ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ENEAS

Composizione:

Principi attivi: maleato di enalapril; nitrendipina;

Ogni compressa contiene 10 mg di maleato di enalapril e 20 mg di nitrendipina;

Sostanze eccipienti: bicarbonato di sodio; lattosio monoidrato; povidone K 25; cellulosa microcristallina; amido di mais; stearato di magnesio; laurilsolfato di sodio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse biconvesse di forma ovale di colore giallo con impresso "E/N" su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina in associazione con antagonisti del calcio. Codice ATC C09BB06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

I principi attivi contenuti nel medicinale Eneac esercitano un'azione sinergica.

Dopo l'assorbimento, l'enalapril viene idrolizzato in enalaprilato, che inibisce l'enzima convertitore dell'angiotensina, responsabile della trasformazione dell'angiotensina I in angiotensina II. L'inibizione di questo enzima porta a una riduzione delle concentrazioni di angiotensina II, a un aumento dell'attività renina plasmatica e a una riduzione della secrezione di aldosterone.

Il meccanismo d'azione dell'enalapril è principalmente legato all'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che svolge un ruolo importante nella regolazione della pressione arteriosa; pertanto, l'enalapril può esercitare un effetto antipertensivo anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina. L'assunzione prolungata di enalapril nei pazienti con ipertensione arteriosa primaria e insufficienza renale può migliorare la funzionalità renale grazie all'aumento della velocità di filtrazione glomerulare.

La nitrendipina è un antagonista del calcio derivato della 1,4-dipiridina. Il meccanismo dell'effetto antipertensivo è legato all'inibizione dell'ingresso degli ioni calcio attraverso le membrane cellulari delle cellule muscolari lisce delle pareti vascolari. Riducendo la concentrazione intracellulare di calcio, la nitrendipina diminuisce la contrattilità muscolare vascolare; il conseguente vasodilatazione arteriosa periferica riduce la resistenza vascolare periferica totale e la pressione arteriosa patologicamente elevata. La nitrendipina ha un moderato effetto natriuretico, particolarmente evidente all'inizio del trattamento.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, l'enalapril viene rapidamente assorbito; la presenza di cibo nel tratto gastrointestinale non influenza l'assorbimento dell'enalapril. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta dopo 1 ora. Il legame con le proteine plasmatiche è del 50-60%. Dopo l'assorbimento, l'enalapril viene rapidamente idrolizzato in enalaprilato. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta dopo 3-4 ore dalla somministrazione orale. L'enalapril viene eliminato principalmente attraverso i reni (in forma invariata e per il 40% come enalaprilato). A parte la trasformazione in enalaprilato, non si osservano altre significative trasformazioni metaboliche dell'enalapril. Il profilo di concentrazione plasmatica dell'enalaprilato è caratterizzato da una fase terminale prolungata, associata al legame con l'enzima convertitore dell'angiotensina. Nei pazienti con normale funzionalità renale, le concentrazioni stazionarie di enalaprilato vengono raggiunte entro il quarto giorno di trattamento. L'emivita efficace di accumulo dell'enalaprilato dopo somministrazione orale ripetuta di enalapril è di 11 ore. Il grado di assorbimento e di idrolisi dell'enalapril è simile nell'intervallo terapeutico raccomandato.

La nitrendipina viene rapidamente e quasi completamente (88%) assorbita. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta 1-3 ore dopo l'assunzione del farmaco. La biodisponibilità è del 20-30%. Il legame della nitrendipina con le proteine plasmatiche è del 96-98%.

La nitrendipina viene quasi completamente metabolizzata nel fegato attraverso ossidazione.

Il tempo di dimezzamento è di 8-12 ore. Non si osserva accumulo della sostanza attiva né dei suoi metaboliti. Nei pazienti con compromissione cronica della funzionalità epatica si osserva un aumento della concentrazione plasmatica di nitrendipina.

La nitrendipina viene eliminata principalmente attraverso i reni sotto forma di metaboliti inattivi (circa il 77%) e attraverso le vie biliari.

La somministrazione concomitante di maleato di enalapril e nitrendipina può aumentare in modo lieve la biodisponibilità di questi composti, ma tale effetto non è clinicamente rilevante.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale in pazienti che richiedono una terapia combinata.

Controindicazioni.

Enace non deve essere utilizzato:

in pazienti con ipersensibilità all'enalapril, al nitrendipino o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
in pazienti con anamnesi di angioedema indotto da un qualsiasi inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) o con angioedema ereditario o idiopatico;
durante il II–III trimestre di gravidanza (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Uso in gravidanza e allattamento»);
in pazienti con emodinamica instabile, specialmente dopo shock cardiovascolare, scompenso cardiaco acuto, sindrome coronarica acuta, ictus acuto;
in pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o con stenosi unilaterale dell'arteria renale in caso di rene unico;
in caso di stenosi aortica o della valvola mitrale con marcato coinvolgimento emodinamico e cardiomiopatia ipertrofica;
in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) e in pazienti sottoposti a emodialisi;
in pazienti con grave insufficienza epatica;
in donne in stato di gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza (vedere la sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

È controindicata la somministrazione concomitante di Enace con aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazione della funzione renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).

Associazione con sacubitril/valsartan. Non è possibile iniziare la terapia con Enace prima di 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'effetto ipotensivo di Enace è potenziato dall'associazione con altri agenti ipotensivi, in particolare diuretici, beta-bloccanti e alfa-adrenolitici, ad esempio prazosina.

Combinazioni di enalapril maleato con altri farmaci che richiedono particolare cautela nell'uso.

Farmaci che aumentano il rischio di angioedema.
L'associazione di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Terapia ipotensiva.
L'assunzione concomitante di questi farmaci può potenziare l'effetto ipotensivo dell'enalapril. L'assunzione concomitante di nitroglicerina, altri nitrati o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio.
Gli inibitori dell'ACE riducono la perdita di potassio indotta dai diuretici. L'assunzione concomitante con diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene, amiloride), integratori di potassio e farmaci che aumentano i livelli di potassio nel siero (ad esempio eparina) può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di potassio, specialmente nei pazienti con alterazione della funzione renale. In caso di associazione di questi farmaci, è necessario monitorare la concentrazione plasmatica di potassio (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Sebbene il livello di potassio nel siero rimanga generalmente entro i limiti normali, in alcuni pazienti trattati con Enace può verificarsi iperkaliemia. Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio possono causare un significativo aumento del livello di potassio nel siero. È necessario prestare cautela anche nell'uso concomitante con altri medicinali che aumentano il livello di potassio nel siero, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, simile all'amiloride. Pertanto, l'associazione di Enace con i farmaci sopra menzionati non è raccomandata. Se l'associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con monitoraggio frequente dei livelli di potassio nel siero.

Diuretici (tiazidici o dell'ansa).
Un trattamento pregresso con diuretici in dosi elevate può causare una riduzione del volume ematico circolante e aumentare il rischio di ipotensione arteriosa all'inizio della terapia con enalapril (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti interrompendo il diuretico, aumentando l'assunzione di sale o iniziando la terapia con una dose bassa di enalapril.

Farmaci antidiabetici.
Studi epidemiologici hanno mostrato che l'associazione di inibitori dell'ACE con farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può causare una riduzione dei livelli di glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia. Questo effetto è più probabile nelle prime settimane di terapia concomitante, specialmente in pazienti con insufficienza renale (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso», «Effetti indesiderati»).

Litio.
Con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e litio sono stati riportati aumenti reversibili dei livelli di litio nel siero e tossicità. L'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE e diuretici tiazidici può ulteriormente aumentare i livelli di litio nel siero e il rischio di intossicazione. L'assunzione di enalapril con litio non è raccomandata, ma se tale combinazione è necessaria per il paziente, è necessario un rigoroso monitoraggio dei livelli di litio nel siero (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Antidepressivi triciclici/neurolettici/anestetici/sonniferi.
L'assunzione concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici e neurolettici con inibitori dell'ACE può causare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2.
I farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2), possono ridurre l'effetto dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. Pertanto, l'effetto ipotensivo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II o degli inibitori dell'ACE può essere attenuato dai FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

L'assunzione concomitante di FANS, inclusi gli inibitori della COX-2, e antagonisti del recettore dell'angiotensina II o inibitori dell'ACE determina un effetto additivo sull'aumento del potassio sierico e può causare alterazione della funzione renale. Tali effetti sono generalmente reversibili. Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in alcuni pazienti con alterazione della funzione renale (ad esempio anziani o pazienti con ridotto volume ematico circolante, compresi quelli in trattamento con diuretici). Pertanto, tale combinazione deve essere iniziata con cautela nei pazienti con alterazione della funzione renale. I pazienti devono assumere una quantità adeguata di liquidi e devono essere sottoposti a un rigoroso controllo della funzione renale all'inizio della terapia concomitante e periodicamente durante il trattamento.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone.
Il blocco doppio (ad esempio aggiungendo un inibitore dell'ACE a un antagonista del recettore dell'angiotensina II) deve essere limitato a singoli casi con rigoroso controllo della pressione arteriosa, della funzione renale e dei livelli di elettroliti. Diversi studi hanno riportato che nei pazienti con malattia vascolare aterosclerotica conclamata, scompenso cardiaco o diabete con danno d'organo terminale, il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone è associato a una maggiore incidenza di ipotensione arteriosa, svenimenti, iperkaliemia e peggioramento della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce su questo sistema.

Farmaci a base d'oro.
Raramente sono state riportate reazioni nitritoidi (sintomi che includono vampate, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) in pazienti trattati con farmaci a base d'oro per via endovenosa (tiomalato di sodio aurico) e contemporaneamente con un inibitore dell'ACE, incluso enalapril.

Simpatomimetici.
I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli inibitori dell'ACE.

Alcol.
L'alcol potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori dell'ACE.

Acido acetilsalicilico, trombolitici e beta-bloccanti.
L'enalapril può essere utilizzato in sicurezza in associazione con acido acetilsalicilico (a dosi cardiologiche), trombolitici e beta-bloccanti.

Baclofene.
Il baclofene può potenziare l'effetto ipotensivo del farmaco. È necessario monitorare la pressione arteriosa e adeguare la dose.

Ciclosporina.
L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con ciclosporina può causare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Eparina.
L'iperkaliemia può verificarsi con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE ed eparina. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Amifostina.
L'amifostina potenzia l'effetto ipotensivo del farmaco.

L'uso concomitante con allopurinolo, citostatici, immunosoppressori, corticosteroidi sistemici e procainamide può causare sviluppo di leucopenia.

Combinazioni di nitrendipino con altri farmaci che richiedono particolare cautela nell'uso.

Cimetidina e ranitidina.
La cimetidina (in misura minore la ranitidina) favorisce l'aumento della concentrazione plasmatica di nitrendipino, ma l'importanza clinica di questo effetto è sconosciuta.

Digossina.
Il nitrendipino può aumentare la concentrazione plasmatica di digossina in caso di somministrazione concomitante.
Il paziente deve essere sotto controllo
per la rilevazione
di sintomi da sovradosaggio di digossina.
È necessario monitorare i livelli plasmatici di digossina.

Rilassanti muscolari.
Il nitrendipino può potenziare l'effetto e la durata di rilassanti muscolari come il pancuronio.

Il succo di pompelmo inibisce il metabolismo ossidativo del nitrendipino, aumentandone la concentrazione plasmatica e potenziando così l'effetto ipotensivo di Enace.

Il nitrendipino è metabolizzato nella mucosa intestinale e nel fegato tramite il sistema citocromo P450 3A4. Sostanze che stimolano questo sistema, come anticonvulsivanti (fenitoina, fenobarbital, carbamazepina) e rifampicina, possono causare una marcata riduzione della biodisponibilità del nitrendipino. Sostanze che inibiscono questo sistema enzimatico, come farmaci antifungini (itraconazolo, ecc.), favoriscono l'aumento della concentrazione plasmatica di nitrendipino.

Beta-bloccanti.
Il nitrendipino e i beta-bloccanti hanno effetti sinergici. Ciò può essere particolarmente rilevante nei pazienti in cui le reazioni vascolari del sistema nervoso simpatico non sono regolate da un ulteriore uso di beta-bloccanti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipotensione sintomatica.
È stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale. L'ipotensione sintomatica si sviluppa più frequentemente in pazienti con forme più gravi di insufficienza cardiaca, trattati con dosi elevate di diuretici dell'ansa, con iponatriemia o con compromissione della funzionalità renale. In tali pazienti il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica. La supervisione deve essere particolarmente accurata quando si modificano le dosi di enalapril e/o diuretici.

Ipersensibilità/angioedema.
Durante il trattamento con inibitori dell'ACE, specialmente nelle prime settimane di terapia, può verificarsi gonfiore del viso, degli arti, degli occhi, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide o della laringe. Tuttavia, in rari casi, un grave angioedema può svilupparsi anche dopo un trattamento prolungato con inibitori dell'ACE. In tali casi il trattamento deve essere interrotto completamente. Anche quando si osserva gonfiore solo della lingua senza alterazioni della respirazione, i pazienti richiedono un monitoraggio prolungato, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente. L'angioedema della lingua, della glottide o della laringe può essere fatale. È necessario iniziare immediatamente un trattamento di emergenza. Il paziente deve essere ricoverato e monitorato per almeno 12-24 ore fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Nei soggetti di razza nera che assumono inibitori dell'ACE si verifica più frequentemente angioedema rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all'uso di inibitori dell'ACE possono avere un rischio aumentato di sviluppare tale condizione anche durante il trattamento con un inibitore dell'ACE (vedi sezione «Controindicazioni»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicato a causa dell'aumentato rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l'ultima dose del medicinale Enace. Il trattamento con Enace non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può portare a un aumento del rischio di angioedema (ad esempio edema delle vie respiratorie o della lingua, con o senza alterazioni respiratorie) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell'assunzione di racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in pazienti già in trattamento con un inibitore dell'ACE.

Neutropenia/agranulocitosi.
Nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e in assenza di altre complicanze, la neutropenia è rara. Il medicinale deve essere usato con cautela in pazienti con collagene vascolare (ad esempio lupus eritematoso sistemico, sclerodermia), in terapia concomitante con antidepressivi, allopurinolo o procainamide, o con una combinazione di questi fattori, specialmente se già presente una compromissione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, talvolta non responsivi a terapia antibiotica intensiva. Se a tali pazienti deve essere somministrato il medicinale Enace, si raccomanda di effettuare un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue. I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi segno di infezione. Il trattamento deve essere interrotto se si riscontra o si sospetta neutropenia (neutrofili < 1000/mm³).

Alterazioni della funzionalità renale.
Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), la dose iniziale di enalapril deve essere adattata in base al clearance della creatinina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») e successivamente in base alla risposta al trattamento. Per questi pazienti è prassi medica standard effettuare controlli regolari del potassio e dei livelli di creatinina.

Sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità renale in relazione all'assunzione di enalapril, osservati principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o con malattia renale, inclusa la stenosi dell'arteria renale. L'insufficienza renale associata al trattamento con enalapril è generalmente reversibile se diagnosticata tempestivamente e trattata adeguatamente.

In alcuni pazienti con ipertensione, nei quali non era stata rilevata malattia renale prima dell'inizio del trattamento, l'assunzione di enalapril in combinazione con diuretici ha causato un aumento generalmente lieve e transitorio dei livelli di urea e creatinina nel plasma. In tali casi potrebbe essere necessaria una riduzione della dose e/o la sospensione del diuretico. Questa situazione aumenta la probabilità di una stenosi dell'arteria renale (vedi sottosezione «Ipertensione renovascolare/stenosi dell'arteria renale»).

I pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina > 30 ml/min; creatinina nel plasma < 3 mg/ml) non richiedono aggiustamenti posologici. Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale Enace in pazienti con rene trapiantato di recente.

Proteinuria.
In pazienti con insufficienza renale, in rari casi può verificarsi proteinuria. Nei pazienti con proteinuria (oltre 1 g/24 ore) il medicinale deve essere somministrato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e sotto controllo clinico e di laboratorio.

Pazienti con alterazioni epatiche.
Il medicinale deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, a causa della limitata esperienza con la terapia combinata. È controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave. Negli anziani con funzionalità epatica compromessa, l'eliminazione del nitrendipino può rallentare, portando a ipotensione arteriosa. In caso di effetti indesiderati (ittero colestatico, aumento degli enzimi epatici), che possono portare a necrosi epatica e talvolta a esito fatale, il trattamento deve essere interrotto e il paziente deve consultare immediatamente un medico.

Ipertensione renovascolare/stenosi dell'arteria renale.
Nei pazienti con ipertensione renovascolare o stenosi dell'arteria renale (bilaterale o unilaterale), il trattamento con inibitori dell'ACE aumenta significativamente il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale, che può portare alla perdita della funzionalità renale anche con lievi variazioni della creatinina nel plasma (vedi sezione «Controindicazioni»).

Potassio nel plasma.
Gli inibitori dell'ACE possono causare un aumento del livello di potassio, specialmente nei pazienti con insufficienza renale e/o insufficienza cardiovascolare. Non è raccomandato l'uso concomitante con diuretici risparmiatori di potassio e integratori alimentari contenenti potassio. Se necessario un trattamento combinato, è necessario monitorare la concentrazione di potassio nel plasma. Il rischio di iperkaliemia è aumentato nei pazienti con insufficienza renale, compromissione della funzionalità renale, età > 70 anni, diabete mellito, stati transitori come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e terapia concomitante con diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride); con l'uso di integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio; e nei pazienti che assumono altri farmaci che possono aumentare il potassio ematico (ad esempio eparina). In particolare, l'assunzione di diuretici risparmiatori di potassio, integratori alimentari o sostituti del sale contenenti potassio in pazienti con compromissione della funzionalità renale può portare a un aumento significativo del livello di potassio nel sangue. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Se si ritiene necessario l'uso concomitante di enalapril e di uno dei farmaci sopra menzionati, questi devono essere usati con cautela e con monitoraggio regolare del potassio nel plasma (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. In pazienti con funzionalità renale normale, questo effetto è generalmente non significativo. Tuttavia, in pazienti con funzionalità renale compromessa e/o in pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o cotrimossazolo (noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo), e specialmente antagonisti dell'aldosterone o bloccanti dei recettori dell'angiotensina, può svilupparsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, e devono essere monitorati i livelli di potassio nel plasma e la funzionalità renale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Litio.
Generalmente, la combinazione di litio ed enalapril non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipotensione arteriosa.
In alcuni casi, Enace può causare ipotensione ortostatica. I pazienti devono essere sottoposti a esame per identificare e correggere segni clinici di squilibrio idroelettrolitico dovuto all'uso di diuretici, dieta povera di sale, emodialisi, diarrea o vomito. Come con altri agenti antipertensivi, in alcuni pazienti può svilupparsi ipotensione sintomatica, che si risolve con il riposo in posizione supina e la correzione della pressione arteriosa e del volume ematico circolante. Particolare attenzione deve essere prestata nel trattamento di pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, poiché un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa può portare a infarto del miocardio o ictus. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina. Se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa soluzione fisiologica allo 0,9%. L'ipotensione arteriosa transitoria, una volta ripristinata la pressione arteriosa e il volume ematico circolante, non rappresenta una controindicazione al trattamento con Enace.

Stenosi aortica o della valvola aortica.
Gli inibitori dell'ACE devono essere usati con cautela in pazienti con stenosi aortica o della valvola aortica. Il medicinale non deve essere usato in caso di gravi alterazioni emodinamiche (vedi sezione «Controindicazioni»).

Tosse.
Sono stati osservati casi di tosse durante il trattamento con inibitori dell'ACE. La tosse è generalmente non produttiva e persistente e si interrompe dopo la sospensione del farmaco. La tosse durante il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Iperaldosteronismo primario.
I pazienti con aldosteronismo primario sono generalmente resistenti alla terapia con agenti antipertensivi che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone; pertanto, non è raccomandato l'uso del medicinale.

Pazienti in emodialisi.
A causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi, come gonfiore del viso, iperemia, ipotensione arteriosa e dispnea, il medicinale non deve essere somministrato a pazienti in emodialisi con membrane poliacrilonitriliche ad alta permeabilità (come AN 69®). L'uso del medicinale Enace è controindicato nei pazienti in emodialisi.

Ipopoglicemia.
Nei pazienti con diabete mellito che assumono farmaci antidiabetici orali o insulina e iniziano il trattamento con un inibitore dell'ACE, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli glicemici, specialmente nei primi mesi di terapia concomitante (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità/desensibilizzazione al veleno d'insetto.
In alcuni casi, nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali durante l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità con uso di destrano solfato. Nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE sottoposti a immunoterapia specifica (desensibilizzazione) al veleno d'insetto (ad esempio api o vespe), possono verificarsi reazioni anafilattoidi (ad esempio ipotensione, dispnea, vomito, reazioni cutanee), talvolta potenzialmente letali. Se necessario effettuare aferesi o immunoterapia specifica (desensibilizzazione) al veleno d'insetto, tali reazioni possono essere evitate sostituendo temporaneamente gli inibitori dell'ACE con altri farmaci per il trattamento dell'ipertensione arteriosa o dell'insufficienza cardiaca.

Interventi chirurgici/anestesia.
Durante interventi chirurgici maggiori o anestesia con farmaci che aumentano la pressione arteriosa, il medicinale inibisce la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si sviluppa ipotensione arteriosa, questa può essere corretta aumentando il volume plasmatico.

Terapia concomitante con inibitore dell'ACE e antagonista del recettore dell'angiotensina.
La combinazione di un inibitore dell'ACE con un antagonista del recettore dell'angiotensina II deve essere limitata a casi individuali ben definiti, con monitoraggio rigoroso della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione arteriosa (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Fertilità.
In rari casi, il nitrendipino può causare alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi durante la fecondazione artificiale, che potrebbero influire sulla funzionalità dello sperma. In caso di fallimento ripetuto della fecondazione in vitro e in assenza di altre cause, l'uso di antagonisti del calcio può essere considerato come possibile causa di tale fenomeno.

Differenze etniche.
Come per altri inibitori dell'ACE, l'effetto antipertensivo di Enace è meno marcato nei pazienti di colore rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di ipertensione a bassa renina in questa popolazione.

Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficienza di lattasi dei Saami.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.
I dati epidemiologici sul rischio teratogeno dopo l'uso di inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono conclusivi; tuttavia, un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, l'uso deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale con un profilo di sicurezza noto durante la gravidanza. In caso di diagnosi di gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa. È noto che l'uso di inibitori dell'ACE durante il II e III trimestre di gravidanza causa fetotossicità (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). L'oligoidramnios, conseguente alla ridotta funzionalità renale, può portare a contratture degli arti fetali, deformità craniofacciali e sviluppo di polmoni ipoplastici. Se l'uso di inibitori dell'ACE è avvenuto a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico dei reni e del cranio fetale. I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell'ACE devono essere attentamente monitorati per rilevare ipotensione arteriosa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Allattamento.
Dati farmacocinetici limitati hanno mostrato una scarsa escrezione di enalapril nel latte materno (vedi sezione «Farmacocinetica»). Il medicinale non deve essere usato durante l'allattamento di neonati prematuri e nelle prime settimane dopo la nascita, poiché a causa della mancanza di esperienza clinica esiste un rischio ipotetico di effetti sulla funzione cardiovascolare e renale. L'uso del medicinale Enace durante l'allattamento al seno può essere considerato se il trattamento è necessario per la madre e se il neonato sarà monitorato per eventuali effetti indesiderati.

Capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

In alcuni pazienti, durante l'uso del medicinale, può verificarsi una variazione della rapidità di reazione, che può ostacolare la guida di veicoli a motore o l'uso di macchinari. Ciò è particolarmente importante all'inizio del trattamento, in caso di cambio di medicinale e in presenza di interazione con alcol.

Modalità e dosaggio.

Le compresse devono essere inghiottite intere, senza spezzarle né masticarle, accompagnandole con una quantità sufficiente di acqua.

È raccomandato un dosaggio individuale per la terapia combinata.

Sotto indicazione e controllo medico è possibile passare direttamente dalla monoterapia alla combinazione fissa.

Adulti, inclusi pazienti di età avanzata.
La dose raccomandata è di 1 compressa al giorno.

Pazienti con alterazioni epatiche.
Il medicinale è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave (vedi sezione «Controindicazioni»). La monoterapia con enalapril e nitrendipina non è controindicata nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata a causa della mancanza di dati sull’uso del medicinale in questo gruppo di pazienti (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Pazienti con alterazioni renali.
Il medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) o nei pazienti sottoposti a emodialisi (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

Bambini.
Non esistono dati clinici sull’efficacia e sulla sicurezza dell’uso del medicinale nel trattamento di bambini e adolescenti; pertanto non deve essere utilizzato nei bambini.

Sovradosaggio.
Fino ad oggi non sono stati riportati casi di sovradosaggio con il medicinale Enace. Il sintomo più probabile da sovradosaggio è l’ipotensione arteriosa.

Trattamento.
La detossificazione primaria comprende lavanda gastrica, somministrazione di assorbenti e/o solfato di sodio (se possibile entro i primi 30 minuti). È necessario un rigoroso monitoraggio dei parametri vitali. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e deve essere ripristinato l’equilibrio idroelettrolitico. In caso di sovradosaggio grave, può essere somministrato per via endovenosa un catecolammina, angiotensina II e può essere effettuata emodialisi (velocità di 62 ml/min; si devono evitare membrane in poliacrilonitrile ad alta permeabilità). In caso di bradicardia, somministrare atropina. Può essere necessario l’uso di un pacemaker artificiale. È necessario monitorare attentamente la concentrazione di creatinina ed elettroliti nel siero sanguigno (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Effetti indesiderati.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati che possono verificarsi in seguito a monoterapia con una delle sostanze attive.

Effetti indesiderati più comuni (1–10 %): iperemia, edemi, cefalea, tosse. Effetti indesiderati non comuni (0,1–1 %): capogiri, tachicardia, eruzione eritematosa, nausea, dispepsia, ipotensione arteriosa. Effetti indesiderati molto rari (< 0,01 %), compresi casi isolati: astenia, ipotermia, palpitazioni, ischemia periferica, ematuria, faringite, tracheite, dispnea, meteorismo, aumento dei livelli degli enzimi epatici, ipokaliemia, sonnolenza, parestesia, tremore e crampi. Le informazioni sugli effetti indesiderati si basano su segnalazioni spontanee post-marketing relative all'uso del medicinale Enace.

I seguenti effetti indesiderati sono stati associati all'uso di qualsiasi medicinale in monoterapia:

Enalapril

Sistema cardiovascolare.

Non comune: ipotensione arteriosa e/o ortostatica con sintomi quali capogiri, debolezza, disturbi visivi; raramente sincope (soprattutto all'inizio del trattamento o in seguito ad aumento della dose di enalapril maleato e/o diuretici, in pazienti con squilibrio idroelettrolitico, insufficienza cardiaca, ipertensione arteriosa grave o ipertensione renale).

Molto raro: in relazione a rapida riduzione della pressione arteriosa – tachicardia, palpitazioni, aritmia, bradicardia, fibrillazione atriale, dolore toracico, angina, infarto miocardico, attacco ischemico transitorio, alterazioni della circolazione cerebrale, ictus, embolia polmonare, infarto polmonare, edema polmonare.

Renale e delle vie urinarie.

Non comune: insorgenza o peggioramento di alterazioni della funzionalità renale, insufficienza renale.

Raro: oliguria, proteinuria; nei pazienti con funzionalità renale compromessa può manifestarsi dolore alla schiena.

Molto raro: insufficienza renale acuta.

Sistema respiratorio.

Comune: affanno.

Non comune: tosse secca, dolore alla gola, raucedine, bronchite, rinite.

Raro: dispnea, sinusite, rinite, alveolite allergica/pneumonia eosinofila.

Molto raro: broncospasmo/asma, infiltrato polmonare, stomatite, glossite, secchezza orale, polmonite, edema angioneurotico con interessamento di laringe, faringe e/o lingua, che in singoli casi può causare ostruzione delle vie aeree (gruppo a rischio – pazienti di razza nera).

Apparato gastrointestinale ed epatobiliare.

Non comune: nausea, dolore addominale superiore, disturbi digestivi, irritazione gastrica, ulcere peptiche.

Raro: vomito, diarrea, stitichezza, perdita di appetito.

Molto raro: edema angioneurotico intestinale, alterazioni della funzionalità epatica, epatite epatocellulare o colestasica, epatite, inclusi casi di necrosi, colestasi (anche con ittero), insufficienza epatica, pancreatite, ostruzione intestinale, stomatite, glossite.

Sistema endocrino.

Molto raro: ginecomastia.

Non noto: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico.

Sistema nervoso.

Non comune: cefalea, affaticamento, sonnolenza, insonnia.

Raro: capogiri, disturbi del sonno, depressione, impotenza, neuropatia periferica con parestesia, alterazioni dell'equilibrio, crampi muscolari, nervosismo, confusione mentale, sogni anomali.

Vasi sanguigni e cute.

Comune: eruzioni cutanee.

Non comune: reazioni cutanee allergiche (esantema).

Raro: eritrodermia, prurito, orticaria, edema angioneurotico del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della fessura glottica e/o della laringe.

Molto raro: forme gravi di reazioni cutanee (pemfigo, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica), fotosensibilità, aumento della sudorazione, alopecia, onicolisi e peggioramento della malattia di Raynaud. Le reazioni cutanee possono essere accompagnate da febbre, mialgia/miosite, artralgia/artrite, vasculite, sierosite, eosinofilia, leucocitosi, aumento della velocità di eritrosedimentazione, test positivo per anticorpi antinucleo.

Sistema metabolico.

Non comune: ipoglicemia.

Organi di senso.

Raro: acufene, annebbiamento della vista, alterazione del gusto o perdita temporanea del gusto, perdita dell'olfatto, secchezza oculare, lacrimazione.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione.

Molto comune: astenia.

Non comune: vampate.

Modifiche degli esami di laboratorio.

Non comune: riduzione dei livelli di emoglobina, ematocrito, leucociti e piastrine.

Raro: nei pazienti con funzionalità renale compromessa, collagenopatie o in terapia con allopurinolo, procainamide o immunosoppressori: anemia aplastica, trombocitopenia, neutropenia, eosinofilia (in singoli casi agranulocitosi, pancitopenia), soppressione del midollo osseo, linfadenopatia, malattie autoimmuni; nei pazienti con funzionalità renale compromessa, insufficienza cardiaca grave, ipertensione arteriosa renovascolare: aumento dei livelli di urea, creatinina e potassio nel siero, riduzione della concentrazione di sodio, iperkaliemia (in pazienti con diabete mellito), aumento dell'escrezione urinaria di albumina.

In singoli casi sono stati osservati emolisi/anemia emolitica (in relazione a carenza di G-6-PDH), aumento dei livelli degli enzimi epatici e della bilirubina.

Nitrendipina

Disturbi generali.

Non comune: astenia, sintomi simil-influenzali.

Sistema cardiovascolare.

Non comune: aritmia, tachicardia, palpitazioni, edema periferico, iperemia, vasodilatazione.

Molto raro: ipotensione arteriosa, angina, dolore toracico.

Apparato gastrointestinale.

Non comune: nausea, diarrea.

Raro: dolore addominale, stitichezza, dispepsia, vomito.

Molto raro: gengivite iperplastica.

Sistema endocrino.

Molto raro: ginecomastia.

Sangue.

Molto raro: leucopenia, agranulocitosi.

Sistema nervoso.

Non comune: cefalea.

Raro: nervosismo, parestesia, tremore, capogiri.

Sistema respiratorio.

Raro: dispnea.

Cute e muscoli.

Raro: prurito, eruzioni cutanee, orticaria, mialgia.

Organi di senso.

Raro: disturbi visivi.

Apparato urinario e riproduttivo.

Molto raro: aumento della frequenza urinaria, poliuria.

Modifiche degli esami di laboratorio.

In singoli casi è stato osservato aumento dei livelli degli enzimi epatici.

Periodo di validità.
3 anni.

Condizioni di conservazione.
Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare fuori dalla portata dei bambini!

Confezionamento.
10 compresse in blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità.
Sotto prescrizione medica.

Produttore.
Ferrer Internacional, S.A., Spagna / Ferrer Internacional, S.A., Spain.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.
Joan Buscalla, 1-9, Sant Cugat del Vallès, 08173 Barcellona, Spagna / Joan Buscalla, 1-9, Sant Cugat del Vallès, 08173 Barcelona, Spain.