INSTRUKCJA dot. stosowania leku ENЕAS (ENEAS)

Skład:

Substancje czynne: enalapril maleate; nitrendipine;

1 tabletka zawiera 10 mg enalaprilu maleanu i 20 mg nitrendypinu;

Substancje pomocnicze: sodium hydrogencarbonas; lactosa monohydras; povidonum K 25; cellulosa microcristallina; amylum maiidis; magnesium stearas; sodium laurylsulfas.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: żółte, eliptyczne, dwuwypukłe tabletki z tłoczeniem „E/N” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ renina-angiotensyna. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę w połączeniu z antagonistami wapnia. Kod ATC C09B B06.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Aktywne składniki zawarte w leku Enеas wykazują działanie wzajemnie uzupełniające się.

Po wchłonieniu enalapryl ulega hydrolizie do enalaprylatu, który hamuje enzym konwertujący angiotensynę, katalizujący przekształcenie angiotensyny I w angiotensynę II. Hamowanie enzymu konwertującego angiotensynę prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II, wzrostu aktywności reniny w osoczu oraz obniżenia sekrecji aldosteronu.

Mechanizm działania enalaprylu wiąże się przede wszystkim z hamowaniem układu renina-angiotensyna-aldosteron, który odgrywa dużą rolę w regulacji ciśnienia tętniczego, dlatego enalapryl może wykazywać działanie przeciwciśnieniowe również u pacjentów z hipertenzją o niskiej aktywności reniny. Długotrwałe stosowanie enalaprylu przez pacjentów z pierwotną nadciśnieniową tężnicą tętniczą i niewydolnością nerek może poprawić funkcję nerek poprzez zwiększenie szybkości filtracji kłębuszkowej.

Nitrendypin – antagonistą wapnia, pochodna 1,4-dihydropirydyny. Mechanizm działania przeciwciśnieniowego wiązany jest z hamowaniem napływu jonów wapnia przez błony komórkowe mięśni gładkich ścian naczyń krwionośnych. Poprzez obniżenie stężenia wewnątrzkomórkowego wapnia w komórkach nitrendypin zmniejsza kurczliwość mięśni naczyń, rozszerzenie tętnic obwodowych prowadzi do obniżenia ogólnego oporu obwodowego i patologicznie podwyższonego ciśnienia tętniczego. Nitrendypin wykazuje umiarkowany efekt natriuretyczny, szczególnie na początku leczenia.

Farmakokinetyka.

Po podaniu doustnym enalapryl jest szybko wchłaniany, obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na wchłanianie enalaprylu. Maksymalne stężenie we krwi osiąga po 1 godzinie. Wiązanie z białkami osocza wynosi 50–60%. Po wchłonięciu enalapryl jest szybko hydrolizowany do enalaprylatu. Maksymalne stężenie we krwi osiąga 3–4 godziny po podaniu doustnym leku. Enalapryl wydalany jest głównie z moczem (w niezmienionej postaci oraz w 40% w postaci enalaprylatu). Poza przekształceniem do enalaprylatu nie stwierdza się innych istotnych przemian metabolicznych enalaprylu. Krzywa stężenia enalaprylatu we krwi charakteryzuje się przedłużoną fazą terminalną, co związane jest z wiązaniem się z ACE. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stężenia ustalone enalaprylatu osiągane są w czwartym dniu stosowania leku. Efektywny okres półtrwania akumulacji enalaprylatu po wielokrotnym doustnym podawaniu enalaprylu wynosi 11 godzin. Stopień wchłaniania i hydrolizy enalaprylu jest podobny w zalecanym zakresie terapeutycznym.

Nitrendypin jest szybko i niemal całkowicie (88%) wchłaniany. Maksymalne stężenie we krwi osiąga 1–3 godziny po podaniu leku. Biologiczna dostępność wynosi 20–30%. Wiązanie nitrendypinu z białkami osocza wynosi 96–98%.

Nitrendypin jest praktycznie całkowicie metabolizowany w wątrobie poprzez utlenianie.

Okres półtrwania wynosi 8–12 godzin. Nie obserwowano akumulacji aktywnej substancji ani jej metabolitów. U pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zwiększenie stężenia nitrendypinu w osoczu.

Nitrendypin jest wydalany głównie z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów (około 77%) oraz drogą żółciową.

Jednoczesne stosowanie enalaprylu maleanu i nitrendypinu może nieznacznie zwiększać biologiczną dostępność tych substancji, jednak nie ma to znaczenia klinicznego.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego u pacjentów wymagających terapii skojarzonej.

Przeciwwskazania.

Enеas nie należy stosować:

pacjentom z nadwrażliwością na enalapryl, nitrendypinę lub inne składniki leku;
pacjentom z wywiadem obrzęku naczynioruchowego spowodowanego przez inhibitor ACE lub obrzęku naczynioruchowego dziedzicznego/idiopatycznego;
w II–III trymestrze ciąży (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji”);
pacjentom z niestabilną hemodynamiką, szczególnie po wstrząsie sercowym, ostrym niewydolnością serca, ostrym zespołem wieńcowym, ostrym udarem mózgu;
pacjentom z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej jedynego nerki;
przy zwężeniu aorty lub zastawki mitralnej z nasilonym zaburzeniem hemodynamiki oraz przy kardiomiopatii przerostowej;
pacjentom z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min) oraz pacjentom poddawanym hemodializie;
pacjentom z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby;
kobietom w ciąży lub planującym zajście w ciążę (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji”).

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie leku Enеas z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Farmakodynamika”).

Jednoczesne stosowanie z sakubitrylem/valsartanem. Nie można rozpoczynać stosowania Enеas wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Działanie hipotensyjne Enеas jest wzmocnione przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami hipotensyjnymi, w szczególności z diuretykami, blokerami beta-adrenergicznymi, blokerami alfa-adrenergicznymi, np. prazozyną.

Składniki enalaprylu maleinianu, które należy stosować z ostrożnością.

Leki zwiększające ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego.
Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) oraz wildagliptynem może zwiększyć ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Terapia hipotensyjna.
Równoległe stosowanie tych leków może nasilić działanie hipotensyjne enalaprylu. Równoległe stosowanie nitrogliceryny, innych nitratów lub innych leków rozszerzających naczynia może dodatkowo obniżyć ciśnienie tętnicze.

Diuretyki zatrzymujące potas oraz suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas.
Inhibitory ACE zmniejszają utratę potasu spowodowaną przez diuretyki. Przy jednoczesnym stosowaniu z diuretykami zatrzymującymi potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren, amilorid), suplementami potasu oraz lekami zwiększającymi stężenie potasu w osoczu krwi (np. heparyna) może dojść do wzrostu stężenia potasu w osoczu krwi, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować stężenie potasu w osoczu krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Chociaż poziom potasu w osoczu krwi zwykle pozostaje w normie, u niektórych pacjentów przyjmujących Enеas może wystąpić hiperkaliemia. Diuretyki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w osoczu krwi. Należy również zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w osoczu krwi, takimi jak trimetoprym i ko-trymoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak diuretyk zatrzymujący potas, podobnie jak amilorid. Dlatego kombinacja Enеas z powyższymi lekami nie jest zalecana. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie, należy zachować ostrożność i często monitorować stężenie potasu w osoczu krwi.

Diuretyki (tiazydowe lub pętlowe).
Wcześniejsze leczenie diuretykami w dużych dawkach może prowadzić do zmniejszenia objętości krwi krążącej i zwiększyć ryzyko hipotensji tętniczej na początku terapii enalaprylem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Działania hipotensyjne można zmniejszyć poprzez odstawienie diuretyku, zwiększenie spożycia soli lub rozpoczęcie terapii od niskiej dawki enalaprylu.

Leki przeciwdiabetyczne.
Badania epidemiologiczne wykazały, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwdiabetycznych (insuliny, doustnych leków hipoglikemizujących) może prowadzić do obniżenia poziomu glukozy we krwi z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Ten efekt jest najbardziej prawdopodobny w pierwszych tygodniach jednoczesnego stosowania tych leków u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”, „Działania niepożądane”).

Lit.
Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i litu opisywano odwracalne podwyższenie stężenia litu w osoczu krwi oraz jego toksyczność. Równoległe stosowanie inhibitorów ACE i diuretyków tiazydowych może dodatkowo zwiększyć stężenie litu w osoczu krwi i zwiększyć ryzyko zatrucia litem. Nie zaleca się stosowania enalaprylu z litem, jednak jeśli taka kombinacja jest konieczna dla pacjenta, należy dokładnie monitorować stężenie litu w osoczu krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/leki przeciwpsychotyczne/narkotyki/sennośrodkowe.
Równoległe stosowanie niektórych narkotyków, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i leków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może prowadzić do dodatkowego obniżenia ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Leki przeciwzapalne niesteroidowe, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2.
Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 (inhibitory COX-2), mogą zmniejszać działanie diuretyków i innych leków przeciwhypertensyjnych. Dlatego działanie hipotensyjne antagonistów receptora angiotensyny II lub inhibitorów ACE może być osłabione przez NLPZ, w tym selektywne inhibitory COX-2.

Jednoczesne stosowanie NLPZ, w tym inhibitorów COX-2, oraz antagonistów receptora angiotensyny II lub inhibitorów ACE powoduje addytywny efekt podwyższania stężenia potasu w osoczu krwi i może prowadzić do zaburzeń czynności nerek. Zazwyczaj te zjawiska są odwracalne. Czasem możliwa jest ostra niewydolność nerek, szczególnie u niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. u osób starszych lub pacjentów z obniżoną objętością krwi krążącej, w tym przyjmujących diuretyki). Dlatego taką kombinację należy wprowadzać z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci powinni spożywać wystarczającą ilość płynów i powinni być dokładnie monitorowani pod kątem czynności nerek na początku terapii skojarzonej oraz okresowo podczas leczenia.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron.
Podwójna blokada (np. dodanie inhibitora ACE do antagonisty receptora angiotensyny II) powinna być ograniczona tylko do wybranych przypadków z dokładnym monitorowaniem ciśnienia tętniczego, czynności nerek i poziomu elektrolitów. Z wyników kilku badań wynika, że u pacjentów z ustaloną miażdżycą naczyń, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów końcowych, podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron wiąże się z wyższą częstością występowania hipotensji tętniczej, omdleń, hiperkaliemii i pogorszenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z leczeniem jednym lekiem wpływającym na układ renina-angiotensyna-aldosteron.

Leki złota.
Rzadko opisywano reakcje nitrytowate (objawy obejmujące zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i hipotensję tętniczą) u pacjentów leczonych wstrzykniętymi lekami złota (sodowa aurotiomalata) i jednocześnie inhibitorami ACE, w tym enalaprylem.

Sympatomymetiki.
Sympatomymetiki mogą zmniejszać działanie przeciwciśnieniowe inhibitorów ACE.

Alkohol.
Alkohol wzmaga działanie hipotensyjne inhibitorów ACE.

Kwas acetylosalicylowy, trombolityki i blokery beta-adrenergiczne.
Enalapryl można bezpiecznie stosować równolegle z kwasem acetylosalicylowym (w dawkach kardiologicznych), trombolitykami i blokerami beta-adrenergicznymi.

Baklofen.
Baklofen może nasilić działanie hipotensyjne leku. Wymagany jest kontrola ciśnienia tętniczego i dostosowanie dawki.

Cyklosporyna.
Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE z cyklosporyną może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu krwi.

Heparyna.
Hiperkaliemia może wystąpić przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE z heparyną. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu krwi.

Amifostyna.
Amifostyna nasila działanie hipotensyjne leku.

Przy stosowaniu z allopurynolem, cytostatykami, lekami immunosupresyjnymi, kortykosteroidami ogólnoustrojowymi, prokainamidem możliwe jest rozwinięcie się leukopenii.

Składniki nitrendypiny, które należy stosować z ostrożnością.

Cymetydyna i ranitydyna.
Cymetydyna (w mniejszym stopniu – ranitydyna) sprzyja zwiększeniu stężenia nitrendypiny w osoczu krwi, jednak znaczenie kliniczne tego efektu jest nieznane.

Dygoxyna.
Nitrendypina może zwiększać stężenie dygoxyny w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu.
Pacjent powinien być pod nadzorem
w celu wykrycia
objawów przedawkowania dygoxyny.
Należy kontrolować stężenia dygoxyny w osoczu krwi.

Środki rozkurczające mięśnie.
Nitrendypina może nasilać działanie i przedłużać czas działania środków rozkurczających mięśnie, takich jak pankuronium.

Sok grejpfrutowy hamuje metabolizm oksydacyjny nitrendypiny, zwiększając jej stężenie w osoczu krwi, co prowadzi do wzmocnienia działania hipotensyjnego Enеas.

Nitrendypina jest metabolizowana w błonie śluzowej jelita i w wątrobie przy udziale układu cytochromu P450 3A4. Leki stymulujące ten układ, np. leki przeciwpadaczkowe (fenytoina, fenobarbital, karbamazepina) oraz ryfampicyna mogą spowodować silne obniżenie dostępności biologicznej nitrendypiny. Leki hamujące ten układ enzymatyczny, np. leki przeciwgrzybicze (intrakonazol i inne), sprzyjają zwiększeniu stężenia nitrendypiny w osoczu krwi.

Blokery beta-adrenergiczne.
Nitrendypina i blokery beta-adrenergiczne wykazują efekty synergiczne. Może to mieć szczególne znaczenie dla pacjentów, u których reakcje naczyń układu współczulnego nie są regulowane dodatkowym stosowaniem blokerów beta-adrenergicznych.

Szczególne środki ostrożności stosowania.

Hipotensja objawowa.
Hipotensję objawową obserwowano u pacjentów z niewydolnością serca, towarzyszącą lub nie niewydolności nerek. Hipotensja objawowa rozwijała się częściej u pacjentów z cięższymi postaciami niewydolności serca, u których stosowano wyższe dawki diuretyków pętlowych, z hiponatremią lub zaburzeniem funkcji nerek. Takim pacjentom leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza. Szczególnie staranne monitorowanie jest wymagane przy zmianie dawek enalaprylu i/lub diuretyku.

Podwyższona wrażliwość/odma nerwowa.
W okresie stosowania inhibitorów ACE, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia, może wystąpić obrzęk twarzy, kończyn, oczu, warg, błon śluzowych, języka, szczeliny głosowej lub krtani. Jednakże w rzadkich przypadkach ciężka odma nerwowa może rozwinąć się po długotrwałym leczeniu inhibitorami ACE. W takich przypadkach należy całkowicie przerwać leczenie. Nawet wtedy, gdy występuje jedynie obrzęk języka bez zaburzeń oddychania, pacjenci wymagają przedłużonego obserwowania, ponieważ leczenie lekami przeciwhistaminowym i kortykosteroidami może być niewystarczające. Odma nerwowa języka, szczeliny głosowej lub krtani może być śmiertelna. Należy natychmiast rozpocząć leczenie nagłe. Pacjenta należy hospitalizować i obserwować przez co najmniej 12–24 godziny, aż do całkowitego ustąpienia objawów.

U pacjentów afrykańskiej rasy, stosujących inhibitory ACE, odma nerwowa występowała częściej niż u pacjentów innych ras.

Pacjenci z wywiadem odmy nerwowej, niezwiązaną ze stosowaniem inhibitorów ACE, mogą mieć zwiększony ryzyko jej wystąpienia podczas leczenia inhibitorem ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju odmy nerwowej. Leczenia sakubitrylem/walsartanem nie można rozpoczynać wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki leku Enеas. Leczenia Enеasem nie można rozpoczynać wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) oraz wildagliptynem może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju odmy nerwowej (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami lub bez zaburzeń oddychania) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Raczekadotryl, inhibitory mTOR (np. sirolimus, ewerolimus, temsirolimus) oraz wildagliptyn należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących już inhibitor ACE.

Neutropenia/agranulocytoza.
U pacjentów stosujących inhibitory ACE odnotowano przypadki rozwoju neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii oraz anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek i bez innych powikłań neutropenia występuje rzadko. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z kolagenozą naczyń (np. toczeniem rumieniowatym układowym, twardziną), z terapią towarzyszącą antydepresyjną, allopurynolem lub prokainamidem, lub przy kombinacji tych czynników, szczególnie jeśli występuje już zaburzenie funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwijały się poważne infekcje, które czasem nie odpowiadały na intensywne leczenie antybiotykami. Jeśli takim pacjentom należy podawać lek Enеas, zaleca się przeprowadzenie analizy liczby leukocytów we krwi. Pacjentom należy udzielić instrukcji o natychmiastowym zgłaszaniu wszelkich objawów infekcji. Stosowanie leku należy przerwać, jeśli stwierdzona lub podejrzewana zostanie neutropenia (liczba neutrofili poniżej 1000/mm³).

Zaburzenia funkcji nerek.
U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min) dawkę początkową enalaprylu należy dobrać zgodnie z klirensem kreatyniny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) oraz dalszą odpowiedzią na leczenie. Dla tych pacjentów standardową praktyką medyczną jest regularna kontrola stężenia potasu i poziomu kreatyniny.

Zaburzenia funkcji nerek zgłaszano w związku z przyjmowaniem enalaprylu, co obserwowano głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub z chorobą nerek, w tym z zwężeniem tętnicy nerkowej. Przy wczesnym wykryciu i odpowiednim leczeniu niewydolność nerek związaną z terapią enalaprylem zazwyczaj można odwrócić.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których przed rozpoczęciem leczenia nie wykryto choroby nerek, stosowanie enalaprylu w połączeniu z diuretykami powodowało zazwyczaj niewielkie i przejściowe zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi. W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki i/lub odstawienie diuretyku. Ta sytuacja zwiększa prawdopodobieństwo istnienia zwężenia tętnicy nerkowej (patrz podsekcja „Nadciśnienie nerek naczyniowych/zwężenie tętnicy nerkowej”).

Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny > 30 ml/min; kreatynina w surowicy krwi < 3 mg/ml) nie wymagają dostosowania dawki. Brak danych dotyczących stosowania leku Enеas u pacjentów z niedawno przeszczepioną nerką.

Proteinuria.
U pacjentów z niewydolnością nerek w pojedynczych przypadkach może wystąpić proteinuria. Pacjentom z proteinurią (powyżej 1 g/24 h) lek należy stosować po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz pod kontrolą klinicznych i laboratoryjnych parametrów.

Pacjenci z zaburzeniami ze strony wątroby.
Należy stosować lek z ostrożnością u pacjentów z łagodnym i średnim stopniem niewydolności wątroby, ponieważ brakuje doświadczenia w stosowaniu terapii skojarzonej. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim stopniem niewydolności wątroby. U pacjentów w podeszłym wieku z osłabioną funkcją wątroby wydalanie nitrendypiny może się opóźniać, co może prowadzić do hipotensji tętniczej. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych (żółtaczki cholestotycznej, wzrostu parametrów enzymów wątrobowych), które mogą prowadzić do martwicy wątroby i czasem do skutku śmiertelnego, należy przerwać leczenie lekiem i skontaktować się z lekarzem.

Nadciśnienie nerek naczyniowych/zwężenie tętnicy nerkowej.
Podczas leczenia inhibitorami ACE u pacjentów z nadciśnieniem nerek naczyniowych i zwężeniem tętnicy nerkowej (dwustronnym lub jednostronnym) istnieje znacznie zwiększone ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek, co może prowadzić do utraty funkcji nerek nawet przy bardzo niewielkich zmianach stężenia kreatyniny w surowicy krwi (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Potas w surowicy krwi.
Inhibitory ACE mogą powodować zwiększenie stężenia potasu, szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek i/lub niewydolnością układu sercowo-naczyniowego. Nie zaleca się terapii skojarzonej z diuretykami zatrzymującymi potas oraz suplementami diety zawierającymi potas. Jeśli istnieje pilna potrzeba terapii skojarzonej, konieczna jest kontrola stężenia potasu w surowicy krwi. Ryzyko wystąpienia hiperkaliemii jest zwiększone u pacjentów z niewydolnością nerek, pogorszoną funkcją nerek, w wieku > 70 lat, z cukrzycą, stanami przejściowymi, w szczególności odwodnieniem, ostrą dekompensacją serca, acidozą metaboliczną oraz przy jednoczesnym przyjmowaniu diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu lub amiloridu); przy stosowaniu suplementów diety lub zastępstw soli zawierających potas; oraz u pacjentów przyjmujących inne leki, które mogą powodować zwiększenie stężenia potasu we krwi (np. heparynę). W szczególności przyjmowanie diuretyków zatrzymujących potas, suplementów diety lub zastępstw soli zawierających potas przez pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek może prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu we krwi. Hiperkaliemia może powodować poważne, czasem śmiertelne zaburzenia rytmu serca. Jeśli jednoczesne przyjmowanie enalaprylu i któregokolwiek z powyższych leków jest uznawane za konieczne, należy je stosować z ostrożnością, regularnie kontrolując stężenie potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek ten efekt zazwyczaj nie jest istotny. Jednak u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek i/lub u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym zastępstwa soli), diuretyki zatrzymujące potas, trimetoprymin lub kotrimoksazol, również znany jako trimetoprymin/sulfametoksazol, a szczególnie antagonistów aldosteronu lub blokerów receptorów angiotensyny, może wystąpić hiperkaliemia. Diuretyki zatrzymujące potas oraz blokery receptorów angiotensyny należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, a także należy kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi i funkcję nerek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Lity.
Zazwyczaj nie zaleca się łączenia litu z enalaprylem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Hipotensja tętnicza.
W niektórych przypadkach Enеas może powodować hipotensję ortostatyczną. Pacjenci powinni być przebadani w celu wykrycia i usunięcia objawów klinicznych zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej spowodowanego stosowaniem leków moczopędnych, niskosolową dietą, hemodializą, biegunką lub wymiotami. Jak przy stosowaniu innych leków przeciwciśnieniowych, u niektórych pacjentów możliwe jest wystąpienie hipotensji objawowej, która ustępuje po ułożeniu chorego w pozycji leżącej i skorygowaniu poziomu ciśnienia tętniczego i objętości krwi krążącej. Szczególnie ostrożne podejście należy zastosować u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami mózgowo-naczyniowymi, ponieważ nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej chorego należy ułożyć w pozycji leżącej. W razie potrzeby – podać wewnętrznie 0,9 % roztwór chlorku sodu. Przejściowa hipotensja tętnicza przy przywróconym ciśnieniu tętniczym i objętości krwi krążącej nie jest przeciwwskazaniem do leczenia lekiem Enеas.

Zwężenie aorty lub zastawki aortalnej.
Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwężeniem aorty lub zastawki aortalnej. Przy wyraźnych zaburzeniach hemodynamiki nie należy stosować leku (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Kaszel.
Obserwowano przypadki kaszlu podczas terapii inhibitorami ACE. Zazwyczaj kaszel jest nieproduktywny i trwały, ustępuje po odstawieniu leku. Kaszel, który wystąpił podczas leczenia inhibitorami ACE, należy uwzględnić w różnicowaniu diagnostycznym kaszlu.

Pierwotny hiperaldosteronizm.
Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem są zazwyczaj oporni na leki przeciwciśnieniowe działające na układ renina-angiotensyna-aldosteron, z tego powodu nie zaleca się stosowania leku.

Pacjenci poddawani hemodializie.
Ze względu na zwiększony ryzyko reakcji anafilaktycznych, takich jak obrzęk twarzy, zaczerwienienie, hipotensja tętnicza i duszność, leku nie należy przepisywać pacjentom poddawanym hemodializie z użyciem błon poliakrylonitrylowych o wysokiej przepuszczalności (takich jak AN 69®). Stosowanie leku Enеas jest przeciwwskazane u pacjentów poddawanych hemodializie.

Hipoglikemia.
Pacjentom z cukrzycą, którzy przyjmują doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę i rozpoczynają terapię inhibitorem ACE, należy zalecić dokładne monitorowanie poziomu glukozy we krwi, szczególnie w pierwszych kilku miesiącach terapii skojarzonej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości/desensytyzacji na jad owadów.
W niektórych przypadkach u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE rozwijały się zagrożone dla życia reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości z użyciem dekstranu siarczanu. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas specyficznej immunoterapii (desensytyzacji) na jad owadów (np. pszczół lub os) mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne (np. obniżenie ciśnienia tętniczego, duszność, wymioty, reakcje skórne), które w niektórych przypadkach mogą być zagrożone dla życia. W razie potrzeby przeprowadzenia aferezy lub specyficznej immunoterapii (desensytyzacji) na jad owadów, takich reakcji można uniknąć poprzez tymczasowe zastąpienie inhibitorów ACE innymi lekami stosowanymi w leczeniu nadciśnienia tętniczego lub niewydolności serca.

Operacje chirurgiczne/aniestezja.
Podczas dużych operacji chirurgicznych lub podczas anestezji z użyciem leków, które zwiększają ciśnienie tętnicze, lek blokuje powstawanie angiotensyny II wtórnej do kompensacyjnego uwalniania reniny. Jeśli wówczas rozwija się hipotensja tętnicza, koryguje się ją poprzez zwiększenie objętości osocza.

Terapia skojarzona inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny.
Łączenie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II należy ograniczyć do indywidualnie określonych przypadków, towarzyszących starannemu monitorowaniu funkcji nerek, poziomów potasu i ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Niepłodność.
W pojedynczych przypadkach nitrendypina może powodować odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników podczas zapłodnienia in vitro, co może wpływać na funkcję nasienia. W przypadku ponownego niepowodzenia zapłodnienia in vitro i braku innych przyczyn, stosowanie antagonistów wapnia może być rozważane jako możliwa przyczyna tego zjawiska.

Różnice etniczne.
Tak jak w przypadku innych inhibitorów ACE, działanie przeciwciśnieniowe Enеasu jest mniej wyrażone u pacjentów czarnoskórych niż u przedstawicieli innych ras, najprawdopodobniej ze względu na częstsze występowanie formy nadciśnienia tętniczego o niskim poziomie reniny wśród populacji czarnoskórej.

Leku nie należy stosować pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi postaciami nietolerancji galaktozy, zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy, niedoborem laktazy saamów.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.
Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogennego po stosowaniu inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie są przekonujące; jednakże niewielki wzrost ryzyka nie może być wykluczony. Jeśli podczas leczenia tym lekiem potwierdzona zostanie ciąża, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem, który ma potwierdzony profil bezpieczeństwa w czasie ciąży. W przypadku rozpoznania ciąży należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE i, jeśli konieczne, rozpocząć leczenie alternatywne. Wiadomo, że stosowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży powoduje fetotoksyczność (obniżenie funkcji nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz toksyczność noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja, hiperkaliemia). Oligohydramnios, będący skutkiem obniżonej funkcji nerek, może prowadzić do kontraktur kończyn płodu, deformacji kraniogacjalnych i rozwoju hipoplazji płuc. Jeśli stosowanie inhibitorów ACE miało miejsce od II trymestru ciąży, zaleca się przeprowadzenie kontroli ultrasonograficznej nerek i czaszki płodu. Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE, wymagają starannego obserwowania w celu wykrycia u nich hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne środki ostrożności stosowania”).

Karmienie piersią.
Ograniczone dane farmakokinetyczne wykazały wydzielanie enalaprylu z mlekiem matki w niewielkich ilościach (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Leku nie należy stosować w czasie karmienia piersią niemowląt przedwcześnie urodzonych oraz w pierwszych kilku tygodniach po porodzie, ponieważ ze względu na niedostatek doświadczenia klinicznego istnieje hipotetyczne ryzyko wpływu na układ sercowo-naczyniowy i nerki. Stosowanie leku Enеas w czasie karmienia piersią niemowlęcia może być rozważane, jeśli leczenie jest konieczne dla matki, a za dzieckiem będzie prowadzone obserwowanie w celu wykrycia jakichkolwiek działań niepożądanych.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

U niektórych chorych podczas stosowania leku możliwe jest zmniejszenie szybkości reakcji, co może utrudniać kierowanie pojazdami i obsługę maszyn. Jest to szczególnie ważne na początku leczenia, przy zmianie leku oraz przy współistnieniu z alkoholem.

Sposób stosowania i dawki.

Tabletki należy połykać całkowicie, nie łamiąc ani nie żując, popijając odpowiednią ilością wody.

Zaleca się dobór indywidualnej dawki w celu prowadzenia terapii skojarzonej.

Wskazane jest przejście bezpośrednie z monoterapii na stałą kombinację, pod kontrolą lekarza.

Dorośli, w tym pacjenci w podeszłym wieku.
Zalecana dawka to 1 tabletka na dobę.

Pacjenci z zaburzeniami ze strony wątroby.
Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby (patrz rozdział „Przeciwskazania”). Monoterapia enalaprylem i nitrendypinem nie jest przeciwwskazana u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnym i średnim upośledzeniem czynności wątroby ze względu na brak danych dotyczących stosowania leku w tej grupie pacjentów (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek.
Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 10 ml/min) oraz u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz rozdział „Przeciwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Dzieci.
Brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku Enеas w leczeniu dzieci i młodzieży, dlatego nie należy go stosować u dzieci.

Przedawkowanie.
Do chwili obecnej nie odnotowano przypadków przedawkowania w wyniku stosowania leku Enеas. Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest hipotensja tętnicza.

Leczenie.
Pierwotna detoksykacja – przepłukanie żołądka, podanie sorbentów i/lub siarczanu sodu (jeśli to możliwe w ciągu pierwszych 30 minut). Wymagana jest staranna obserwacja wskaźników czynności życiowych. W przypadku hipotensji tętniczej pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej na plecach i przywrócić równowagę wodno-elektrolitową. W przypadku ciężkiego przedawkowania możliwe jest dożylne podanie katecholaminy, angiotensyny II oraz przeprowadzenie hemodializy (prędkość 62 ml/min; należy unikać membran poliakrylonitrylowych o wysokiej przepuszczalności). W przypadku bradykardii należy podać atropinę. Możliwe jest zastosowanie sztucznego stymulatora rytmu. Konieczna jest staranna kontrola stężenia kreatyniny i elektrolitów w osoczu (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Efekty uboczne.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które mogą wystąpić w wyniku monoterapii jedną z substancji czynnych.

Najczęstsze działania niepożądane (1–10 %): zaczerwienienie, obrzęki, ból głowy, kaszel.
Nieczone działania niepożądane (0,1–1 %): zawroty głowy, tachykardia, wysypka rumieniowa, nudności, dyspepsja, hipotensja tętnicza.
Bardzo rzadkie działania niepożądane (< 0,01 %), w tym pojedyncze przypadki: osłabienie, hipotermia, kołowanie serca, niedokrwienie obwodowe, hematuria, zapalenie gardła, zapalenie tchawicy, duszność, wzdęcia brzucha, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, hipokaliemia, senność, parestezje, drżenie i skurcze.
Przedstawione informacje o działaniach niepożądanych oparte są na spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu leku Enеas na rynek.

Poniższe działania niepożądane były związane z zastosowaniem dowolnego leku w monoterapii:

Enalapril

Ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Niecze: hipotensja tętnicza i/lub ortostatyczna z takimi objawami jak zawroty głowy, osłabienie, zaburzenia widzenia, rzadko – omdlenia (szczególnie na początku leczenia; przy zwiększaniu dawki enalaprylu malinianu i/lub diuretyków u pacjentów z zaburzeniem równowagi wodno-elektrolitowej, niewydolnością serca, ciężką lub nerekową nadciśnieniem tętniczym).

Bardzo rzadko: w związku z nagłym obniżeniem ciśnienia tętniczego – tachykardia, kołowanie serca, arytmia, bradykardia, migotanie przedsionków, ból za mostkiem, dławica, zawał mięśnia sercowego, przemijające niedokrwienie mózgu, zaburzenia krążenia mózgowego, udar mózgu, zakrzepica tętnicy płucnej, zawał płuc, obrzęk płuc.

Ze strony nerek i dróg moczowych.

Niecze: wystąpienie lub nasilenie zaburzeń funkcji nerek, niewydolność nerek.

Rzadko: oliguria, białkomocz, u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek może wystąpić ból w okolicy lędźwiowej.

Bardzo rzadko: ostra niewydolność nerek.

Ze strony układu oddechowego.

Często: duszność.

Niecze: suchość kaszlu, ból w gardle, świsty, zapalenie oskrzeli, rynoroea.

Rzadko: dyspnea, zapalenie zatok, katar, alergicznego alweolitu/eozynofilowej zapalenia płuc.

Bardzo rzadko: skurcz oskrzeli/astma, infiltrat płucny, zapalenie jamy ustnej, zapalenie języka, suchość w ustach, zapalenie płuc, obrzęk naczynioruchowy z zaangażowaniem krtani, gardła i/lub języka, który w pojedynczych przypadkach może prowadzić do niedrożności dróg oddechowych (grupa ryzyka – pacjenci rasy czarnej).

Ze strony przewodu pokarmowego i wątroby.

Niecze: nudności, ból w górnej części brzucha, zaburzenia trawienia, podrażnienie żołądka, wrzody peptyczne.

Rzadko: wymioty, biegunka, zaparcia, utrata apetytu.

Bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy jelita, zaburzenia funkcji wątroby, zapalenie wątroby hepatocelularne lub cholestata, zapalenie wątroby, w tym martwica, cholestaza (w tym żółtaczka), niewydolność wątroby, zapalenie trzustki, niedrożność jelita, zapalenie jamy ustnej, zapalenie języka.

Ze strony układu endokrynnego.

Bardzo rzadko: ginekomastia.

Nieznane: zespół niedostatecznej sekrecji hormonu antydiuretycznego.

Ze strony układu nerwowego.

Niecze: ból głowy, zmęczenie, senność, bezsenność.

Rzadko: zawroty głowy, zaburzenia snu, depresja, impotencja, neuropatia obwodowa z parestezjami, zaburzenia równowagi, skurcze mięśni, niepokój, dezorientacja, nietypowe sny.

Ze strony naczyń i skóry.

Często: wysypka.

Niecze: alergiczne reakcje skórne (egzantema).

Rzadko: eritrodermia, swędzenie, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, języka, krtani i/lub strun głosowych.

Bardzo rzadko: ciężkie postacie reakcji skórnych (pemfigus, wielopostaciowe rumień, odłuszczeniowe zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczny epidermalny nekroza), nadwrażliwość na światło, nadmierne pocenie się, łysienie, onycholiza oraz nasilenie choroby Raynauda. Zaburzenia ze strony skóry mogą towarzyszyć uczucie gorąca, miąsobóle/miozyt, bóle stawów/arthryt, zapalenie naczyń, zapalenie osierdzia, eozynofilia, leukocytoza, podwyższenie wartości OB, dodatni test na przeciwciała antyjądrowe.

Ze strony metabolizmu.

Niecze: hipoglikemia.

Ze strony narządów zmysłów.

Rzadko: szumy w uszach, zamazanie widzenia, zmiana smaku lub krótkotrwała utrata smaku, utrata węchu, suchość oczu, nadmierne łzawienie.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania.

Bardzo często: osłabienie.

Niecze: napary gorąca.

Zmiany parametrów laboratoryjnych.

Niecze: obniżenie poziomu hemoglobiny, hematokrytu, liczby leukocytów i płytek krwi.

Rzadko: u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, kolagenozą lub stosujących allopurynol, prokainamid lub leki immunosupresyjne: anemia aplastyczna, trombocytopenia, neutropenia, eozynofilia (w pojedynczych przypadkach – agranulocytoza, pancytopenia), zahamowanie szpiku kostnego, chłoniakowatość, choroby autoimmunologiczne; u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, ciężką niewydolnością serca, nadciśnieniem nerek: podwyższenie stężenia mocznika, kreatyniny, potasu we krwi, obniżenie stężenia sodu, hiperkaliemia (u chorych na cukrzycę), nasilenie wydzielania albumin z moczem.

W pojedynczych przypadkach odnotowano hemolizę/ anemię hemolityczną (w związku z niedoborem G-6-PDH), podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych i bilirubiny.

Nitrendypine

Ogólne zaburzenia.

Niecze: osłabienie, objawy przypominające grypę.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Niecze: arytmia, tachykardia, kołowanie serca, obrzęk obwodowy, zaczerwienienie, rozszerzenie naczyń.

Bardzo rzadko: hipotensja tętnicza, dławica, ból za mostkiem.

Ze strony przewodu pokarmowego.

Niecze: nudności, biegunka.

Rzadko: bóle brzucha, zaparcia, dyspepsja, wymioty.

Bardzo rzadko: nadżółciowy zapalenie dziąseł.

Ze strony układu endokrynnego.

Bardzo rzadko: ginekomastia.

Ze strony krwi.

Bardzo rzadko: leukopenia, agranulocytoza.

Ze strony układu nerwowego.

Niecze: ból głowy.

Rzadko: niepokój, parestezje, drżenie, zawroty głowy.

Ze strony układu oddechowego.

Rzadko: duszność.

Ze strony skóry i mięśni.

Rzadko: swędzenie, wysypka, pokrzywka, ból mięśni.

Ze strony narządów zmysłów.

Rzadko: zaburzenia widzenia.

Ze strony układu moczowo-płciowego.

Bardzo rzadko: zwiększona częstość oddawania moczu, poliuria.

Zmiany parametrów laboratoryjnych.

W pojedynczych przypadkach odnotowano podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych.

Termin ważności.
3 lata.

Warunki przechowywania.
Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci!

Opakowanie.
Po 10 tabletek w blisterze; po 3 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.
Na receptę.

Producent.
Ferrer Internacional, S.A., Hiszpania / Ferrer Internacional, S.A., Spain.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.
Joan Buscalla, 1-9, Sant Cugat del Vallès, 08173 Barcelona, Hiszpania / Joan Buscalla, 1-9, Sant Cugat del Valles, 08173 Barcelona, Spain.