Flumazenil-Wista

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU FLUMAZENIL-WISTA (FLUMAZENIL-VISTA)

Skład:

substancja czynna: flumazenil;

1 ml roztworu zawiera 0,1 mg flumazenilu;

substancje pomocnicze: chloro sodu, edetat disodu, kwas octowy lodowaty, wodorotlenek sodu, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inne leki terapeutyczne. Antydota. Kod ATC V03AB25.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Flumazenil to antagonist benzodiazepin, pochodna imidazobenzodiazepiny, który poprzez konkurencyjne działanie specyficznie blokuje wpływ substancji oddziałujących na receptor benzodiazepinowy w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Opisano neutralizację paradoksalnych reakcji wywołanych benzodiazepinami.

Efekty farmakodynamiczne. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że flumazenil nie blokuje wpływu agonistów receptorów benzodiazepinowych, takich jak barbiturany, mimetyki kwasu γ-aminomasłowego oraz antagoniści receptorów adenozyny. Flumazenil blokuje działanie niebenzodiazepinowych agonistów, takich jak cyklopirrolony (zolpidem) i triazolopyrydazyny. Senko-sedatywne efekty benzodiazepin szybko zanikają (w ciągu 1–2 minut) po wstrzyknięciu wewnątrzżylnym flumazenilu. W zależności od różnicy w czasie eliminacji agonisty i antagonisty, efekt może powtórzyć się w ciągu kilku godzin. Flumazenil może wykazywać niewielką aktywność agonystyczną (np. przeciwdrgawkową). Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne. Badania na zwierzętach wykazały, że długotrwałe leczenie flumazenilem powodowało wystąpienie zespołu odstawienia, w tym napadów drgawkowych.

Farmakokinetyka.

Rozkład. Flumazenil jest słabą zasadą lipofilną. Wiąże się on w przybliżeniu w 50% z białkami osocza krwi, z czego około 2/3 przypada na albuminy. Flumazenil intensywnie rozkłada się w przestrzeni pozajelitowej. W fazie rozkładu stężenie flumazenilu w osoczu krwi maleje z okresem półtrwania 4–5 minut. Objętość rozkładu w stanie równowagi wynosi 0,9–1,1 l/kg.

Metabolizm. Flumazenil podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie. Najważniejszym nieczynnym metabolitem we krwi (w formie wolnej) i w moczu (w formie wolnej i skoniugowanej) jest kwas karboksylowy. Wyniki testów farmakologicznych wykazały, że metabolit ten nie wykazuje aktywności agonystycznej ani antagonistycznej wobec receptorów benzodiazepinowych.

Wydalanie. Flumazenil jest prawie całkowicie wydalany z moczem. Wskazuje to na całkowite rozłożenie substancji czynnej w organizmie. Badania z zastosowaniem leku znakowanego izotopem radioaktywnym wykazały, że całkowite wydalanie zachodzi w ciągu 72 godzin: 90–95% z moczem i 5–10% z kałem. Eliminacja przebiega szybko, o czym świadczy krótki okres półtrwania (40–80 minut). Całkowity klirens flumazenilu wynosi 0,8–1,0 l/h/kg, metabolizm odbywa się głównie w wątrobie.

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby okres półtrwania flumazenilu wydłuża się (o 70–210%), a całkowity klirens zmniejsza się (od 57% do 74%) w porównaniu z danymi uzyskanymi u zdrowych ochotników.

Farmakokinetyka flumazenilu jest proporcjonalna do dawki terapeutycznej i nie przekracza 100 mg. Spożycie pokarmu podczas infuzji wewnątrzżylnej prowadzi do zwiększenia klirensu o 50%, najprawdopodobniej z powodu zwiększonego przepływu krwi przez wątrobę.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek stosuje się do częściowego lub całkowitego wyeliminowania ośrodkowych efektów sedytywnych benzodiazepin u dorosłych oraz dzieci od 1. roku życia. Może być stosowany podczas znieczulenia ogólnego oraz intensywnej terapii.

Znieczulenie:

• do zaprzestania wpływu hipno-sedatywnego benzodiazepin stosowanych w znieczuleniu ogólnym, indukowanym i/lub wspieranym u pacjentów hospitalizowanych;
• do wyeliminowania działania sedytywnego benzodiazepin podczas krótkotrwałych procedur diagnostycznych i terapeutycznych u pacjentów ambulatoryjnych i hospitalizowanych;
• do wyeliminowania efektu sedytywnego benzodiazepin u dzieci od 1. roku życia.

Intensywna terapia:

• do specyficznego wyeliminowania ośrodkowych efektów benzodiazepin w celu przywrócenia samodzielnego oddychania;
• do diagnozy i leczenia zatrucia lub przedawkowania wyłącznie/głównie benzodiazepinami.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników leku.
• Leczenie stanów potencjalnie zagrażających życiu za pomocą benzodiazepin (np. kontrola ciśnienia wewnątrzczaszkowego lub stanu przedpadaczkowego).
• Ciężkie zatrucie wywołane antydepresyjnymi lekami cyklicznymi (napady drgawkowe, drgawki ogniskowe, wydłużenie QRS, arytmię, midriazę, objawy antycholinergiczne). W przypadku zatrucia mieszanego wywołanego benzodiazepinami i lekami antydepresyjnymi cyklicznymi toksyczność antydepresantów może być zamaskowana ochronnym działaniem benzodiazepiny. Dlatego w obecności objawów wegetatywnych (antycholinergicznych), motorycznych lub sercowych ciężkiego zatrucia trójkolistkowymi/czwartolistkowymi antydepresantami nie należy stosować Flumazenil-Wista w celu wyeliminowania wpływu benzodiazepiny.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Flumazenil-Wista hamuje ośrodkowe efekty benzodiazepin poprzez konkurencyjne hamowanie na poziomie receptorów. Blokuje również działanie agonistów niebędących benzodiazepinami (np. zolpidem, triazolopirydazyny) na receptory benzodiazepinowe. Jednakże flumazenil nie blokuje działania leków działających innym mechanizmem. Nie obserwuje się interakcji z innymi depresantami OUN. Szczególną ostrożność należy zachować przy przedawkowaniu, ponieważ równocześnie z osłabieniem wpływu benzodiazepiny może nasilać się toksyczny efekt innych substancji psychotropowych (szczególnie trójkolistkowych antydepresantów) stosowanych jednocześnie.

Podczas stosowania flumazenilu razem z midazolamem, flunitrazepamem i lormetazepamem nie występują zmiany farmakokinetyczne.

Nie stwierdzono również farmakokinetycznej interakcji między alkoholem etylowym a flumazenilem.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Monitorowanie. Podczas stosowania flumazenilu w celu wyeliminowania sedyacji wywołanej benzodiazepiną należy przez dłuższy czas kontrolować dawkę, parametry życiowe (elektrokardiogram (EKG)), puls, oksymetrię, poziom świadomości pacjenta oraz inne oznaki życiowe, takie jak częstość rytmu serca (HR), częstość oddychania i ciśnienie tętnicze), a także długość działania stosowanej benzodiazepiny pod kątem pojawienia się objawów ponownej sedyacji, trudności w oddychaniu lub innych objawów resztkowego działania benzodiazepiny. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby działanie leku może być opóźnione, dlatego wymagają one dłuższego okresu obserwacji. Ogólnie rzecz biorąc, flumazenil ma krótszy czas działania niż benzodiazepiny, dlatego sedyacja może powrócić, a stan kliniczny pacjenta musi pozostawać pod kontrolą. Pacjent powinien przebywać w oddziale intensywnej terapii, dopóki efekt flumazenilu nie osłabnie.

Jeśli pacjent nie wychodzi ze stanu sedyacji. Działanie antagonistyczne flumazenilu jest specyficzne wobec benzodiazepin. Dlatego jeśli pacjent nie wychodzi ze stanu sedyacji, należy wziąć pod uwagę inne przyczyny.

Znieczulenie. W przypadku stosowania znieczulenia na zakończenie zabiegu operacyjnego, flumazenil należy podawać dopiero po stwierdzeniu osłabienia działania miorelaksantów obwodowych i braku depresyjnego wpływu opioidów na układ oddechowy (przeciwdziałanie za pomocą naloksonu). Osobliwe grupy pacjentów. Należy rozważyć korzyści wynikające z sedyacji za pomocą benzodiazepin i ryzyko szybkiego przebudzenia u pacjentów w ciężkim stanie. U niektórych pacjentów (np. z chorobami serca) utrzymywanie pewnego poziomu sedyacji w wczesnym okresie może być lepsze niż pełna świadomość.

Pacjenci z epilepsją. Flumazenil-Wista nie jest zalecany pacjentom z epilepsją, którzy przez dłuższy czas otrzymywali benzodiazepiny. Mimo że flumazenil wykazuje niewielki efekt wewnątrzprzedsionkowy, nagłe osłabienie ochronnego działania może spowodować napady u pacjentów z epilepsją.

Pacjenci z ciężką urazą głowy. U pacjentów z ciężką urazą głowy (i/lub niestabilnym ciśnieniem śródczaszkowym) flumazenil należy stosować z ostrożnością, ponieważ antagonizuje działanie benzodiazepin i może spowodować wzrost ciśnienia śródczaszkowego, zmiany perfuzji mózgu lub napady. Objawy odstawienia. Należy unikać szybkiego podania wysokich dawek (powyżej 1 mg) flumazenilu pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali wysokie dawki i/lub stosowali benzodiazepiny przez dłuższy czas (do kilku tygodni przed podaniem flumazenilu). W takich przypadkach szybka iniekcja może spowodować objawy odstawienia, w tym przyspieszenie akcji serca, pobudzenie, niepokój, niestabilność emocjonalną, dezorientację i zaburzenia sensoryczne. Jeśli pacjent przez dłuższy czas otrzymywał wysokie dawki benzodiazepin, należy rozważyć korzyści ze stosowania flumazenilu i ryzyko wystąpienia objawów odstawienia. Jeśli mimo starannego doboru dawki pojawiają się objawy odstawienia, należy powoli dobrać indywidualnie dawkę 5 mg diazepamu lub 5 mg midazolamu i podać ją w formie powolnej dożylnej iniekcji.

Szczególna ostrożność jest konieczna u pacjentów z uzależnieniem, przewlekłym przedawkowaniem benzodiazepiny lub nieokreśloną mieszaną toksykacją. U takich pacjentów należy wydłużyć zalecany interwał podania (1 minuta), ponieważ pełny efekt jednej dawki może trwać do 10 minut. W większości przypadków stosuje się najniższą skuteczną dawkę, aby uniknąć możliwych objawów uzależnienia lub napadów. Szczególnie w przypadku mieszanej toksykacji benzodiazepinami i antydepresantami trójcyklicznymi po zastosowaniu flumazenilu nasilają się pewne efekty toksyczne, takie jak napady i arytmie serca wywołane antydepresantami trójcyklicznymi, które są słabsze przy jednoczesnym podaniu benzodiazepin.

Niepokój. Należy starannie dobrać dawkę flumazenilu u pacjentów cierpiących na lęk przedoperacyjny lub mających w wywiadzie przewlekły lub epizodyczny niepokój.

Ból pozabiegowy. Należy wziąć pod uwagę ból pozabiegowy. Może być lepiej zachować pacjenta w stanie sedyacji.

Stosowanie w pediatrii. Ze względu na możliwość ponownego wystąpienia sedyacji i trudności w oddychaniu, stan dzieci, u których stwierdzono przypadki sedyacji po podaniu midazolamu, należy dokładnie monitorować przez co najmniej 2 godziny po podaniu flumazenilu. W przypadku stosowania innych sedyjnych benzodiazepin czas obserwacji powinien być dostosowany do oczekiwanej długości ich działania. Ze względu na ograniczone doświadczenie, flumazenil należy stosować z ostrożnością w następujących przypadkach:

• w celu zmiany sedyacji u dzieci poniżej 1 roku życia;
• w leczeniu przedawkowania u dzieci;
• w reanimacji noworodków;
• w odwracaniu sedyjnych efektów benzodiazepin stosowanych w znieczuleniu dzieci. Do czasu uzyskania wystarczających danych, flumazenil nie powinien być stosowany u dzieci poniżej 1 roku życia, chyba że ryzyko dla pacjenta (szczególnie w przypadku przypadkowego przedawkowania) przewyższa korzyści z leczenia. Ze względu na brak danych z kontrolowanych badań, nie zaleca się stosowania flumazenilu u dzieci i młodzieży w innych wskazaniach niż odwracanie świadomej sedyacji wywołanej benzodiazepinami. To samo dotyczy dzieci poniżej 1 roku życia. Uzależnienie od benzodiazepin. Lek Flumazenil-Wista nie jest zalecany w leczeniu uzależnienia od benzodiazepin lub długotrwałych zespołów abstynencyjnych związanych z benzodiazepinami.

Zaburzenia lękowe. Zanotowano przypadki napadów paniki po podaniu flumazenilu pacjentom z wywiadem zaburzeń lękowych.

Wywiad uzależnienia. Flumazenil-Wista należy stosować z ostrożnością u pacjentów z częstym stosowaniem benzodiazepin, u pacjentów z alkoholizmem, uzależnieniem od leków lub innym uzależnieniem.

Niewydolność wątroby. Wydalenie flumazenilu może być opóźnione.

Ważne informacje o substancjach pomocniczych.

Lek Flumazenil-Wista zawiera około 9 mg sodu w 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu tego leku u pacjentów stosujących dietę ograniczającą sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Choć badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionu/płodu, poród lub rozwój poporodowy, bezpieczeństwo stosowania leku w czasie ciąży nie zostało ustalone. Należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, ponieważ brakuje danych dotyczących stosowania flumazenilu w czasie ciąży. Działanie flumazenilu na płód nie zostało zbadane na zwierzętach.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy flumazenil przechodzi do mleka matki. Karmienie piersią należy przerwać na 24 godziny po podaniu leku Flumazenil-Wista.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych maszyn.

Mimo że pacjenci odzyskują świadomość po podaniu flumazenilu, należy ich ostrzec, że nie powinni podejmować niebezpiecznej działalności wymagającej pełnej sprawności psychicznej (eksploatacja maszyn, prowadzenie samochodu) przez 24 godziny po podaniu leku, ponieważ działanie wcześniej stosowanej benzodiazepiny może powrócić.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Flumazenil-Wista powinien podawać anestezjolog lub lekarz z doświadczeniem w anestezjologii. Stosuje się dożylnie.

Lek Flumazenil-Wista można podawać nieskoniugowany lub rozcieńczony. W przypadku dożylnej infuzji flumazenilu należy go rozcieńczyć przed podaniem roztworem chlorku sodu (0,9 mg/ml), roztworem glukozy 50 mg/ml lub roztworem Ringera (8,6 g chlorku sodu, 0,3 g chlorku potasu i 0,33 g chlorku wapnia na 1 l).

Zgodność flumazenilu z innymi roztworami do wstrzykiwań nie została ustalona. Flumazenil-Wista można stosować jednocześnie z innymi działaniami resuscytacyjnymi. Lek przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku.

Przed zastosowaniem roztwór należy wizualnie sprawdzić i stosować tylko wtedy, gdy roztwór jest klarowny i nie zawiera zanieczyszczeń.

Dorośli

Znieczulenie

Zalecana dawka początkowa: 0,2 mg dożylnie przez 15 sekund. Jeśli w ciągu 60 sekund nie uzyskano żądanego efektu, podaje się kolejną dawkę 0,1 mg, a w razie potrzeby powtarza wstrzykiwanie co 60 sekund aż do maksymalnej dawki – 1,0 mg. Typowa dawka waha się między 0,3 a 0,6 mg i może być dostosowana w zależności od stanu pacjenta i zastosowanego benzodiazepiny.

Intensywna terapia

Zalecana dawka początkowa: 0,2 mg dożylnie przez 15 sekund. Jeśli w ciągu 60 sekund nie uzyskano żądanego efektu, podaje się kolejną dawkę 0,1 mg, a w razie potrzeby powtarza wstrzykiwanie co 60 sekund aż do maksymalnej dawki 2,0 mg lub do momentu wyjścia pacjenta ze stanu sedymentacji. Jeśli sedymentacja się powtarza, można wykonać ponowną iniekcję bolusową. Ponadto może być stosowana dożylne wlewanie w dawce 0,1–0,4 mg/min. Dawkowanie i szybkość wlewania należy dostosować, aby osiągnąć pożądany poziom świadomości. Wlewanie można uzupełnić iniekcją aż do maksymalnej dawki 2 mg.

Jeśli po wielokrotnym podaniu nie obserwuje się wyraźnego wpływu na świadomość i oddychanie, należy założyć, że zatrucie nie jest związane z benzodiazepinami. Wlewanie należy co 6 godzin przerywać, aby sprawdzić, czy nie występuje ponowna sedymentacja. Aby uniknąć objawów odstawienia u pacjentów, którzy przez długi czas otrzymywali wysokie dawki benzodiazepin w oddziale intensywnej terapii, dawkę flumazenilu należy dobierać indywidualnie i powoli podawać iniekcję.

Pacjenci w podeszłym wieku

W przypadku braku danych dotyczących stosowania flumazenilu u osób w podeszłym wieku należy wziąć pod uwagę, że ta grupa jest bardziej wrażliwa na działanie leków, dlatego lek należy przepisywać ostrożnie.

Dzieci i młodzież (w wieku od 1 do 17 lat)

Dawkowanie w celu przywrócenia świadomej sedymentacji

Zalecana dawka początkowa – 0,01 mg/kg masy ciała (do 0,2 mg), podawać dożylnie przez 15 sekund. Jeśli w ciągu 45 sekund nie pojawi się wymagany poziom świadomości, kolejna iniekcja – 0,01 mg/kg (do 0,2 mg) z odstępem do 60 sekund (maksymalnie – 4 iniekcje) aż do maksymalnej dawki 0,05 mg/kg lub 1 mg, w zależności od niższej z dawek, które zostały podane. Dawka powinna być dostosowana w zależności od odpowiedzi organizmu pacjenta. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności ponownego stosowania flumazenilu u dzieci w przypadku ponownej sedymentacji.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Metabolizm flumazenilu odbywa się głównie w wątrobie. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby wydalenie flumazenilu może być opóźnione, dlatego zaleca się staranne doboru dawki.

Dzieci.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania flumazenilu u dzieci poniżej 1 roku życia. Dlatego lek Flumazenil-Wista należy przepisywać tej grupie dzieci tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko.

Przedawkowanie.

Objawy. Nawet przy stosowaniu w dawkach wyższych niż zalecane (do 100 mg flumazenilu) nie obserwowano objawów przedawkowania.

W przypadkach złożonych zatrucia, szczególnie w połączeniu z lekami przeciwdrgawkowymi cyklicznymi, mogą wystąpić efekty toksyczne (takie jak drgawki i zaburzenia rytmu serca) przy ponownym pojawieniu się efektu benzodiazepiny. Doświadczenie dotyczące ostrego przedawkowania flumazenilu jest bardzo ograniczone.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydotum na flumazenil. Leczenie przedawkowania flumazenilu powinno obejmować ogólne środki wspierające, w tym monitorowanie wskaźników życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta.

Efekty uboczne.

Wszystkie efekty uboczne podano według układów i narządów oraz częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 – <1/10), rzadko (≥1/1000 – <1/100), rzadko (≥1/10000 – <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

* Po szybkim wstrzyknięciu; zazwyczaj leczenie nie jest wymagane.

U pacjentów stosujących przez dłuższy czas benzodiazepiny flumazenil może wywołać zespół abstynencyjny. Objawy mogą obejmować napięcie, pobudzenie, lęk, niestabilność emocjonalną, dezorientację, zaburzenia sensoryczne, halucynacje, drżenie i napady padaczkowe. Należy unikać szybkiego wstrzykiwania wysokich dawek (powyżej 1 mg) flumazenilu pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali wysokie dawki i/lub stosowali przez dłuższy czas benzodiazepiny (do kilku tygodni przed podaniem flumazenilu). U takich pacjentów szybkie wstrzyknięcie może wywołać objawy odstawienia, w tym przyspieszone tętno, pobudzenie, lęk, niestabilność emocjonalną, dezorientację i zaburzenia sensoryczne.

** U pacjentów z wywiadem zaburzeń paniki flumazenil może wywołać ataki paniki.

Zaburzenia u dzieci

Ogólnie profil niepożądanych działań u dzieci nie różni się znacznie od profilu u dorosłych. Po zastosowaniu flumazenilu w celu odwrócenia świadomego efektu uspokajającego u dzieci mogą dodatkowo występować nietypowy płacz, pobudzenie i reakcje agresywne.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważnym postępowaniem. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.

Okres ważności 3 lata.

Warunki przechowywania. Dla leku nie wymagane są specjalne warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 5 ml w ampułce; po 5 lub 10 ampułek w kartonowej paczce.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

LABORATORIO REIG JOFRE, S.A.

Adres siedziby producenta i miejsca wykonywania działalności.

C/Gran Capitán, 10, Sant Joan Despí, Barcelona, 08970, Hiszpania