Doxorubicyna Farès

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leczniczego leku Doxorubicyna Farès (Doxorubicyna Farès)

Skład:

substancja czynna: doxorubicyny hydrochloran;

1 ml roztworu zawiera 2 mg doxorubicyny hydrochloranu;

substancje pomocnicze: sodu chloridum, kwas chlorowodorowy stężony, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty roztwór czerwonego koloru, wolny od widocznych cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Antybiotyki antracyklinowe i związki pokrewne. Kod ATX L01D B01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Doksyrybicyna – cytotoksyczny antybiotyk antracyklinowy wyizolowany z hodowli Streptomyces peucetius var. caesius.

Doksyrybicyna jest lekiem przeciwnowotworowym. Działanie przeciwnowotworowe doksorubicyny jest najprawdopodobniej związane z wpływem leku na syntezy kwasów nukleinowych, choć dokładny mechanizm działania nie został w pełni wyjaśniony.

Przypuszcza się następujący mechanizm działania: interkalacja do DNA (prowadzi do hamowania syntezy DNA, RNA i białek), tworzenie wysoce reaktywnych wolnych rodników i nadutlenków, chelatacja kationów dwuwartościowych, inhibicja Na-K ATP-azy oraz wiązanie doksorubicyny z określonymi składnikami błon komórkowych (w szczególności z lipidami błonowymi, spektryną i kardiolipiną). Najwyższe stężenia leku osiągane są w płucach, wątrobie, śledzionie, nerkach, sercu, jelitach cienkim i szpiku kostnym. Doksyrybicyna nie przenika przez barierę krew-mózg.

Farmakokinetyka.

Po wewnątrzwonnym podaniu krzywa wydalenia doksorubicyny z osocza krwi ma charakter trójfazowy z okresami półwydalenia wynoszącymi 12 minut, 3,3 godziny oraz 30 godzin. Relatywnie długi terminalny okres półwydalenia doksorubicyny odzwierciedla jej rozkład do głębokiego kompartmentu tkanek. Dopiero około 33–50 % leku oznaczanego fluorescencyjnie lub trycykiem (lub produktów jego rozpadu) wykrywano w moczu, żółci i kaле w ciągu 5 dni po wewnątrzwonnym podaniu. Reszta doksorubicyny i produktów jej rozpadu pozostaje najprawdopodobniej w tkankach organizmu przez dłuższy okres czasu.

U pacjentów z chorobami nowotworowymi doksorubicyna jest redukowana do adriamycynolu – aktywnej cytotoksycznej substancji. Redukcja ta wydaje się być katalizowana przez cytoplazmatyczne NADPH-zależne aldo-ketoreduktazy obecne we wszystkich tkankach, które odgrywają ważną rolę w określaniu ogólnej farmakokinetyki doksorubicyny.

Mikrosomalne glikozydazy obecne w większości tkanek rozszczepiają doksorubicynę i adriamycynol do nieaktywnych aglikonów. Aglikony mogą ulegać O-demetylacji, a następnie koniugacji z siarczanem lub glikuronidem i są wydalane z żółcią.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie szerokiego spektrum chorób nowotworowych, w tym białaczki ostrej, chłoniaków, mięsaków tkanek miękkich i osteosarom, nowotworów złośliwych u dzieci oraz nowotworów litych u dorosłych, w szczególności raka piersi i raka płuc.

Doxorubicynę Farès często stosuje się w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi w ramach kombinowanej chemioterapii. Doxorubicynę Farès nie wolno stosować jako środka przeciwbakteryjnego.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na doxorubicynę lub inne składniki leku, inne antybiotyki antracyklinowe lub antrachinony.

Przy podawaniu dożylnym:

• trwające mielosupresja;
• ciężkie zaburzenia funkcji wątroby;
• ciężkie zaburzenia funkcji mięśnia sercowego;
• niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego;
• ciężka arytmię;
• wcześniejsze leczenie maksymalnymi dawkami kumulowanymi doxorubicyny, daunorubicyny, epirubicyny, idarubicyny i/lub innymi antybiotykami antracyklinowymi lub antrachinonami.

Środki ostrożności.

Podczas pracy ze środkami przeciwnowotworowymi należy przestrzegać następujących środków ostrożności:

• personel musi posiadać umiejętność prawidłowego rozcieńczania roztworu i obchodzenia się z nim;
• pracownicy w ciąży nie mogą pracować z lekiem;
• personel pracujący z lekiem powinien stosować indywidualne środki ochrony: okulary, fartuchy, maseczki i jednorazowe rękawiczki;
• należy wydzielić specjalne miejsce do rozcieńczania leku (najlepiej pod systemem z przepływem laminarnym). Powierzchnię roboczą należy zabezpieczyć papierem pochłaniającym na podłożu plastikowym;
• wszystkie przedmioty używane do aplikacji leku lub mycia, w tym rękawiczki, należy przechowywać w pojemnikach na odpady o podwyższonym ryzyku, przeznaczonych do spalania w warunkach wysokiej temperatury;
• w przypadku rozlania lub wycieku substancji skażone przedmioty należy zalać 1% roztworem nadchloranu sodu, a następnie przemyć wodą;
• w przypadku kontaktu substancji z powierzchnią skóry należy skarżony obszar dokładnie przemyć wodą z mydłem lub roztworem węglanu sodowego. Nie zaleca się intensywnego tarcia skóry szczotką;
• w przypadku kontaktu substancji z oczami należy odciągnąć powiekę i przemywać oko wodą przez 15 minut. Następnie zaleca się niezwłoczne skonsultowanie się z lekarzem;
• należy zawsze myć ręce po zdjęciu rękawiczek;
• wszystkie materiały używane do sprzątania należy utylizować zgodnie z powyższymi wytycznymi.

Należy przestrzegać przepisów dotyczących utylizacji substancji cytotoksycznych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Doxorubicyna Farès jest substancją podstawową cytochromów P450 CYP3A4 i CYP2D6, a także białka P (P-gp). Obserwuje się klinicznie istotne objawy interakcji z inhibitorami CYP3A4, CYP2D6 i/lub P-gp (np. werapamilem), co prowadzi do wzrostu stężenia i efektu klinicznego doxorubicyny. Stężenie doxorubicyny może być obniżane przez induktorów CYP3A4 (np. fenylobutylobarem, fenytoiną, dziurawcem pospolitym) oraz przez stymulatory P-gp.

Połączenie cyklosporyny z doxorubicyną może prowadzić do zwiększenia pola pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) zarówno dla doxorubicyny, jak i doxorubicynolu, najprawdopodobniej z powodu obniżenia klirensu substancji czynnej i zmniejszenia metabolizmu doxorubicynolu. Badania wskazują, że połączenie cyklosporyny z doxorubicyną powoduje bardziej nasilone i długotrwałe toksyczne działanie hematologiczne niż stosowanie doxorubicyny jako monoterapii. Opisywano również przypadki śpiączki i drgawek po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i doxorubicyny.

Wysokie dawki cyklosporyny zwiększają stężenie doxorubicyny we krwi i jej mielotoksyczność.

Doxorubicynę Farès stosuje się w połączeniu z chemioterapią przeciwnowotworową. Działanie toksyczne addytywne pojawia się najczęściej w postaci reakcji ze strony szpiku kostnego, innych narządów krwiotwórczych i przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Stosowanie leku Doxorubicyna Farès w ramach kombinowanej chemioterapii w połączeniu z innymi potencjalnie kardiotoksycznymi lekami, a także jednoczesne stosowanie z innymi lekami działającymi na serce (np. blokerami kanałów wapniowych) wymaga monitorowania funkcji serca przez cały okres leczenia. Zmiany funkcji wątroby spowodowane terapią towarzyszącą mogą wpływać na metabolizm doxorubicyny, farmakokinetykę, skuteczność terapeutyczną i/lub toksyczność.

Jeśli przed rozpoczęciem podawania doxorubicyny stosowano paklitaksel, może to prowadzić do zwiększenia stężenia doxorubicyny i/lub jej metabolitów. Pewne dane wskazują na mniejszy wzrost stężenia, jeśli doxorubicynę stosuje się przed paklitakselem.

Stosowanie trastuzumabu w połączeniu z antybiotykami antracyklinowymi (takimi jak doxorubicyna) wiąże się z wysokim ryzykiem kardiotoksyczności. Leków kardiotoksycznych (np. trastuzumabu) i antybiotyków antracyklinowych nie należy stosować jednoczesnie, z wyjątkiem dobrze kontrolowanych badań klinicznych z monitorowaniem stanu serca (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Podczas jednoczesnego stosowania z sorafenibem w dawce 400 mg dwa razy dziennie obserwowano przypadki zwiększenia wskaźnika AUC o 21%. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Leczenie doksorubicyną powinno być prowadzone pod nadzorem doświadczonego onkologa posiadającego doświadczenie w stosowaniu środków cytotoksycznych.

Przed rozpoczęciem stosowania doksorubicyny pacjenci powinni odzyskać siły po ostrych objawach toksyczności (np. stomatycie, neutropenii, trombocytopenii i infekcjach uogólnionych) spowodowanych poprzednią terapią środkami cytotoksycznymi.

U pacjentów z nadmierną masą ciała (>130 % masy ciała idealnej) klirenс doksorubicyny jest obniżony (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

Funkcja serca. Istnieje ryzyko wystąpienia ostrych lub późnych objawów kardiotoxyczności w wyniku leczenia antybiotykami antracyklinowymi.

Kardiotoxyczność wczesna (ostra). Wczesna kardiotoxyczność doksorubicyny objawia się głównie zatokową tachykardią i/lub zaburzeniami na EKG, takimi jak niestandardowe zmiany w odcinku ST-T. Obserwuje się również tachyarytmie, w tym przedwczesne skurcze komorowe i tachykardię komorową, bradykardię oraz blokadę przedsionkowo-komorową i blokadę nóżek pęczka Hisa. Objawy te zazwyczaj nie prowadzą do późnej kardiotoxyczności; rzadko mają znaczenie kliniczne i ogólnie nie są powodem do przerywania leczenia doksorubicyną.

Kardiotoxyczność późna (opóźniona). Późna kardiotoxyczność zwykle rozwija się na końcu cyklu leczenia lub w ciągu 2–3 miesięcy po zakończeniu terapii, choć obserwowano również późniejsze objawy, po kilku miesiącach a nawet latach od zakończenia leczenia. Późna kardiomiopatia objawia się obniżeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (FWLK) i/lub objawami i symptomami niewydolności serca, takimi jak duszność, obrzęk płuc, obrzęki obwodowe, kardiomegalia i hepatomegalia, oliguria, wodobrzusze, zapalenie opłucnej oraz rytm galopu. Obserwowano również objawy podostre, takie jak zapalenie osierdzia/zapalenie mięśnia sercowego. Życiozagrożona niewydolność serca jest najcięższą formą kardiomiopatii spowodowanej antracyklinami i stanowi skumulowaną dawkę toksyczności ograniczającą leczenie.

Czynność serca należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną, a następnie regularnie monitorować w trakcie terapii, aby zmniejszyć ryzyko ciężkich zaburzeń serca. Ryzyko można zmniejszyć poprzez regularne monitorowanie FWLK w trakcie cyklu leczenia z natychmiastowym zaprzestaniem stosowania leku przy pierwszych objawach zaburzeń czynności serca. Optymalnymi metodami ilościowymi do regularnej oceny funkcji serca (oceny frakcji wyrzutowej lewej komory) są wielokanałowa angiografia radioizotopowa lub echokardiografia (ECHO). Zaleca się wykonanie wstępnego kompleksowego badania serca metodą EKG, wielokanałowej angiografii radioizotopowej lub ECHO, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiększonej kardiotoxyczności. Należy regularnie kontrolować poziom FWLK metodami wielokanałowej angiografii radioizotopowej lub ECHO, szczególnie w przypadku stosowania wysokich skumulowanych dawek antracyklin. Regularna kontrola funkcji serca przy użyciu tych metod powinna być prowadzona przez cały okres leczenia.

Prawdopodobieństwo wystąpienia niewydolności serca szacuje się na około

1–2 % przy skumulowanej dawce 300 mg/m², a następnie powoli wzrasta wraz ze zwiększaniem całkowitej skumulowanej dawki do 450–550 mg/m². Powyżej tej wartości ryzyko rośnie gwałtownie, dlatego zaleca się nie przekraczać maksymalnej skumulowanej dawki 550 mg/m².

Czynniki ryzyka kardiotoxyczności obejmują aktywne lub ukryte choroby układu sercowo-naczyniowego, wcześniejszą lub współistniejącą radioterapię obszaru śródpiersia/okolica osierdzia, wcześniejsze leczenie antracyklinami lub antracenedionami, jednoczesne stosowanie leków mogących hamować funkcję kurczliwą serca lub leków kardiotoksycznych (np. trastuzumabu), a także wiek powyżej 70 lat. Antracyliny, w tym doksorubicyna, nie powinny być stosowane w połączeniu z innymi lekami kardiotoksycznymi, jeśli nie prowadzi się monitorowania czynności serca pacjenta (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Do grupy zwiększonego ryzyka rozwoju kardiotoxyczności należą również pacjenci, którzy przyjmują antracyliny po zakończeniu leczenia innymi lekami kardiotoksycznymi, szczególnie tymi o długim okresie półtrwania, takimi jak trastuzumab.

Zauważono, że trastuzumab ma okres półtrwania około 28–38 dni i może utrzymywać się we krwi do 27 tygodni. Dlatego lekarze powinni, jeśli to możliwe, unikać przepisywania terapii z wykorzystaniem antracylin w ciągu 27 tygodni po zakończeniu stosowania trastuzumabu. Jeśli antracyliny były stosowane wcześniej, zaleca się staranne monitorowanie czynności serca pacjenta.

Pacjentom, którym podano wysokie skumulowane dawki i którzy mają wskazane czynniki ryzyka, należy dokładnie monitorować funkcję serca. Jednak doksorubicyna może wywołać efekt kardiotoksyczny nawet przy stosowaniu niskich dawek skumulowanych lub przy braku czynników ryzyka.

Ryzyko późnej kardiotoxyczności podczas leczenia doksorubicyną jest większe u dzieci i nastolatków. Ponadto ryzyko może być wyższe u kobiet niż u mężczyzn. W celu monitorowania możliwego rozwoju objawów kardiotoxyczności zalecana jest regularna kontrola czynności serca.

Możliwe, że toksyczność doksorubicyny i innych antracylin oraz antracenedionów ma charakter addytywny.

Toksykologia hematologiczna. Doksorubicyna może powodować mielosupresję. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie każdego cyklu leczenia doksorubicyną należy badać rozmaz krwi obwodowej, w tym formułę leukocytarną. Dawkozależna, odwracalna leukopenia i/lub granulocytopenia (neutropenia) są głównym objawem toksyczności hematologicznej i najczęściej występującym objawem toksyczności ograniczającej dawkę leku. Leukopenia i neutropenia osiągają zazwyczaj najniższy poziom 10–14 dni po podaniu leku; normalizacja liczby leukocytów i neutrofili następuje zazwyczaj do 21 dnia. Może również wystąpić trombocytopenia i anemia. Kliniczne skutki ciężkiej mielosupresji objawiają się podwyższoną temperaturą ciała, rozwojem infekcji, sepsą/septycemią, szokiem septycznym, krwawieniami, hipoksją tkanek lub skutkiem śmiertelnym.

Drugorzędny białaczka. Podczas stosowania antracylin (w tym doksorubicyny) obserwowano przypadki drugorzędnej białaczki z poprzednim okresem prebiegającym lub bez niego. Drugorzędna białaczka rozwija się najczęściej przy złożonym stosowaniu tych leków z lekami przeciwnowotworczymi toksycznymi dla DNA, w połączeniu z radioterapią, w przypadkach powikłań poprzedniego leczenia środkami cytotoksycznymi lub przy znacznym przekroczeniu dawki antracylin. Takiej białaczce towarzyszy okres wyczekiwania od 1 do 3 lat.

Kancerogeneza, mutageneza, zaburzenia płodności. Doksorubicyna wykazywała działanie genotoksyczne i mutagenne w badaniach in vitro i in vivo.

U kobiet doksorubicyna może powodować bezpłodność w trakcie leczenia. Doksorubicyna może powodować amenoreę. Owulacja i cykl menstruacyjny powracają do normy po zakończeniu terapii, choć możliwe jest przedwczesne nadejście menopauzy.

Doksorubicyna wykazuje działanie mutagenne i może powodować uszkodzenia chromosomów w plemnikach człowieka. Oligospermia lub azoospermia mogą być trwałe; jednak donoszono, że liczba plemników u niektórych pacjentów powracała do normy. Może to nastąpić kilka lat po zakończeniu terapii. Mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia doksorubicyną.

Funkcja wątroby. Główną drogą wydalania doksorubicyny jest układ hepatobilarny. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia doksorubicyną należy oznaczyć poziom bilirubiny w surowicy. U pacjentów z podwyższonym poziomem bilirubiny klirens doksorubicyny jest wolniejszy, co wiąże się ze zwiększoną ogólną toksycznością. W leczeniu takich pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki leku. W przypadku ciężkiego uszkodzenia funkcji wątroby doksorubicyna nie powinna być stosowana (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Inne. Doksorubicyna może nasilać toksyczność innych leków przeciwnowotworowych. Obserwowano przypadki nasilenia objawów cytyzmu hemoragicznego wywołanego cyklofosfamidem, a także nasilenia działania hepatotoksycznego 6-merkaptopuryny. Zauważono również toksyczne działanie radioterapii na mięsień sercowy, błonę śluzową, skórę i wątrobę.

Podobnie jak w przypadku innych środków cytotoksycznych, podczas terapii doksorubicyną mogą czasem wystąpić zjawiska tromboflebitu i zatorowości tętniczej (w niektórych przypadkach śmiertelne), w tym zatorowość płucna.

Ekstrawazacja. Ekstrawazacja doksorubicyny podczas wstrzykiwania dożylnej może spowodować ból w miejscu wstrzyknięcia, ciężkie uszkodzenie tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej) i martwicę. Jeśli podczas wstrzykiwania dożylnej doksorubicyny wystąpią objawy lub symptomy ekstrawazacji, wstrzykiwanie należy natychmiast przerwać.

Zespół lizy nowotworu. Doksorubicyna może spowodować hiperurykemię w wyniku intensywnego katabolizmu puryn, który towarzyszy szybkiemu, lekami indukowanemu rozkładowi komórek nowotworowych (zespół lizy nowotworu). Po rozpoczęciu leczenia należy monitorować poziom kwasu moczowego, potasu, fosforanu, wapnia i kreatyniny w surowicy krwi. W celu zapobieżenia rozwojowi hiperurykemii i minimalizacji możliwych powikłań w zespole lizy nowotworu zaleca się nawadnianie, alkalinizację moczu oraz profilaktyczne stosowanie allopurinolu.

Szczepienia.

Stosowanie szczepionek żywych lub osłabionych żywych szczepionek u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym w wyniku chemioterapii, w tym doksorubicyną, może prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych infekcji. Należy unikać szczepienia żywą szczepionką pacjentów stosujących doksorubicynę. Szczepionka zneutralizowana lub inaktywowana może być podana, ale odpowiedź na szczepienie może być słaba.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Doksorubicyna wywiera szkodliwy wpływ farmakologiczny na przebieg ciąży i płód/noworodka. Ze względu na potencjał embryotoksyczny doksorubicyny nie należy jej stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków wyraźnej konieczności. Jeśli kobieta przyjmuje doksorubicynę w okresie ciąży lub zachodzi w ciążę w trakcie leczenia, należy poinformować ją o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Okres karmienia piersią.

Doksorubicyna wydzielana jest z mlekiem matki. Kobiety powinny powstrzymać się od karmienia piersią w trakcie leczenia doksorubicyną.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Wpływ doksorubicyny na zdolność prowadzenia samochodu lub pracy z mechanizmami nie został ustalony.

Sposób stosowania i dawki

Doxorubicynę należy stosować wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanych lekarzy posiadających doświadczenie w prowadzeniu terapii cytotoksycznej w placówkach leczniczo-diagnostycznych lub we współpracy z nimi.

Z uwagi na ryzyko śmiertelnej kardiomiopatii przed każdym zastosowaniem należy dokładnie ocenić stosunek ryzyka do korzyści terapii doxorubicyną.

Należy zwrócić uwagę, że dawkowanie S-liposomalnej doxorubicyny różni się od dawkowania zwykłej doxorubicyny. Wzajemne zastępowanie odpowiednich wskazówek dotyczących dawkowania jest zabronione. Nie wolno stosować doxorubicyny jako środka przeciwbakteryjnego.

Całkowita dawka doxorubicyny w jednym cyklu zależy od wskazań oraz od tego, czy stosuje się ją jako monoterapię, czy w ramach terapii kombinowanej.

Doxorubicynę należy podawać w formie wlewu dożylnego o swobodnym przepływie przez 3–10 minut. Ta metoda podania minimalizuje ryzyko wystąpienia tromboflebitu lub krwotoków okołowenerwowych, które mogą prowadzić do poważnych miejscowych reakcji takich jak zapalenie tkanki podskórnej, powstawanie pęcherzy i martwicę tkanek. Podawanie w formie iniekcji dożylnej strzykawkowej nie jest zalecane ze względu na ryzyko ekstrawazacji, które może wystąpić nawet przy odpowiednim cofnięciu krwi podczas aspiracji przez igłę.

Zwykle dawkę doxorubicyny oblicza się na podstawie powierzchni ciała (mg/m²). W przypadku stosowania leku Doxorubicyna Farès w monoterapii u dorosłych zalecana dawka początkowa wynosi 60–75 mg/m² powierzchni ciała w każdym cyklu. Całkowitą dawkę początkową w cyklu można podać jako pojedynczą dawkę, rozłożoną na trzy kolejne dni lub podaną w dniu 1. i 8. Przy normalnym odbudowaniu organizmu po toksycznym działaniu (w szczególności depresji szpiku kostnego i stomatytu) cykle leczenia można powtarzać co 3–4 tygodnie. W przypadku terapii kombinowanej z zastosowaniem innych leków cytotoksycznych o nakładającym się potencjale toksycznym zalecana dawka wynosi 30–60 mg/m² powierzchni ciała co 3 tygodnie.

Istnieją obserwacje, że podawanie doxorubicyny w formie pojedynczej dawki co trzy tygodnie znacząco zmniejsza objawy niekorzystnego działania toksycznego, takie jak mucozyt. Jednak niektórzy specjaliści uważają, że rozłożenie dawki na trzy kolejne dni (0,4–0,8 mg/kg lub 20–25 mg/m² dziennie) zapewnia większą skuteczność, choć kosztem większej toksyczności. Jeżeli dawkę oblicza się na podstawie masy ciała, należy podać

1,2–2,4 mg/kg leku w formie pojedynczej dawki co trzy tygodnie.

Wykazano, że tygodniowe stosowanie doxorubicyny jest równie skuteczne jak podawanie raz na trzy tygodnie. Zalecana dawka wynosi 20 mg/m² raz w tygodniu, choć odpowiedź obiektywna obserwowano przy dawce 16 mg/m². Stosowanie tygodniowe zmniejsza kardiotoksyczność.

Dzieciom, pacjentom w podeszłym wieku oraz pacjentom z nadmierną masą ciała może być konieczne zmniejszenie dawki.

Pacjentom, którzy wcześniej przeszli intensywny cykl leczenia, lub pacjentom z infiltracją guza szpiku kostnego należy stosować zmniejszone dawki początkowe lub wydłużony interwał między cyklami leczenia.

Zaburzenia funkcji wątroby

W przypadku zaburzeń funkcji wątroby dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 1.

Tabela 1

Doksyubicynę nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Dzieci.

Lek można stosować od momentu urodzenia. U dzieci i młodzieży istnieje wyższe ryzyko wystąpienia długoterminowej kardiotoxyczności w wyniku stosowania doksorubicyny.

Przedawkowanie.

Dawki jednorazowe doksorubicyny w ilości 250 mg i 500 mg okazały się śmiertelne. Takie dawki doksorubicyny mogą powodować ostre niewydolności serca w ciągu 24 godzin oraz ciężką mielosupresję (głównie leukopenię i trombocytopenię), która zazwyczaj rozwija się po 10–15 dniach od podania leku. Leczenie powinno być skierowane na wspieranie pacjenta w tym okresie i obejmować takie działania jak przetaczanie krwi oraz umieszczenie pacjenta w pomieszczeniu aseptycznym. Doksorubicyna nie podlega dializie. Nie zna się specyficznego antydota na doksorubicynę.

Ostre przedawkowanie doksorubicyny powoduje również toksyczne działanie na przewód pokarmowy (głównie do wystąpienia mucozytu). Zazwyczaj objawy te rozwijają się wczesno po podaniu leku, ale większość pacjentów wyzdrowiewa w ciągu trzech tygodni.

Późna niewydolność serca może wystąpić nawet pół roku po przedawkowaniu. Stan pacjentów należy dokładnie kontrolować, a w przypadku wystąpienia objawów niewydolności serca leczyć zgodnie z ogólnie przyjętymi zasadami.

Ekstrawazacja.

Podanie parawenieczne powoduje lokalny nekroz i tromboflebitę. Jeśli pacjent odczuwa pieczenie w miejscu wprowadzenia igły infuzyjnej, oznacza to parawenieczne podanie leku.

Leczenie ekstrawazacji.

W przypadku wystąpienia ekstrawazacji infuzję lub iniekcję należy natychmiast przerwać; igłę najpierw należy pozostawić w miejscu wprowadzenia, a następnie usunąć po krótkiej aspiracji. Zaleca się nanoszenie 99 % dimetylosulfoxidu (DMSO) na obszar dwukrotnie większy od obszaru uszkodzonego (4 krople na 10 cm² powierzchni ciała), powtarzając to trzy razy dziennie przez co najmniej 14 dni. W razie potrzeby należy przeprowadzić czyszczenie rany. Ochładzanie uszkodzonego obszaru skóry, np. w celu zmniejszenia bólu, należy przeprowadzać bezpośrednio po zastosowaniu DMSO (wazokonstrykcja w porównaniu do wazodylatacji) ze względu na przeciwdziałający mechanizm działania.

Niepożądane działania uboczne

Poniżej wymieniono niepożądane reakcje występujące w związku z zastosowaniem doxorubicyny Farès, pogrupowane według klas narządów i układów wg klasyfikacji MedDRA oraz częstości: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadziej (od ≥1/1000 do ≤1/100), rzadko (od ≥1/10000 do ≤1/1000), bardzo rzadko (≤1/10000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

a W ciągu 1–2 dni po podaniu

b Stwierdzono u kobiet z rakiem piersi, które otrzymują kompleksową terapię adiuwantową z doksorubicyną.

Zgłaszanie niepożądanych działań leku.

Po rejestracji leku ważne jest zgłaszanie niepożądanych działań. Pozwala to na ciągły monitoring bilansu korzyści i ryzyka danego środka leczniczego.

Okres ważności.

2 lata.

Preparat należy stosować natychmiast po otwarciu fiolki.

Roztwór do wlewania dożylnego.

Stabilność chemiczną i fizyczną w trakcie stosowania wykazano dla roztworów rozcieńczonych do użycia w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) lub roztworze glukozy 50 mg/ml (5 %), w fiolkach chronionych przed światłem, przez 48 godzin podczas przechowywania w lodówce oraz przez 24 godziny w temperaturze pokojowej.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, gotowy do stosowania roztwór do wlewania dożylnego należy zastosować natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie użyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania gotowego do stosowania roztworu ponosi użytkownik.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze 2–8 °C w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci, chronionym przed światłem.

Niezgodność.

Doksorubicyny nie wolno mieszać z heparyną, ponieważ ich niezgodność chemiczna może prowadzić do wytrącania się osadu. Doksorubicyny nie wolno mieszać z innymi substancjami. Należy unikać kontaktu z roztworami zasadowymi, ponieważ może to prowadzić do hydrolizy doksorubicyny.

Doksorubicyny nie wolno mieszać z fluorouracylem (np. w tej samej fiolce do wlewu lub w rozgałęzieniu typu Y układu wlewowego), ponieważ istnieją doniesienia o niezgodności tych leków z powodu możliwego powstawania osadu. Jeśli konieczna jest terapia współbieżna doksorubicyną i fluorouracylem, zaleca się płukanie kaniuli po zastosowaniu tych leków.

Opakowanie.

5 ml, 10 ml, 25 ml lub 100 ml roztworu w fiolce; 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Timoorgan Pharma GmbH.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby prowadzącego działalność.

Schiffgraben 23, Goslar, Dolna Saksonia, 38690, Niemcy.