Flumazenil-Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FLUMAZENIL-VISTA (FLUMAZENIL-VISTA)

Composizione:

Principio attivo: flumazenil;

1 ml di soluzione contiene 0,1 mg di flumazenil;

Eccipienti: sodio cloruro, edetato disodico, acido acetico glaciale, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione trasparente, incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Altri preparati terapeutici. Antidoti. Codice ATC V03AB25.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Flumazenil-Vista è un antagonista dei benzodiazepine, un derivato dell’imidazobenzodiazepina, che blocca specificamente, in modo competitivo, l'effetto delle sostanze che agiscono sul recettore della benzodiazepina nel sistema nervoso centrale (SNC). Sono stati riportati casi di neutralizzazione delle reazioni paradossali indotte dalle benzodiazepine.

Effetti farmacodinamici. Gli esperimenti condotti sugli animali hanno mostrato che flumazenil non blocca l'effetto di agonisti dei recettori benzodiazepinici come i barbiturici, i mimetici dell'acido gamma-amminobutirrico (GABA) o gli antagonisti dei recettori dell'adenosina. Flumazenil blocca l'azione di agonisti non benzodiazepinici come i ciclopirroloni (zopiclone) e le triazolopiridazine. Gli effetti ipno-sedativi delle benzodiazepine scompaiono rapidamente (entro 1-2 minuti) dopo somministrazione endovenosa di flumazenil. A seconda della differenza nel tempo di eliminazione tra agonista e antagonista, l'effetto può ripresentarsi nel corso di alcune ore. Flumazenil può esercitare una debole attività agonistica (ad esempio, attività anticonvulsivante). Efficacia clinica e sicurezza. Studi sugli animali hanno mostrato che con un trattamento prolungato con flumazenil può insorgere un sindrome da astinenza, inclusa l'insorgenza di convulsioni.

Farmacocinetica.

Distribuzione. Flumazenil è una debole base lipofila. Circa il 50% di flumazenil si lega alle proteine plasmatiche, di cui circa i 2/3 all'albumina. Flumazenil si distribuisce intensamente nello spazio extravascolare. Durante la fase di distribuzione, la concentrazione plasmatica di flumazenil diminuisce con un'emivita di eliminazione di 4-5 minuti. Il volume di distribuzione all'equilibrio è di 0,9-1,1 l/kg.

Metabolismo. Flumazenil subisce un intenso metabolismo epatico. Il metabolita principale inattivo nel plasma (in forma libera) e nelle urine (in forma libera e coniugata) è l'acido carbossilico. I risultati dei test farmacologici hanno dimostrato che questo metabolita non possiede attività agonistica o antagonista sul recettore delle benzodiazepine.

Eliminazione. Flumazenil è eliminato quasi completamente attraverso le urine. Ciò indica una completa degradazione della sostanza attiva nell'organismo. Studi con il principio attivo marcati con isotopi radioattivi hanno mostrato che l'eliminazione completa avviene entro 72 ore: il 90-95% attraverso le urine e il 5-10% attraverso le feci. L'eliminazione avviene rapidamente, come dimostrato dall'emivita breve (40-80 minuti). L'clearance totale di flumazenil è di 0,8-1,0 l/ora/kg; il metabolismo avviene principalmente nel fegato.

Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, l'emivita di eliminazione di flumazenil aumenta (da 70 a 210%) e il clearance totale diminuisce (dal 57% al 74%) rispetto ai dati ottenuti negli studi effettuati su volontari sani.

La farmacocinetica di flumazenil è proporzionale alla dose terapeutica e non supera i 100 mg. L'assunzione di cibo durante l'infusione endovenosa determina un aumento del clearance di circa il 50%, probabilmente dovuto all'aumento della perfusione epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale viene utilizzato per l'eliminazione parziale o totale degli effetti sedativi centrali dei benzodiazepine negli adulti e nei bambini a partire da 1 anno di età. Può essere utilizzato nell'ambito dell'anestesia e della terapia intensiva.

Anestesia:

• per interrompere l'effetto ipno-sedativo dei benzodiazepine nell'anestesia generale indotta e/o mantenuta in pazienti ricoverati;
• per eliminare l'effetto sedativo dei benzodiazepine durante procedure diagnostiche e terapeutiche di breve durata in pazienti ambulatoriali e ricoverati;
• per eliminare l'effetto sedativo dei benzodiazepine nei bambini a partire da 1 anno di età.

Terapia intensiva:

• per l'eliminazione specifica degli effetti centrali dei benzodiazepine al fine di ripristinare la respirazione autonoma;
• per la diagnosi e il trattamento di intossicazione o sovradosaggio da benzodiazepine sole o prevalenti.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Trattamento con benzodiazepine di condizioni potenzialmente letali (ad esempio, controllo della pressione intracranica o stato epilettico).
• Gravi intossicazioni da antidepressivi ciclici (crisi convulsive, convulsioni focali, allungamento del QRS, aritmie, midriasi, sintomi anticolinergici). Nelle intossicazioni miste da benzodiazepine e antidepressivi ciclici, la tossicità degli antidepressivi può essere mascherata dall'effetto protettivo dei benzodiazepine. Pertanto, in presenza di sintomi vegetativi (anticolinergici), motori o cardiaci di grave intossicazione da antidepressivi triciclici/tetraciclici, non si deve utilizzare flumazenil per eliminare l'effetto dei benzodiazepine.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo in pazienti adulti. Il flumazenil inibisce in modo competitivo gli effetti centrali dei benzodiazepine a livello recettoriale. Blocca inoltre l'azione di agonisti non benzodiazepinici (ad esempio zopiclone, triazolpiridazine) sui recettori benzodiazepinici. Tuttavia, il flumazenil non blocca l'azione di medicinali che non agiscono tramite questo meccanismo. Non si osservano interazioni con altri depressivi del SNC. Il flumazenil deve essere utilizzato con particolare cautela in caso di sovradosaggio, poiché, insieme all'attenuazione dell'effetto benzodiazepinico, può aumentare la tossicità di altre sostanze psicotrope (soprattutto antidepressivi triciclici) assunte contemporaneamente.

L'uso concomitante di flumazenil con midazolam, flunitrazepam e lormetazepam non determina variazioni farmacocinetiche.

Non è presente neppure interazione farmacocinetica tra alcol etilico e flumazenil.

Caratteristiche d'uso.

Monitoraggio. Quando si utilizza flumazenil per invertire la sedazione indotta da benzodiazepine, è necessario monitorare a lungo termine la dose, i parametri vitali (elettrocardiogramma - ECG), il polso, l'ossimetria, la concentrazione del paziente e altri segni vitali come la frequenza cardiaca (FC), la frequenza respiratoria e la pressione arteriosa), nonché la durata dell'effetto della benzodiazepina utilizzata, per rilevare sintomi di sedazione ripetuta, difficoltà respiratorie o altri segni di effetto residuo della benzodiazepina. Poiché nei pazienti con alterata funzionalità epatica l'azione dei farmaci può essere ritardata, è necessario un periodo di osservazione prolungato. In generale, l'azione del flumazenil è di durata inferiore rispetto a quella delle benzodiazepine, pertanto la sedazione può ripresentarsi e lo stato clinico del paziente deve rimanere sotto controllo. Il paziente deve rimanere in un'unità di terapia intensiva finché l'effetto del flumazenil non si riduce.

Se il paziente non esce dallo stato di sedazione. L'effetto antagonista del flumazenil è specifico per le benzodiazepine. Pertanto, se il paziente non esce dallo stato di sedazione, si devono considerare altre cause.

Anestesia. Quando si utilizza l'anestesia alla fine di un intervento chirurgico, il flumazenil deve essere somministrato solo dopo aver verificato che l'attività dei miorilassanti periferici sia diminuita e che non vi sia più l'effetto depressivo degli oppiacei sul sistema respiratorio (reversione con naloxone). Gruppi di pazienti particolari. È necessario valutare attentamente i benefici della sedazione indotta da benzodiazepine e i rischi di un risveglio rapido nei pazienti in condizioni gravi. Per alcuni pazienti (ad esempio, con problemi cardiaci), mantenere un certo livello di sedazione nelle prime fasi può essere preferibile rispetto al completo risveglio.

Pazienti con epilessia. Flumazenil-Vista non è raccomandato per i pazienti con epilessia che hanno ricevuto benzodiazepine per un periodo prolungato. Nonostante il flumazenil mostri un effetto intrinseco minimo, l'inibizione improvvisa dell'effetto protettivo può indurre convulsioni nei pazienti epilettici.

Pazienti con trauma cranico grave. Il flumazenil deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con trauma cranico grave (e/o pressione intracranica instabile), poiché antagonizza l'effetto delle benzodiazepine e può causare un aumento della pressione intracranica, alterazioni della perfusione cerebrale o convulsioni. Sintomi da astinenzione. È necessario evitare l'infusione rapida di dosi elevate (superiori a 1 mg) di flumazenil nei pazienti che precedentemente hanno ricevuto dosi elevate e/o un uso prolungato di benzodiazepine (fino a diverse settimane prima dell'amministrazione del flumazenil). In tali casi, un'iniezione rapida può causare sintomi da astinenzione, inclusi tachicardia, agitazione, ansia, labilità emotiva, confusione e disturbi sensoriali. Se un paziente ha ricevuto dosi elevate di benzodiazepine per un periodo prolungato, si deve valutare attentamente il rapporto tra benefici dell'uso del flumazenil e il rischio di sintomi da astinenzione. Se, nonostante un'attenta titolazione della dose, compaiono sintomi da astinenzione, si deve somministrare lentamente per via endovenosa una dose individualizzata di 5 mg di diazepam o 5 mg di midazolam.

Particolare cautela è richiesta nei pazienti con dipendenza, sovradosaggio cronico da benzodiazepine o intossicazione mista non specificata. Per questi pazienti, l'intervallo raccomandato tra le somministrazioni (1 minuto) deve essere prolungato, poiché l'effetto completo di una singola dose può richiedere fino a 10 minuti. Di conseguenza, nella maggior parte dei casi si utilizza la dose efficace più bassa per evitare possibili sintomi di dipendenza o convulsioni. In particolare, in caso di intossicazione mista da benzodiazepine e antidepressivi triciclici, dopo l'applicazione del flumazenil si possono accentuare certi effetti tossici, come convulsioni e aritmie cardiache, causati dagli antidepressivi triclici, ma meno evidenti quando le benzodiazepine sono somministrate contemporaneamente.

Ansia. È necessario titolare con attenzione la dose di flumazenil nei pazienti con ansia preoperatoria o con anamnesi di ansia cronica o episodica.

Dolore postoperatorio. Si deve tenere in considerazione il dolore postoperatorio. Potrebbe essere preferibile mantenere il paziente in stato di sedazione.

Uso in pediatria. A causa della probabilità di sedazione ripetuta e difficoltà respiratorie, lo stato dei bambini nei quali si è verificata sedazione dopo l'uso di midazolam deve essere attentamente monitorato per almeno 2 ore dopo la somministrazione di flumazenil. Quando si utilizzano altre benzodiazepine sedative, il periodo di monitoraggio deve essere adeguato alla durata prevista del loro effetto. A causa dell'esperienza limitata nell'uso del flumazenil, questo deve essere utilizzato con cautela nei seguenti casi:

• per invertire la sedazione in bambini di età inferiore a 1 anno;
• per il trattamento di sovradosaggio in bambini;
• per la rianimazione del neonato;
• per invertire gli effetti sedativi delle benzodiazepine utilizzate per l'anestesia nei bambini. Fino a quando non saranno disponibili dati sufficienti, il flumazenil non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 1 anno, a meno che il rischio per il paziente (in particolare in caso di sovradosaggio accidentale) non superi i benefici del trattamento. A causa della mancanza di dati da studi controllati, non è raccomandato l'uso del flumazenil in bambini e adolescenti per indicazioni diverse dall'inversione della sedazione intenzionale indotta da benzodiazepine. Lo stesso vale per i bambini di età inferiore a 1 anno. Dipendenza da benzodiazepine. Il medicinale Flumazenil-Vista non è raccomandato per il trattamento della dipendenza da benzodiazepine o dei sindromi da astinenzione cronici da benzodiazepine.

Disturbi di panico. Sono stati riportati casi di attacchi di panico dopo l'amministrazione di flumazenil a pazienti con anamnesi di disturbi di panico.

Dipendenza in anamnesi. Flumazenil-Vista deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con uso frequente di benzodiazepine, nei pazienti con alcolismo, dipendenza da farmaci o con altre dipendenze.

Insufficienza epatica. L'eliminazione del flumazenil può essere ritardata.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Il medicinale Flumazenil-Vista contiene circa 9 mg di sodio in 1 ml di soluzione iniettabile. Si deve prestare attenzione nell'utilizzare questo medicinale nei pazienti sottoposti a dieta controllata per il sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Sebbene gli studi sugli animali non abbiano mostrato effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto o lo sviluppo postnatale, la sicurezza d'uso del medicinale durante la gravidanza non è stata stabilita. È necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio, poiché mancano dati sull'uso del flumazenil durante la gravidanza. L'effetto del flumazenil sul feto non è stato studiato negli animali.

Periodo di allattamento

Non è noto se il flumazenil passi nel latte materno. L'allattamento al seno deve essere sospeso per 24 ore dopo l'amministrazione del medicinale Flumazenil-Vista.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Nonostante i pazienti possano riprendere coscienza dopo l'amministrazione di flumazenil, devono essere avvertiti di non svolgere attività pericolose che richiedano un pieno stato di attenzione mentale (ad esempio, l'uso di macchinari o la guida di veicoli) per almeno 24 ore dopo la somministrazione del medicinale, poiché l'effetto della benzodiazepina precedentemente somministrata potrebbe ripresentarsi.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale Flumazenil-Vista deve essere somministrato da un anestesista o da un medico esperto in anestesia. Si somministra per via endovenosa.

Il medicinale Flumazenil-Vista può essere somministrato non diluito o diluito. Se somministrato per infusione, il flumazenil deve essere diluito prima dell’uso con soluzione di sodio cloruro (0,9 mg/ml), soluzione di glucosio al 50 mg/ml o soluzione di Ringer (8,6 g di sodio cloruro, 0,3 g di potassio cloruro e 0,33 g di calcio cloruro per 1 l).

La compatibilità tra flumazenil e altre soluzioni per iniezione non è stata stabilita. Flumazenil-Vista può essere utilizzato contemporaneamente ad altre misure di rianimazione. Il medicinale è destinato esclusivamente all’uso monouso.

Prima della somministrazione, la soluzione deve essere ispezionata visivamente e deve essere utilizzata solo se limpida e priva di particelle estranee.

Adulti

Anestesia

Dose raccomandata iniziale: 0,2 mg per via endovenosa nell’arco di 15 secondi. Se entro 60 secondi non si ottiene l’effetto desiderato, si somministra una dose successiva di 0,1 mg e, se necessario, la somministrazione viene ripetuta a intervalli di 60 secondi fino a una dose massima di 1,0 mg. La dose abituale varia tra 0,3 e 0,6 mg e può essere modificata in base allo stato del paziente e al benzodiazepinico utilizzato.

Terapia intensiva

Dose raccomandata iniziale: 0,2 mg per via endovenosa nell’arco di 15 secondi. Se entro 60 secondi non si ottiene l’effetto desiderato, si somministra una dose successiva di 0,1 mg e, se necessario, la somministrazione viene ripetuta a intervalli di 60 secondi fino a una dose massima di 2,0 mg o fino a quando il paziente non esce dallo stato di sedazione. Se la sedazione si ripresenta, può essere effettuata un’ulteriore iniezione bolus. Inoltre, può essere utilizzata un’infusione endovenosa alla velocità di 0,1‑0,4 mg/min. La dose e la velocità di infusione devono essere regolate per raggiungere il livello desiderato di coscienza. L’infusione può essere integrata con iniezioni bolus fino a una dose massima di 2 mg.

Se dopo somministrazioni ripetute non si osserva un effetto evidente sulla coscienza e sulla respirazione, si deve sospettare che l’intossicazione non sia legata ai benzodiazepinici. L’infusione deve essere sospesa ogni 6 ore per verificare se si verifica una nuova sedazione. Per evitare sintomi da astinenza in pazienti che hanno ricevuto alte dosi di benzodiazepinici per un periodo prolungato in terapia intensiva, la dose di flumazenil deve essere scelta individualmente e l’iniezione deve essere somministrata lentamente.

Pazienti anziani

In assenza di dati sull’uso di flumazenil in pazienti anziani, si deve considerare che questo gruppo è più sensibile agli effetti dei farmaci; pertanto, il medicinale deve essere somministrato con cautela.

Bambini e adolescenti (età compresa tra 1 e 17 anni)

Dosi per il recupero dalla sedazione

Dose iniziale raccomandata: 0,01 mg/kg di peso corporeo (fino a un massimo di 0,2 mg), da somministrare per via endovenosa nell’arco di 15 secondi. Se entro 45 secondi non si raggiunge il livello di coscienza desiderato, la successiva iniezione sarà di 0,01 mg/kg (fino a 0,2 mg), ripetuta a intervalli fino a 60 secondi (massimo 4 iniezioni) fino a una dose massima di 0,05 mg/kg o 1 mg, a seconda della dose inferiore già somministrata. La dose deve essere adattata in base alla risposta del paziente. Non ci sono dati sulla sicurezza ed efficacia della somministrazione ripetuta di flumazenil nei bambini in caso di sedazione ricorrente.

Pazienti con compromissione epatica

Il metabolismo del flumazenil avviene principalmente nel fegato. Nei pazienti con compromissione della funzione epatica, l’eliminazione del flumazenil può essere ritardata; pertanto, si raccomanda una scelta accurata della dose.

Bambini

I dati sull’uso di flumazenil nei bambini di età inferiore a 1 anno sono insufficienti. Pertanto, il medicinale Flumazenil-Vista deve essere somministrato a questa categoria di pazienti solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

Sovradosaggio.

Sintomi. Anche con dosi superiori a quelle raccomandate (fino a 100 mg di flumazenil), non sono stati osservati sintomi da sovradosaggio.

In caso di intossicazioni miste, specialmente in combinazione con antidepressivi triciclici, possono manifestarsi effetti tossici (come convulsioni e aritmie cardiache) in seguito alla riapparizione dell’effetto del benzodiazepinico. L’esperienza relativa al sovradosaggio acuto di flumazenil è molto limitata.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico per il flumazenil. Il trattamento del sovradosaggio deve consistere in misure di supporto generale, compreso il monitoraggio dei parametri vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente.

Effetti indesiderati.

Tutti gli effetti indesiderati sono riportati per sistemi di organi e frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 – <1/10), non comune (≥1/1000 – <1/100), raro (≥1/10000 – <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

* Dopo un’iniezione rapida; in genere non è necessario un trattamento.

Nei pazienti che assumono benzodiazepine per un periodo prolungato, il flumazenil può indurre un sindrome da astinenza. I sintomi possono includere tensione, eccitazione, ansia, labilità emotiva, confusione mentale, disturbi sensoriali, allucinazioni, tremore e convulsioni. È necessario evitare la somministrazione rapida di dosi elevate (superiori a 1 mg) di flumazenil nei pazienti che in precedenza hanno ricevuto dosi elevate e/o un trattamento prolungato con benzodiazepine (fino a diverse settimane prima della somministrazione di flumazenil). In tali casi, un’iniezione rapida può indurre sintomi da astinenza, inclusi tachicardia, eccitazione, ansia, labilità emotiva, confusione mentale e disturbi sensoriali.

** Nei pazienti con anamnesi di disturbi di panico, il flumazenil può indurre attacchi di panico.

Disturbi nei bambini

In generale, il profilo degli effetti indesiderati nei bambini non differisce sostanzialmente da quello negli adulti. Quando il flumazenil viene utilizzato per invertire l’effetto sedativo cosciente nei bambini, possono manifestarsi ulteriormente pianto anomalo, eccitazione e reazioni aggressive.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale rappresenta una procedura importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della conservazione 3 anni.

Condizioni di conservazione. Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 5 ml in una fiala; 5 o 10 fiale in un astuccio di cartone.

Categoria di fornitura. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

LABORATORIO REIG JOFRE, S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

C/Gran Capitán, 10, Sant Joan Despí, Barcellona, 08970, Spagna