singole sostanze attive contenute in questo medicinale. Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante il trattamento con Coripren sono: tosse (4,03%), capogiri (1,67%) e mal di testa (1,67%).

Nella tabella riportata di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici con l'uso del medicinale alle dosi di 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg e 20 mg/20 mg, per i quali esiste una relazione causale con l'assunzione del medicinale. Gli effetti indesiderati sono elencati per classi sistemico-organiche MedDRA secondo la seguente frequenza: molto comune (>1/10), comune (≥1/100 - <1/10), non comune (≥1/1000 - <1/100), raro (≥1/10000 - <1/1000), molto raro (<1/10000) e non noto (non può essere determinato con i dati disponibili).

Apparato emolinfopoietico
Non comune:	Trombocitopenia
Raro:	Diminuzione dei livelli di emoglobina
Apparato immunitario
Raro:	Ipersensibilità
Metabolismo e nutrizione
Non comune:	Iperkaliemia
Psichiatrici
Non comune:	Ansia
Apparato nervoso
Comune:	Vertigini, cefalea
Non comune:	Vertigine posturale
Apparato dell'udito e dell'equilibrio
Non comune:	Disturbi dell'orientamento spaziale (vertigini)
Raro:	Acufene
Cardiaco
Non comune:	Tachicardia, palpitazioni
Alterazioni vascolari
Non comune:	Emorragia, ipotensione
Raro:	Insufficienza vascolare
Apparato respiratorio, torace e mediastino
Comune:	Tosse
Raro:	Secchezza orale, dolore orofaringeo
Apparato gastrointestinale
Non comune:	Dolore addominale, stitichezza, nausea
Raro:	Dispepsia, gonfiore delle labbra, disturbi del linguaggio, diarrea, bocca secca, gengivite
Fegato e vie biliari
Non comune:	Aumento dei livelli di ALT, aumento dei livelli di AST
Pelle e tessuto sottocutaneo
Non comune:	Arrossamento della pelle
Raro:	Edema angioneurotico, gonfiore del viso, dermatite, eruzioni cutanee, orticaria
Apparato muscoloscheletrico e connettivo
Non comune:	Dolore articolare (artralgia)
Renale e delle vie urinarie
Non comune:	Minzione frequente (polakiuria)
Raro:	Nicturia, poliuria
Apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie
Raro:	Disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune:	Astenia, affaticamento, sensazione di calore, edema periferico

Le segnalazioni di reazioni avverse verificatesi in un solo paziente sono state riportate con la frequenza «isolato».

Reazioni avverse relative ai singoli principi attivi del medicinale.

Le reazioni avverse riportate con l’uso di uno dei componenti (enalapril o lercanidipina) del medicinale separatamente possono essere potenziali effetti indesiderati del medicinale combinato, anche se non sono stati osservati negli studi clinici o nel periodo successivo all’immissione in commercio.

Enalapril

Di seguito sono riportate le reazioni avverse associate all’assunzione di enalapril.

Disturbi del sistema emolinfopoietico:

non comuni: anemia (inclusa forma aplastica ed emolitica);

isolato: neutropenia, riduzione dell’emoglobina, riduzione dell’ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, soppressione del midollo osseo, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni.

Disturbi del sistema endocrino:

non noto: sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

non comuni: ipoglicemia.

Disturbi psichici:

comuni: depressione;

non comuni: confusione mentale, irrequietezza;

isolato: sogni anomali, disturbi del sonno.

Disturbi del sistema nervoso:

molto comune: capogiri;

comune: cefalea, sincope, alterazione del gusto;

non comune: sonnolenza, parestesia, vertigini.

Disturbi della vista:

molto comune: offuscamento della vista.

Disturbi cardiaci:

comune: dolore toracico, aritmia, tachicardia;

non comune: palpitazioni, infarto del miocardio o alterazioni della circolazione cerebrale*, probabilmente in seguito a grave ipotensione arteriosa in pazienti a rischio (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi vascolari:

comune: ipotensione (inclusa ipotensione ortostatica);

non comune: vampate, ipotensione ortostatica.

*La frequenza di comparsa era paragonabile a quella del gruppo placebo e dei gruppi di controllo con trattamento attivo negli studi clinici.

Disturbi dell’apparato respiratorio, toracico e mediastinico:

molto comune: tosse;

comune: dispnea;

non comune: rinite, dolore alla gola e raucedine, broncospasmo/asma;

isolato: infiltrato polmonare, rinite, alveolite allergica/pneumonia eosinofila.

Disturbi gastrointestinali:

molto comune: nausea;

comune: diarrea, dolore addominale;

non comune: ostruzione intestinale, pancreatite, vomito, dispepsia, stitichezza, anoressia, irritazione gastrica, bocca secca, ulcera peptica;

isolato: stomatite/aftosa, glossite;

raro: angioedema intestinale.

Disturbi epatobiliari:

isolato: insufficienza epatica, epatite epatocellulare o colestatica, epatite, inclusa forma con necrosi, colestasi (inclusa ittero).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo:

comune: eruzioni cutanee, ipersensibilità/angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe;

non comune: iperidrosi, prurito, orticaria, alopecia;

isolato: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, pemfigo, eritrodermia.

Complesso sintomatico che può includere alcuni o tutti i seguenti sintomi: può manifestarsi febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, presenza di anticorpi antinucleari (ANA), aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi, eruzioni cutanee, fotosensibilità o altri sintomi dermatologici.

Disturbi renali e urinari:

non comune: insufficienza renale, danno renale, proteinuria;

isolato: oliguria.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

non comune: crampi muscolari.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie:

non comune: impotenza;

isolato: ginecomastia.

Disturbi generali:

molto comune: astenia;

comune: affaticamento;

non comune: malessere generale, febbre.

Alterazioni degli esami di laboratorio:

comune: iperkaliemia, aumento della creatinina;

non comune: aumento dell’azotemia, iponatriemia;

isolato: aumento degli enzimi epatici, aumento della bilirubina sierica.

Lercanidipina

Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono cefalea, capogiri, edema periferico, tachicardia, palpitazioni e vampate.

Disturbi del sistema immunitario:

raro: ipersensibilità.

Disturbi del sistema nervoso:

comune: cefalea;

non comune: capogiri;

isolato: sonnolenza, sincope.

Disturbi cardiaci:

comune: tachicardia, palpitazioni;

isolato: angina pectoris.

Disturbi vascolari:

comune: vampate;

non comune: ipotensione.

Disturbi gastrointestinali:

non comune: nausea, dispepsia, dolore addominale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo:

non comune: eruzioni cutanee, prurito;

isolato: orticaria;

non noto: angioedema¹.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

non comune: mialgia.

Disturbi renali e urinari:

non comune: poliuria;

isolato: polachiuria.

Disturbi generali:

comune: edema periferico;

non comune: astenia, affaticamento eccessivo;

isolato: dolore toracico.

¹Segnalazioni spontanee di reazioni avverse nel periodo post-marketing.

Alcuni diidropiridinici in rari casi possono causare dolore precordiale o angina pectoris. Molto raramente, in pazienti con anamnesi di angina pectoris, possono verificarsi un aumento della frequenza, della durata e della gravità degli episodi. Sono stati riportati casi isolati di infarto del miocardio.

La lercanidipina non influenza il livello di glucosio nel sangue né i livelli di lipidi nel siero.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale al riparo dalla luce e dall’umidità, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Confezione.

14 compresse in un blister. 1, 2 o 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria farmaceutica.

Soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A., Italia.

Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A., Italy.

Indirizzo del produttore e del luogo di produzione.

Via M. Civitali 1, 20148, Milano, Italia.

Via M. Civitali 1, 20148 Milan, Italy.