Doxorubicina Fares

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Doxorubicina Fares (DoxorubicinPhaRes)

Composizione:

principio attivo: cloridrato di doxorubicina;

1 ml di soluzione contiene 2 mg di cloridrato di doxorubicina;

eccipienti: sodio cloruro, acido cloridrico concentrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione limpida di colore rosso, priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Antracicline e composti correlati. Codice ATC L01D B01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La doxorubicina è un antibiotico antitumorale citotossico appartenente alla classe degli antitumorali antraciclinici, isolato da un ceppo di Streptomyces peucetius var. caesius.

La doxorubicina è un agente antineoplastico. L'effetto antitumorale della doxorubicina è presumibilmente correlato all'azione del farmaco sulla sintesi degli acidi nucleici, anche se il meccanismo esatto d'azione non è completamente chiarito.

Si ritiene che il meccanismo d'azione comprenda: intercalazione nel DNA (che porta inibizione della sintesi di DNA, RNA e proteine), formazione di radicali liberi altamente reattivi e superossidi, chelazione di cationi bivalenti, inibizione della Na-K ATPasi e legame della doxorubicina con determinati componenti delle membrane cellulari (in particolare con i lipidi di membrana, lo spettina e il cardiolipina). Le concentrazioni più elevate del farmaco si raggiungono nei polmoni, fegato, milza, reni, cuore, intestino tenue e midollo osseo. La doxorubicina non attraversa la barriera emato-encefalica.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione endovenosa, la curva di eliminazione della doxorubicina dal plasma sanguigno è tri-fasica, con emivite di 12 minuti, 3,3 ore e 30 ore. L'emivita terminale relativamente lunga della doxorubicina riflette la sua distribuzione in un compartimento tissutale profondo. Solo circa il 33-50% del farmaco marcato con fluorescenza o trizio (o dei suoi metaboliti) è stato recuperato nell'urina, nella bile e nelle feci entro 5 giorni dall'amministrazione endovenosa. Il resto della doxorubicina e dei suoi metaboliti rimane presumibilmente nei tessuti dell'organismo per un periodo prolungato.

Nei pazienti affetti da patologie oncologiche, la doxorubicina viene ridotta ad adriamiciinolo, un composto citotossico attivo. Questa riduzione è presumibilmente catalizzata da aldo-cheto-reduttasi citoplasmatiche dipendenti da NADP, presenti in tutti i tessuti e che svolgono un ruolo importante nella determinazione della farmacocinetica globale della doxorubicina.

Le glicosidasi microsomiali, presenti nella maggior parte dei tessuti, scindono la doxorubicina e l'adriamiciinolo in agliconi inattivi. Gli agliconi possono subire O-demetilazione, seguita da coniugazione con esteri solforici o glucuronici, ed essere quindi eliminati attraverso la bile.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di un'ampia gamma di malattie neoplastiche, inclusa leucemia acuta, linfoma, sarcomi dei tessuti molli e osteosarcoma, neoplasie maligne nei bambini e tumori solidi negli adulti, in particolare carcinoma della mammella e del polmone.

La doxorubicina viene spesso utilizzata in associazione con altri agenti citotossici in regimi di chemioterapia combinata. La doxorubicina non deve essere utilizzata come agente antibatterico.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla doxorubicina o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale, ad altri antraciclini o antrachinoni.

Per somministrazione endovenosa:

• mielosoppressione persistente;
• gravi alterazioni della funzionalità epatica;
• gravi alterazioni della funzionalità miocardica;
• recente infarto del miocardio;
• grave aritmia;
• pregresso trattamento con dosi cumulative massime di doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina e/o altri antraciclini e antrachinoni.

Precauzioni particolari di sicurezza.

Nel manipolare agenti antineoplastici è necessario osservare le seguenti precauzioni di sicurezza:

• il personale deve essere adeguatamente addestrato nella corretta ricostituzione e manipolazione della soluzione;
• al personale in stato di gravidanza è vietato manipolare il medicinale;
• durante la manipolazione del medicinale il person游戏副本

Caratteristiche d'uso.

Il trattamento con Doxorubicina Fares deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo esperto, con esperienza nell'uso di agenti citostatici.

Prima di iniziare il trattamento con doxorubicina, i pazienti devono essersi ripresi da tossicità acute (ad esempio stomatite, neutropenia, trombocitopenia e infezioni generalizzate) insorte a seguito di terapie precedenti con agenti citotossici.

Nei pazienti con peso corporeo eccessivo (>130% del peso ideale), il clearance sistemico della doxorubicina è ridotto (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Funzione cardiaca. Esiste il rischio di sviluppare manifestazioni cardiotoossiche acute o tardive a seguito del trattamento con antracicline.

Cardiotoxicità precoce (acuta). La cardiotoxicità precoce della doxorubicina consiste principalmente in tachicardia sinusale e/o alterazioni dell'elettrocardiogramma, come modifiche non specifiche del tratto ST-T. Si possono osservare anche tachiaritmie, inclusi battiti prematuri ventricolari e tachicardia ventricolare, bradicardia, nonché blocco atrioventricolare e blocco della branca del fascio di His. Queste manifestazioni di solito non determinano lo sviluppo di cardiotoxicità tardiva; sono raramente clinicamente significative e in generale non sono considerate motivo per interrompere il trattamento con doxorubicina.

Cardiotoxicità tardiva (ritardata). La cardiotoxicità tardiva si sviluppa generalmente alla fine del ciclo di trattamento o entro 2-3 mesi dal termine della terapia, ma sono stati osservati anche casi più tardivi, da alcuni mesi a diversi anni dopo la conclusione del trattamento. La cardiomiopatia tardiva si manifesta con riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) e/o segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia, come dispnea, edema polmonare, edema periferico, cardiomegalia e epatomegalia, oliguria, ascite, pleurite e ritmo di galoppo. Sono stati inoltre riportati manifestazioni subacute come pericardite/miocardite. L'insufficienza cardiaca congestizia potenzialmente letale rappresenta la forma più grave di cardiomiopatia indotta da antracicline ed è una tossicità cumulativa dose-limitante del farmaco.

La funzione cardiaca deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento con doxorubicina e deve essere monitorata regolarmente durante la terapia, al fine di ridurre il rischio di gravi disturbi cardiaci. Tale rischio può essere ridotto mediante un monitoraggio regolare della FEVS durante il trattamento, con immediata interruzione del farmaco alla comparsa dei primi segni di alterazione della funzione cardiaca. Il metodo quantitativo ottimale per la valutazione periodica della funzione cardiaca (valutazione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro) è l'angiocardiografia nucleare multicanale o l'ecocardiografia (EcoCG). Si raccomanda di effettuare un esame cardiaco iniziale completo mediante ECG, angiocardiografia nucleare multicanale o EcoCG, specialmente nei pazienti con fattori di rischio per una maggiore cardiotoxicità. È necessario monitorare regolarmente la FEVS con angiocardiografia nucleare multicanale o EcoCG, specialmente in caso di somministrazione di alte dosi cumulative di antracicline. Il monitoraggio regolare della funzione cardiaca con queste metodiche deve essere effettuato per tutta la durata del trattamento.

La probabilità di sviluppare insufficienza cardiaca congestizia, stimata intorno all'1-2% con una dose cumulativa di 300 mg/m², aumenta lentamente con l'aumentare della dose cumulativa totale fino a 450-550 mg/m². Oltre questo valore, il rischio di insufficienza cardiaca congestizia aumenta rapidamente; pertanto si raccomanda di non superare la dose cumulativa massima di 550 mg/m².

I fattori di rischio per la cardiotoxicità comprendono malattie cardiovascolari attive o latenti, radioterapia precedente o concomitante all'area mediastinica/pericardica, terapia precedente con antracicline o antrachinoni, l'uso concomitante di farmaci in grado di inibire la funzione contrattile cardiaca o di agenti cardiotoossici (ad esempio trastuzumab), nonché età superiore ai 70 anni. Le antracicline, inclusa la doxorubicina, non devono essere somministrate in associazione con altri farmaci cardiotoossici se non viene effettuato un monitoraggio della funzione cardiaca del paziente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Alla categoria di rischio aumentato per lo sviluppo di cardiotoxicità appartengono anche i pazienti che assumono antracicline dopo l'interruzione di altri farmaci cardiotoossici, in particolare con un lungo emivita, come il trastuzumab.

Si osserva che il trastuzumab ha un'emivita di circa 28-38 giorni e può permanere nel sangue fino a 27 settimane. I medici dovrebbero pertanto, se possibile, astenersi dal prescrivere terapie con antracicline entro un periodo di 27 settimane dall'interruzione del trastuzumab. Se precedentemente sono state somministrate antracicline, si raccomanda un attento monitoraggio della funzione cardiaca del paziente.

Nei pazienti ai quali sono state somministrate alte dosi cumulative e che presentano i suddetti fattori di rischio, la funzione cardiaca deve essere attentamente monitorata. Tuttavia, la doxorubicina può indurre effetti cardiotoossici anche con basse dosi cumulative o in assenza di fattori di rischio.

Il rischio di cardiotoxicità tardiva con il trattamento a doxorubicina è maggiore nei bambini e negli adolescenti. Inoltre, con l'uso del farmaco, il rischio può essere maggiore nelle donne rispetto agli uomini. Per il monitoraggio di eventuali manifestazioni di cardiotoxicità, si raccomanda un controllo regolare della funzione cardiaca.

È possibile che la tossicità della doxorubicina e di altre antracicline e antrachinoni sia additiva.

Toossicità ematologica. La doxorubicina può causare mielosoppressione. Pertanto, prima dell'inizio del trattamento e durante ogni ciclo di terapia con doxorubicina, deve essere eseguito un emocromo completo, compresa la formula leucocitaria. La leucopenia e/o granulocitopenia (neutropenia) reversibile e dose-dipendente rappresentano la principale manifestazione di tossicità ematologica ed è il più comune effetto dose-limitante del farmaco. La leucopenia e la neutropenia raggiungono generalmente il livello minimo entro 10-14 giorni dall'amministrazione del farmaco; la normalizzazione del numero di leucociti e neutrofili si osserva di solito entro il 21° giorno. Possono verificarsi anche trombocitopenia e anemia. Le conseguenze cliniche di una grave mielosoppressione includono aumento della temperatura corporea, sviluppo di infezioni, sepsi/setticemia, shock settico, emorragie, ipossia tissutale o esito letale.

Leucemia secondaria. Con l'uso di antracicline (inclusa la doxorubicina) sono stati osservati casi di leucemia secondaria, con o senza fase pre-leucemica. La leucemia secondaria si sviluppa più frequentemente quando questi farmaci sono utilizzati in combinazione con agenti antineoplastici DNA-tossici, in associazione con radioterapia, in presenza di complicanze da precedenti trattamenti citotossici o con un significativo aumento della dose di antracicline. Tale leucemia ha un periodo latente da 1 a 3 anni.

Cancerogenesi, mutagenesi, alterazione della fertilità. La doxorubicina ha mostrato proprietà genotoossiche e mutagene negli studi in vitro e in vivo.

Nelle donne, la doxorubicina può causare sterilità durante il trattamento. La doxorubicina può indurre amenorrea. L'ovulazione e il ciclo mestruale tornano alla normalità dopo la fine della terapia, sebbene sia possibile un'insorgenza precoce della menopausa.

La doxorubicina ha proprietà mutagene e può causare danni cromosomici negli spermatozoi umani. L'oligospermia o l'azoospermia possono essere permanenti; tuttavia, è stato riportato che in alcuni casi il numero di spermatozoi è tornato alla normalità, anche dopo diversi anni dal termine della terapia. Gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con doxorubicina.

Funzione epatica. Il principale percorso di eliminazione della doxorubicina avviene attraverso il sistema epatobiliare. Prima e durante il trattamento con doxorubicina, deve essere determinato il livello di bilirubina nel siero. Nei pazienti con livelli elevati di bilirubina, il clearance della doxorubicina è più lento, associato a un aumento della tossicità complessiva. Per il trattamento di questi pazienti si raccomanda una riduzione della dose del farmaco. La doxorubicina non deve essere somministrata in caso di grave compromissione della funzione epatica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Altro. La doxorubicina può potenziare la tossicità di altri farmaci antineoplastici. Sono stati osservati casi di aggravamento delle manifestazioni di cistite emorragica indotta da ciclofosfamide e di potenziamento dell'effetto epatotoossico del 6-mercaptopurina. È inoltre osservato un effetto tossico della radioterapia sul miocardio, la mucosa, la cute e il fegato.

Come con altri agenti citotossici, durante la terapia con doxorubicina possono occasionalmente verificarsi tromboflebiti e tromboembolie (in alcuni casi letali), inclusa embolia polmonare.

Extravasazione. L'extravasazione di doxorubicina durante l'iniezione endovenosa può causare dolore nel sito di somministrazione, grave danno tissutale (formazione di vesciche, grave infiammazione del tessuto sottocutaneo) e necrosi. Se durante la somministrazione endovenosa di doxorubicina compaiono segni o sintomi di extravasazione, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta.

Sindrome da lisi tumorale. La doxorubicina può causare iperuricemia come risultato di un intenso catabolismo delle purine, associato a un rapido lisi farmacologicamente indotto delle cellule neoplastiche (sindrome da lisi tumorale). Dopo l'inizio del trattamento, devono essere monitorati i livelli ematici di acido urico, potassio, fosfato, calcio e creatinina. Per prevenire lo sviluppo di iperuricemia e minimizzare le complicanze potenziali della sindrome da lisi tumorale, si raccomanda idratazione, alcalinizzazione dell'urina e uso profilattico di allopurinolo.

Vaccinazione

L'uso di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti con immunosoppressione indotta dalla chemioterapia, inclusa la doxorubicina, può causare infezioni gravi o letali. Si deve evitare la vaccinazione con vaccini vivi nei pazienti in trattamento con doxorubicina. Vaccini inattivati o neutralizzati possono essere somministrati, ma la risposta vaccinale potrebbe essere ridotta.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

La doxorubicina esercita un effetto farmacologico dannoso sulla gravidanza e sul feto/neonato. A causa del potenziale embriotossico della doxorubicina, il farmaco non deve essere somministrato durante la gravidanza, eccetto in caso di assoluta necessità. Se una donna assume doxorubicina durante la gravidanza o diventa incinta durante il trattamento, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Allattamento.

La doxorubicina viene escreta nel latte materno. Le donne devono astenersi dall'allattare durante il trattamento con doxorubicina.

Capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

L'effetto della doxorubicina sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari non è stato stabilito.

Modalità e dosaggio.

La doxorubicina deve essere somministrata soltanto sotto la supervisione di medici qualificati con esperienza nella terapia citotossica, operanti all'interno di strutture sanitarie o in collaborazione con esse.

A causa del rischio di cardiomiopatia fatale, prima di ogni somministrazione è necessario valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio della terapia con doxorubicina.

Si raccomanda di prestare particolare attenzione al fatto che il dosaggio della doxorubicina in liposomi S differisce da quello della doxorubicina convenzionale. È vietato sostituire reciprocamente le indicazioni relative al dosaggio. La doxorubicina non deve essere utilizzata come agente antibatterico.

La dose totale di doxorubicina per ciclo dipende dall'indicazione terapeutica e dal fatto che venga somministrata come monoterapia o in regime di terapia combinata.

La doxorubicina deve essere somministrata per infusione endovenosa con flusso libero della soluzione per un periodo di 3–10 minuti. Questo metodo di somministrazione minimizza il rischio di tromboflebite o di emorragie perivenose, che potrebbero causare gravi reazioni locali come flogosi del tessuto sottocutaneo, formazione di vesciche e necrosi tissutale. La somministrazione mediante iniezione in bolo non è raccomandata a causa del rischio di extravasazione, che può verificarsi anche in presenza di un adeguato flusso retrogrado di sangue durante l'aspirazione attraverso l'ago.

Generalmente, la dose di doxorubicina viene calcolata in base alla superficie corporea (mg/m²). Quando il medicinale Doxorubicina Fares viene utilizzato come monoterapia negli adulti, la dose iniziale raccomandata è di 60–75 mg/m² di superficie corporea per ogni ciclo. La dose totale iniziale per ciclo può essere somministrata come dose singola, oppure distribuita su tre giorni consecutivi, oppure somministrata al 1° e all’8° giorno. Se il recupero organico dopo l’effetto tossico (in particolare la depressione del midollo osseo e il stomatite) è normale, i cicli terapeutici possono essere ripetuti ogni 3–4 settimane. Nella terapia combinata con altri agenti citotossici con potenziale tossico sovrapposto, la dose raccomandata è di 30–60 mg/m² di superficie corporea ogni 3 settimane.

Esistono osservazioni che indicano come la somministrazione della doxorubicina come dose singola ogni tre settimane riduca significativamente le manifestazioni di tossicità avverse, in particolare il mukosite. Tuttavia, alcuni specialisti ritengono che la suddivisione della dose su tre giorni consecutivi (0,4-0,8 mg/kg o 20-25 mg/m² al giorno) possa garantire una maggiore efficacia, sebbene con un aumento della tossicità. Se la dose viene calcolata in base alla massa corporea, si deve somministrare

1,2-2,4 mg/kg di farmaco come dose singola ogni tre settimane.

È stato dimostrato che l’applicazione settimanale della doxorubicina è altrettanto efficace rispetto alla somministrazione una volta ogni tre settimane. La dose raccomandata è di 20 mg/m² una volta alla settimana, anche se una risposta oggettiva è stata osservata già a 16 mg/m². L’applicazione settimanale riduce la cardiotoxicità.

Nei bambini, nei pazienti anziani e nei pazienti con eccesso di peso corporeo potrebbe essere necessaria una riduzione della dose.

Nei pazienti precedentemente sottoposti a trattamenti intensivi o nei pazienti con infiltrazione tumorale del midollo osseo, è necessario utilizzare dosi iniziali ridotte o rispettare un intervallo più lungo tra i cicli di trattamento.

Alterazioni della funzionalità epatica

In caso di alterazione della funzionalità epatica, la dose deve essere ridotta come indicato nella tabella 1.

Tabella 1

La doxorubicina non deve essere somministrata a pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Neonati e bambini.

Il farmaco può essere utilizzato fin dalla nascita. Nei bambini e negli adolescenti esiste un rischio maggiore di sviluppare effetti cardiotoxici tardivi a seguito del trattamento con doxorubicina.

Sovradosaggio.

Dosi singole di 250 mg e 500 mg di doxorubicina si sono dimostrate letali. Tali dosi possono causare insufficienza cardiaca acuta entro 24 ore e grave mielosoppressione (soprattutto leucopenia e trombocitopenia), che generalmente si sviluppa tra 10 e 15 giorni dopo la somministrazione. Il trattamento deve essere di supporto durante questo periodo e deve includere misure come trasfusioni di sangue e ricovero del paziente in ambiente asettico. La doxorubicina non è dializzabile. Non esiste un antidoto specifico per la doxorubicina.

Il sovradosaggio acuto di doxorubicina provoca anche effetti tossici sull'apparato gastrointestinale (soprattutto mucosite). Questi sintomi si manifestano generalmente precocemente dopo la somministrazione del farmaco, ma la maggior parte dei pazienti si riprende entro tre settimane.

L'insufficienza cardiaca tardiva può manifestarsi anche sei mesi dopo il sovradosaggio. I pazienti devono essere attentamente monitorati e, in caso di comparsa di sintomi di insufficienza cardiaca, devono essere trattati secondo le linee guida generalmente accettate.

Extravasazione.

L'iniezione paravenosa provoca necrosi locale e tromboflebite. Se il paziente avverte bruciore nell'area di inserzione dell'ago per infusione, ciò indica un'iniezione paravenosa.

Trattamento dell'extravasazione.

In caso di extravasazione, l'infusione o l'iniezione devono essere immediatamente interrotte; inizialmente l'ago deve essere lasciato nel sito di iniezione, quindi rimosso dopo una breve aspirazione. Si raccomanda l'applicazione locale di dimetilsolfossido (DMSO) al 99% sull'area interessata, estendendosi su una superficie doppia rispetto a quella colpita (4 gocce ogni 10 cm² di superficie corporea), ripetendo l'applicazione tre volte al giorno per almeno 14 giorni. Se necessario, si deve procedere alla pulizia della ferita. Il raffreddamento della zona cutanea interessata, ad esempio per ridurre il dolore, deve essere effettuato immediatamente dopo l'applicazione del DMSO (vasocostrizione rispetto alla vasodilatazione) a causa del meccanismo d'azione antagonista.

Effetti indesiderati

Di seguito sono riportate le reazioni avverse associate all'uso della doxorubicina, classificate per organi interessati (classificazione MedDRA) e frequenza: molto frequenti (≥1/10), frequenti (da ≥1/100 a <1/10), non frequenti (da ≥1/1000 a ≤1/100), rari (da ≥1/10000 a ≤1/1000), molto rari (≤1/10000), non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

a Entro 1-2 giorni dopo la somministrazione.

b Osservato in donne con carcinoma mammario in trattamento con terapia adiuvante combinata contenente doxorubicina.

Segnalazione delle reazioni avverse al medicinale.

Dopo l’autorizzazione del medicinale, è importante segnalare le reazioni avverse. Questo consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Durata della validità.

2 anni.

Il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura del flacone.

Soluzione per infusione.

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per le soluzioni diluite con soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%), in flaconi protetti dalla luce, per 48 ore con conservazione in frigorifero e per 24 ore a temperatura ambiente.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione pronta all’uso deve essere utilizzata immediatamente. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, è responsabilità dell’utilizzatore garantire la durata e le condizioni di conservazione della soluzione pronta all’uso.

Condizioni di conservazione.

Conservare a 2–8 °C nella confezione originale, al riparo dalla luce, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

La doxorubicina non deve essere mescolata con eparina, poiché l’incompatibilità chimica può causare precipitazione. La doxorubicina non deve essere mescolata con altre sostanze. Evitare il contatto con soluzioni alcaline, poiché ciò potrebbe causare l’idrolisi della doxorubicina.

La doxorubicina non deve essere mescolata con fluorouracile (ad esempio, nello stesso flacone per infusione o nel ramo a Y del sistema di infusione), poiché sono stati segnalati casi di incompatibilità dovuti alla possibile formazione di un precipitato. Se è necessaria una terapia concomitante con doxorubicina e fluorouracile, si raccomanda di effettuare un lavaggio del catetere dopo la somministrazione di questi farmaci.

Confezione.

5 ml, 10 ml, 25 ml o 100 ml di soluzione in un flacone; 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Timoorgan Pharma GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Schiffgraben 23, Goslar, Bassa Sassonia, 38690, Germania.