Bonspri

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU BONSPRI (BONSPRI)

Skład:

substancja czynna: ofatumumab;

1 prezentowany strzykawka zawiera 20 mg ofatumumabu w 0,4 ml roztworu (50 mg/ml);

Ofatumumab to w pełni ludzki przeciwciało monoklonalne wytwarzane w linii komórek mysich (NS0) przy użyciu technologii rekombinowanego DNA.

substancje pomocnicze: arginina; octan sodu, trihydraat; chlorek sodu; polisorbat 80; kwas chlorkowodorowy rozcieńczony; woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań, 20 mg/0,4 ml.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty do lekko opalescencyjnego, bezbarwny lub lekko brązowawy żółty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Immunosupresanty. Selektiwne immunosupresanty. Kod ATC L04A A52.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Ofatumumab jest całkowicie ludzkim monoklonalnym przeciwciałem anty-CD20 klasy immunoglobuliny G1 (IgG1) o teoretycznej średniej masie cząsteczkowej 145 kDa. Cząsteczka CD20 to transbłonowy fosfoprotein, który jest ekspresowany na limfocytach B od etapu komórek pre-B po dojrzałe limfocyty B. Cząsteczka CD20 jest również ekspresowana na niewielkiej frakcji aktywowanych komórek T. Podskórna droga podania ofatumumabu oraz późniejsze uwalnianie/absorpcja z tkanki zapewniają stopniową interakcję z komórkami B.

Łączenie ofatumumabu z CD20 indukuje lizys komórek CD20+ B, głównie poprzez cytotoksyczność zależną od dopełniacza (CDC) oraz w mniejszym stopniu poprzez przeciwciałozależną cytotoksyczność komórkową (ADCC). Wykazano również, że ofatumumab indukuje lizys komórek z wysoką i niską ekspresją CD20. Ofatumumab powoduje również wyczerpanie komórek T ekspresyjnych CD20. Podskórna droga podania ofatumumabu oraz późniejsze uwalnianie/absorpcja z tkanki zapewniają stopniową interakcję z komórkami B.

Efekty farmakodynamiczne

Wyczerpanie komórek B

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z RRW (RRMS), którzy otrzymywali ofatumumab w dawce 20 mg co 4 tygodnie po wstępnym podaniu 20 mg w dniu 1., 7. i 14., leczenie prowadziło do szybkiego i trwałego obniżenia komórek B do poziomu poniżej LLOQ (określonego jako 40 komórek/μl) już po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Przed rozpoczęciem fazy utrzymania, począwszy od 4. tygodnia, 94% pacjentów osiągnęło ogólny poziom komórek B <10 komórek/μl, przy czym odsetek pacjentów osiągających ten wynik wzrastał do 98% w 12. tygodniu i utrzymywał się do 120. tygodnia (tj. podczas leczenia w ramach badania).

Odzyskiwanie liczby komórek B

Wyniki badań klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z RRW wskazują, że mediana czasu do odzyskania komórek B do poziomu LLOQ lub wyjściowego wynosiła 24,6 tygodnia po zakończeniu leczenia. Wyniki modelowania FK i odzyskiwania komórek B potwierdzają te dane, przy czym prognozowana mediana czasu do odzyskania komórek B do poziomu LLOQ wynosi 23 tygodnie po zakończeniu leczenia.

Immunogenność

W badaniach klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z RRW ogólna częstość powstawania przeciwciał przeciw leku (ADA) wynosiła 0,2% (2 z 914) u pacjentów otrzymujących ofatumumab, przy czym nie stwierdzono żadnych pacjentów z nasileniem lub neutralizacją ADA. Wpływ dodatnich mian ADA na FK, profil bezpieczeństwa lub kinetykę komórek B nie mógł być oceniony ze względu na niską częstość ADA skojarzoną z ofatumumabem.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Skuteczność i bezpieczeństwo ofatumumabu oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych badaniach z aktywnym kontrolowaniem, identycznych pod względem projektu (Badanie 1 [ASCLEPIOS I] i Badanie 2 [ASCLEPIOS II]) z udziałem pacjentów z postaciami nawrotowymi WR (RRMS) w wieku od 18 do 55 lat, z niepełnosprawnością według rozszerzonej skali oceny stopnia niepełnosprawności (EDSS) od 0 do 5,5 oraz z co najmniej jednym dokumentnie potwierdzonym nawrotem w poprzednim roku lub dwoma nawrotami w ciągu dwóch ostatnich lat lub dodatnim wynikiem MRI z kontrastem opartym na gadolinie w poprzednim roku. Do badań zakwalifikowano zarówno pacjentów z nowo zdiagnozowaną chorobą, jak i pacjentów, którzy zmienili aktualny schemat leczenia.

W obu badaniach 927 i 955 pacjentów z RRW zostało randomizowanych w stosunku 1:1 do grupy stosowania ofatumumabu w dawce 20 mg w postaci podskórnych wstrzyknięć co 4 tygodnie, począwszy od 4. tygodnia po wstępnym trzydawkowym podaniu 20 mg raz w tygodniu przez pierwsze 14 dni (w dniu 1., 7. i 14.) lub do grupy stosowania teriflunomidu w kapsułkach po 14 mg doustnie raz dziennie. Pacjenci otrzymywali również odpowiednie placebo, które stanowiło inny schemat leczenia w celu zapewnienia „ślepoty” badania (podwójna imitacja).

Czas trwania leczenia dla każdego pacjenta był różny i zależał od spełnienia kryteriów zakończenia badania. W obu badaniach mediana czasu trwania leczenia wynosiła 85 tygodni: 33,0% pacjentów w grupie ofatumumabu w porównaniu do 23,2% pacjentów w grupie teriflunomidu otrzymywało leczenie przez ponad 96 tygodni.

Cechy demograficzne i wyjściowe były zrównoważone we wszystkich grupach leczenia w obu badaniach (patrz Tabela 1). Średni wiek wynosił 38 lat, średnie czas trwania choroby – 8,2 roku od pojawienia się pierwszych objawów, a średni wynik w skali EDSS – 2,9; 40% pacjentów wcześniej nie otrzymywało terapii modyfikującej przebieg choroby (DMT), a u 40% pacjentów na obrazach MRI z kontrastem gadolinowym w trybie ważonym T1 stwierdzono zmiany.

Pierwotnym punktem końcowym skuteczności w obu badaniach była roczna częstość potwierdzonych nawrotów (ARR) zgodnie ze skalą niepełnosprawności EDSS. Główne wtórne punkty końcowe skuteczności obejmowały czas do postępującego pogorszenia się objawów niepełnosprawności według skali EDSS (potwierdzonego po 3 i 6 miesiącach), definiowanego jako wzrost wyniku w skali EDSS o ≥1,5, ≥1 lub ≥0,5 odpowiednio u pacjentów z wynikami 0, 1–5 lub ≥5,5 w skali EDSS na początku badania. Inne główne wtórne punkty końcowe obejmowały liczbę zmian na obrazach MRI z kontrastem gadolinowym w trybie ważonym T1 oraz roczną częstość nowych lub powiększonych zmian w trybie ważonym T2. Kluczowe wtórne punkty końcowe związane z niepełnosprawnością oceniano w analizie metałączonej danych z badań ASCLEPIOS (Badanie 1 i Badanie 2), jak określono w protokołach badań.

Cechy demograficzne i wyjściowe

Tabela 1

Wyniki skuteczności obu badań przedstawiono w tabeli 2 i na rys. 1.

W obu badaniach fazy III ofatumumab wykazywał istotne zmniejszenie rocznej częstości nawrotów o 50,5 % i 58,4 % odpowiednio w porównaniu z teriflunomidem.

Wstępnego ustalonego metaanalizy połączonych danych wykazano, że ofatumumab istotnie zmniejszał ryzyko potwierdzonego postępu niepełnosprawności po 3 miesiącach o 34,3 % i po 6 miesiącach o 32,4 % w porównaniu z teriflunomidem (patrz rys. 1).

Ofatumumab istotnie zmniejszał liczbę zmian na obrazach MRI wzmocnionych gadolinem w trybie ważonym T1 o 95,9 % oraz częstość nowych lub powiększonych zmian w trybie ważonym T2 o 83,5 % w porównaniu z teriflunomidem (te wartości są średnią redukcją dla połączonych badań).

Podobne efekty ofatumumabu w porównaniu z teriflunomidem obserwowano w odniesieniu do kluczowych wyników skuteczności w obu badaniach fazy III w badanych podgrupach określonych według płci, wieku, masy ciała, wcześniejszej terapii PRZ lekami przeciwzapalnymi nienalekowymi, stopniem niepełnosprawności na poziomie wyjściowym oraz aktywnością choroby.

Przegląd głównych wyników badań fazy III w przypadku RRW

Tabela 2

Ryc. 1. Czas do pierwszego potwierdzonego postępu objawów niepełnosprawności spowodowanej przez

• miesiące po leczeniu (połączone badania 1 i 2 ASCLEPIOS, pełna populacja analityczna pacjentów)

Miesiąc badania

Liczba pacjentów w grupie ryzyka

Ofatumumab 944 908 878 844 810 784 533 319 176 49 1 0

Teriflunomid 932 901 841 804 756 718 477 297 146 41 1 0

1 Cyfry na krzywych oznaczają szacunki ryzyka wystąpienia zdarzeń metodą Kaplana-Meiera po 24 miesiącach (oznaczone pionową przerywaną linią).

W badaniach fazy III odsetek pacjentów z niepożądanymi zjawiskami (NZ) (83,6 % vs. 84,2 %) oraz NZ prowadzących do przerwania leczenia (5,7 % vs. 5,2 %) był podobny w grupach ofatumumabu i teriflunomidu.

Dzieci

Europejska Agencja Leków zwolniła przedsiębiorstwo z obowiązku przedłożenia wyników badań leku Bonspri w jednej lub więcej podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu stwardnienia rozsianego (w celu uzyskania informacji dotyczących stosowania u dzieci, zob. rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po podaniu podskórnie ofatumumab wykazuje przedłużony profil uwalniania/wchłaniania (Tmax 4,3 dnia) i jest głównie wchłaniany głównie przez układ limfatyczny.

Podanie dawki 20 mg miesięcznie prowadzi do średniej wartości AUCtau 483 μg*godz/ml oraz średniej wartości Cmax 1,43 μg/ml w stanie stacjonarnym.

Rozkład

Obliczony objętość rozkładu w stanie stacjonarnym wynosił 5,42 litra po wielokrotnym podawaniu podskórnym 20 mg ofatumumabu.

Biotransformacja

Ofatumumab jest białkiem, dla którego przewidywaną drogą metabolizmu jest rozkład do małych peptydów i aminokwasów za pomocą uniwersalnych enzymów proteolitycznych.

Wydalanie

Ofatumumab wydalany jest dwiema drogami: zależną od celu, związaną z wiązaniem komórek B, oraz niezależną od celu drogą, pośrednictwem niespecyficznego endocytozy z późniejszym wewnątrzkomórkowym katabolizmem, tak jak inne cząsteczki IgG.
Komórki B obecne na poziomie wyjściowym prowadziły do większego zaangażowania zależnego od celu klirensu ofatumumabu na początku leczenia. Podawanie ofatumumabu prowadzi do znacznego wyczerpania komórek B, co powoduje zmniejszenie ogólnego klirensu.

Okres półtrwania w stanie stacjonarnym wynosił około 16 dni po wielokrotnym podawaniu podskórnym ofatumumabu w dawce 20 mg.

Liniowość/nieliniowość

Farmakokinetyka ofatumumabu jest nieliniowa ze względu na zmniejszanie się klirensu w czasie.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci starsi (od 55 roku życia)

Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych ofatumumabu u pacjentów w wieku od 55 lat ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne (zob. rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki ofatumumabu u pacjentów pediatrycznych w wieku do 18 lat.

Płeć

W populacyjnym badaniu krzyżowym wpływ płci (12 %) na objętość rozkładu centralnej komory był nieistotny, przy czym obserwowano wyższe wartości Cmax i AUC u kobiet (w tym analizie 48 % pacjentów to mężczyźni, a 52 % – kobiety); te efekty nie są uważane za klinicznie istotne i korekta dawki nie jest wymagana.

Masa ciała

Na podstawie wyników analizy populacyjnej krzyżowej masa ciała została określona jako kowariata wpływająca na ofatumumab (Cmax i AUC) u pacjentów z RRSM. Jednak masa ciała nie wpływała na parametry bezpieczeństwa i skuteczności oceniane w badaniach klinicznych; dlatego korekta dawki nie jest wymagana.

Upośledzenie funkcji nerek

Nie przeprowadzono specjalnych badań ofatumumabu u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek.

Do badań klinicznych włączono pacjentów z łagodnym upośledzeniem funkcji nerek. Brak doświadczenia w stosowaniu ofatumumabu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem funkcji nerek. Jednakże, ponieważ ofatumumab nie jest wydalany z moczem, korekta dawki u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek nie jest wymagana.

Upośledzenie funkcji wątroby

Ofatumumab nie był badany u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby.

Ponieważ metabolizm przeciwciał monoklonalnych, takich jak ofatumumab, w wątrobie jest niewielki, nie przewiduje się, że upośledzenie funkcji wątroby będzie miało wpływ na jego farmakokinetykę. Dlatego pacjentom z upośledzeniem funkcji wątroby korekta dawki nie jest wymagana.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne uzyskane w trakcie tradycyjnych badań toksyczności wielokrotnych dawek, w tym badań bezpieczeństwa farmakologicznego, nie wskazują na istnienie specyficznego zagrożenia dla człowieka.

Nie przeprowadzono badań kancerogenności ani mutagenności ofatumumabu. Ponieważ ofatumumab jest przeciwciałem, bezpośredniego oddziaływania ofatumumabu z DNA się nie oczekuje.

Badania rozwoju embrionalnego i płodowego (EFD) oraz rozszerzone badania przed i po porodzie (ePPND) u małp wykazały, że wpływ ofatumumabu podawanego dożylnie w okresie ciąży nie prowadził do toksyczności dla matki, teratogenności ani niekorzystnego wpływu na rozwój embrionalny i płodowy oraz rozwój przed- i powiurodzeniowy.

W tych badaniach ofatumumab wykrywano we krwi płodów i młodych zwierząt, co potwierdza, że przenika przez łożysko i że wpływ ofatumumabu na płód utrzymuje się po porodzie (długi okres półtrwania przeciwciał monoklonalnych). Wpływ ofatumumabu w okresie ciąży prowadził do oczekiwanego wyczerpania komórek B CD20+ u samic zwierząt, ich płodów i młodych zwierząt, a także do zmniejszenia masy śledziony (niezwiązanego z histologią) u płodów i zmniejszenia humoralnej odpowiedzi immunologicznej na hemocyjaninę limfy ślimaka u młodych zwierząt po podaniu wysokich dawek. Wszystkie te zmiany mogą być odwracalne w ciągu sześciomiesięcznego okresu poporodowego. U młodych zwierząt obserwowano wczesną śmiertelność poporodową przy dawkach przekraczających dawkę terapeutyczną 160-krotnie (na podstawie AUC), co najprawdopodobniej było związane z możliwą infekcją spowodowaną immunomodulacją. Poziom narażenia, przy którym nie obserwowano żadnego niekorzystnego efektu w populacji (NOAEL), związany z farmakologiczną aktywnością ofatumumabu u młodych zwierząt w badaniu ePPND, wyznaczył współczynnik bezpieczeństwa na podstawie AUC, który był co najmniej 22 razy wyższy niż u matek, wpływ na matkę mieści się w granicach NOAEL, co można porównać z wpływem na człowieka w dawce terapeutycznej 20 mg miesięcznie.

W trakcie specjalnego badania płodności u małp nie zaobserwowano żadnego wpływu na punkty końcowe oceny płodności u samców i samic zwierząt.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Preparat Bonspri wskazany jest do leczenia dorosłych pacjentów z postacią nawrotową stwardnienia rozsianego (RRS) z aktywnym przebiegiem choroby, ustalanym na podstawie cech klinicznych lub obrazowych.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik pomocniczy wymieniony w sekcji „Skład”.

Pacjenci z ciężkim niedoborem odporności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ciężka aktywna infekcja do czasu jej ustąpienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stwierdzone aktywne nowotwory złośliwe.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji nie były przeprowadzane, ponieważ nie oczekuje się interakcji z udziałem enzymów układu cytochromu P450, innych enzymów metabolizujących lub przenośników.

Szczepienia

Bezpieczeństwo ani zdolność wywoływania odpowiedzi pierwotnej lub anamnestycznej (wtórnej) na szczepienia szczepionkami żywymi, żywymi osłabionymi lub inaktywowanymi podczas leczenia ofatumumabem nie były badane. Odpowiedź na szczepionki może być zaburzona, gdy dochodzi do wyczerpania limfocytów B. Pacjentom zaleca się ukończenie szczepień przed rozpoczęciem leczenia ofatumumabem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inna terapia immunosupresyjna lub immunomodulująca

Należy pamiętać o ryzyku efektów addytywnych na układ odpornościowy przy jednoczesnym stosowaniu leków immunosupresyjnych z ofatumumabem.

Jeśli leczenie ofatumumabem rozpoczyna się po innej terapii immunosupresyjnej o długotrwałym wpływie na układ odpornościowy lub rozpoczyna się inną terapią immunosupresyjną o długotrwałym wpływie na układ odpornościowy po leczeniu ofatumumabem, należy wziąć pod uwagę czas trwania i mechanizm działania tych leków w kontekście możliwych addytywnych efektów immunosupresyjnych (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia produktów biologicznych należy dokładnie odnotować nazwę i numer serii zastosowanego leku.

Reakcje związane z wstrzyknięciami

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia reakcji (systemowych) związanych z wstrzyknięciami, zazwyczaj w ciągu 24 godzin i przede wszystkim po pierwszym wstrzyknięciu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).
W badaniach nad PRS korzyść z podania leków przedwstępnych w postaci steroidów była ograniczona. W przypadku wystąpienia reakcji związanych z wstrzyknięciami można je kontrolować za pomocą leczenia objawowego. Dlatego nie jest wymagana premedykacja.

Objawy reakcji (lokalnych) w miejscu wstrzyknięcia obserwowane w badaniach klinicznych obejmowały zaczerwienienie, obrzęk, świąd i ból (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pierwsze wstrzyknięcie należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem odpowiednio wyszkolonego personelu medycznego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zakażenia

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się ocenę stanu układu immunologicznego pacjentów.

Ze względu na mechanizm działania i istniejące doświadczenie kliniczne, ofatumumab może zwiększać ryzyko wystąpienia zakażeń (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Stosowanie ofatumumabu należy odłożyć u pacjentów z aktywną infekcją do całkowitego ustąpienia objawów.

Ofatumumabu nie należy stosować pacjentom z ciężkim niedoborem odporności (np. znaczną neutropenią lub limfopenią).

Postępująca wielofocalna leukoenkefalopatia

Ponieważ u pacjentów leczonych monoklonalnymi przeciwciałami anty-CD20, innymi metodami leczenia SM oraz ofatumumabem w znacznie wyższych dawkach stosowanym w leczeniu nowotworów, obserwowano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), prowadzące do rozwoju postępującej wielofocalnej leukoenkefalopatii (PML), lekarze powinni uważnie monitorować obecność w wywiadzie PML oraz wszelkie objawy kliniczne lub wyniki MRI, które mogą wskazywać na obecność PML. W przypadku podejrzenia PML leczenie ofatumumabem należy przerwać do całkowitego wykluczenia PML.

Reaktywacja wirusa hepatopatii typu B

U pacjentów leczonych monoklonalnymi przeciwciałami anty-CD20 może dochodzić do reaktywacji wirusa hepatopatii typu B, co w niektórych przypadkach może prowadzić do fulminantnego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i skutku śmiertelnego.

Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B nie powinni przyjmować ofatumumabu. Przed rozpoczęciem leczenia należy przebadać wszystkich pacjentów pod kątem obecności wirusa hepatopatii typu B. Przynajmniej badanie przesiewowe powinno obejmować testowanie antygenu powierzchniowego wirusa hepatopatii typu B (HBsAg) oraz przeciwciał przeciwko antygenowi jądrowemu HBV (HBcAb). Te testy mogą być uzupełnione innymi specyficznymi markerami zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Pacjenci z pozytywnymi wynikami serologicznymi na wirusa hepatopatii typu B (HBsAg lub HBcAb) powinni skonsultować się z hepatologiem przed rozpoczęciem leczenia, a ponadto należy ich dokładnie monitorować i leczyć zgodnie ze standardami medycznymi, aby zapobiec reaktywacji wirusa hepatopatii typu B.

Leczenie pacjentów z ciężkim niedoborem odporności

Pacjenci z ciężkim niedoborem odporności nie powinni przyjmować leku do czasu poprawy stanu zdrowia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania immunosupresyjnych leków oprócz kortykosteroidów w celu leczenia objawowego nawrotów.

Szczepienia

Wszystkie szczepienia żywymi lub osłabionymi szczepionkami żywymi należy przeprowadzić zgodnie z zaleceniami co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia ofatumumabem, a jeśli to możliwe, co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia ofatumumabem w przypadku szczepień szczepionkami inaktywowanymi.

Ofatumumab może wpływać na skuteczność szczepionek inaktywowanych.

Bezpieczeństwo szczepień żywymi lub osłabionymi szczepionkami żywymi po podaniu ofatumumabu nie zostało zbadane. Szczepienia żywymi lub osłabionymi szczepionkami żywymi nie są zalecane w trakcie i po zakończeniu leczenia, dopóki liczba komórek B nie zostanie przywrócona (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływania”). Na podstawie wyników badań fazy III średni czas przywrócenia liczby komórek B do dolnej granicy normy (DGN, określonej jako 40 komórek/μl) lub poziomu wyjściowego wynosił 24,6 tygodnia po zakończeniu leczenia (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Szczepienia niemowląt urodzonych u matek, które otrzymywały ofatumumab w czasie ciąży

Niemowlętom urodzonym u matek, które otrzymywały ofatumumab w czasie ciąży, nie należy podawać szczepionek żywych lub osłabionych szczepionek żywych, dopóki nie potwierdzi się przywrócenia liczby komórek B. Wyczerpanie komórek B u tych niemowląt może zwiększyć ryzyko związane ze stosowaniem szczepionek żywych lub osłabionych szczepionek żywych.

Szczepionki inaktywowane można podawać zgodnie z wskazaniami klinicznymi, nawet przed przywróceniem wyczerpanej liczby komórek B, jednak należy rozważyć możliwość oceny odpowiedzi immunologicznej na szczepionkę, w tym konsultację z wykwalifikowanym specjalistą, aby ustalić, czy osiągnięto ochronną odpowiedź immunologiczną (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Zawartość sodu

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, co oznacza, że jest uznawany za „niezawierający sodu”.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy stosować skuteczną antykoncepcję (metody prowadzące do mniej niż 1 % przypadków ciąż) w trakcie leczenia lekiem Bonspri oraz przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku Bonspri.

Ciąża

Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania ofatumumabu u kobiet w ciąży. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że ofatumumab może przenikać przez łożysko i powodować wyczerpanie komórek B u płodu, co wynika z przeprowadzonych badań na zwierzętach. Teratogenności nie zaobserwowano u małp w ciąży po podaniu ofatumumabu dożylnie w okresie organogenezy.

Opisano przejściowe wyczerpanie obwodowych komórek B i limfopenię u niemowląt urodzonych u matek, które otrzymywały inne monoklonalne przeciwciała anty-CD20 w czasie ciąży. Możliwy czas trwania wyczerpania komórek B u niemowląt narażonych na działanie ofatumumabu w okresie życia płodowego oraz wpływ wyczerpania komórek B na bezpieczeństwo i skuteczność szczepionek jest nieznany (patrz sekcje „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania” i „Farmakodynamika”).

Ofatumumab można przepisać do leczenia w ciąży tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

W celu pomocy w określeniu skutków ofatumumabu u kobiet w ciąży, personelowi medycznemu zaleca się zgłaszanie wszelkich przypadków ciąż i powikłań, które wystąpiły w trakcie leczenia lub w ciągu 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki ofatumumabu, do lokalnego przedstawiciela właściciela pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, co zapewni dalsze monitorowanie tych pacjentów w ramach programu intensywnego monitorowania wyników ciąż (PRIM). Ponadto wszelkie działania niepożądane występujące w czasie ciąży należy zgłaszać poprzez krajowy system raportowania.

Karmienie piersią

Stosowania ofatumumabu u kobiet w okresie karmienia piersią nie badano. Nie wiadomo, czy ofatumumab przenika do ludzkiego mleka matki. U ludzi przenikanie przeciwciał IgG do mleka matki ma miejsce w pierwszych dniach po porodzie i szybko po tym maleje do niskich poziomów. Dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia w tym krótkim okresie. Następnie ofatumumab można stosować w okresie karmienia piersią zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Jednak jeśli pacjentki otrzymywały ofatumumab w ostatnich kilku miesiącach ciąży, karmienie piersią można rozpocząć bezpośrednio po porodzie dziecka.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu ofatumumabu na płodność człowieka.

Dane przedkliniczne nie wskazują na potencjalne zagrożenie dla człowieka w odniesieniu do wskaźników płodności męskiej i żeńskiej badanych u małp.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Lek Bonspri nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie innych mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Bonspri należy podawać pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób neurologicznych.

Dawki

Zalecana dawka wynosi 20 mg ofatumumabu podawanego w postaci wstrzyknięć podskórnych w następujący sposób:

• lek podaje się w 0., 1. i 2. tygodniu, a następnie kontynuuje podawanie;
• raz w miesiącu, począwszy od 4. tygodnia.

Pominięcie dawki

W przypadku pominięcia zaplanowanej dawki leku, należy go podać jak najszybciej, bez oczekiwania na następną zaplanowaną dawkę. Kolejne dawki należy podawać zgodnie z ustalonym schematem dawkowania.

Populacje specjalne

Pacjenci w wieku powyżej 55 lat

Nie przeprowadzono badań u pacjentów w wieku powyżej 55 lat z SM. Ze względu na istniejące ograniczone dane, nie jest wymagana korekta dawki leku u pacjentów w wieku powyżej 55 lat (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Ten lek jest przeznaczony do samodzielnego podawania w postaci wstrzyknięcia podskórnej.

Najczęściej stosowanymi miejscami wstrzyknięć podskórnych są brzuch, uda i nadłopatkowie.

Pierwsze wstrzyknięcie należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem pracownika medycznego (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Bonspri u dzieci w wieku od 0 do 18 lat nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

W ramach badań klinicznych u pacjentów z rozsianym stwardnieniem zastosowano dawki do 700 mg bez wystąpienia toksyczności ograniczającej dawkę. W przypadku przedawkowania zaleca się obserwację pacjenta pod kątem wystąpienia objawów lub objawów reakcji niepożądanych oraz podanie odpowiedniego leczenia objawowego.

Ofatumumab stosowano wcześniej w leczeniu przewlekłej białaczki limfoidalnej (PLL) w dawkach do 2000 mg, które należy podawać w postaci wlewu dożylnego. Podawanie ofatumumabu w postaci wstrzyknięcia podskórnego nie było badane i nie zostało zatwierdzone dla tych wskazań. Ofatumumabu nie należy stosować w leczeniu nowotworów.

Działania niepożądane.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najważniejsze i najczęściej występujące działania niepożądane to infekcje dróg oddechowych górnych (39,4%), ogólnoustrojowe reakcje związane z wstrzyknięciami (20,6%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (10,9%) oraz infekcje dróg moczowych (11,9%) (dodatkowe informacje znajdują się w punkcie „Szczególne postępowanie” oraz w podpunkcie „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej).

Lista działań niepożądanych w formie tabeli

Działania niepożądane związane z zastosowaniem ofatumumabu, o których zgłaszano w głównych badaniach klinicznych RRW, wymieniono w tabeli 3 zgodnie z terminologią MedDRA według klas układów narządów. W ramach każdej klasy układów narządów działania niepożądane zostały uporządkowane według częstości występowania, przy czym najpowszechniejsze wymieniono jako pierwsze. W ramach każdej kategorii częstości działania niepożądane zostały uporządkowane według malejącego nasilenia. Ponadto, w zależności od częstości występowania, działania niepożądane zostały podzielone na następujące kategorie: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); rzadko (od ≥1/1000 do <1/100); bardzo rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000).

Lista reakcji niepożądanych w formie tabeli

Tabela 3

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Infekcje

W badaniach klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z RRWWS ogólna częstość infekcji i poważnych infekcji u pacjentów otrzymujących ofatumumab była podobna do tej u pacjentów otrzymujących teriflunomid (51,6 % vs. 52,7 % oraz 2,5 % vs. 1,8 %). U dwóch pacjentów (0,2 %) leczenie zostało przerwane, a u 11 pacjentów (1,2 %) leczenie zostało zawieszone z powodu poważnej infekcji.

Infekcje dróg oddechowych górnych

W tych badaniach infekcje dróg oddechowych górnych występowały u 39,4 % pacjentów otrzymujących ofatumumab, w porównaniu z 37,8 % pacjentów otrzymujących teriflunomid. Infekcje były głównie łagodne i umiarkowane, najczęściej odnotowywano zapalenie nosa i gardła, infekcję dróg oddechowych górnych oraz grypę.

Reakcje związane z wstrzyknięciami

W badaniach klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z RRWWS reakcje związane z wstrzyknięciami (systemowe) wystąpiły u 20,6 % pacjentów otrzymujących ofatumumab.

Częstość reakcji związanych z wstrzyknięciami była najwyższa po pierwszym wstrzyknięciu (14,4 %), znacznie obniżała się przy kolejnych wstrzyknięciach (4,4 % po drugim wstrzyknięciu, <3 % po trzecim wstrzyknięciu). Reakcje związane z wstrzyknięciami (99,8 %) były głównie łagodne i umiarkowane. Dwóch (0,2 %) pacjentów z WR otrzymujących ofatumumab zgłosiło poważne reakcje związane z wstrzyknięciami, ale nie zagrażające życiu. Najczęściej zgłaszane objawy (≥2 %) obejmowały gorączkę, ból głowy, bóle mięśni, dreszcze i zmęczenie.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

W badaniach klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z RRWWS reakcje związane z wstrzyknięciami (miejscowe) wystąpiły u 10,9 % pacjentów otrzymujących ofatumumab.

Reakcje miejscowe w miejscu wstrzyknięcia były bardzo częste. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były łagodne i umiarkowane oraz niepoważne. Najczęściej zgłaszane objawy (>2 %) obejmowały zaczerwienienie, ból, swędzenie i obrzęk.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych od normy

Immunoglobuliny

W badaniach klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z RRWWS obserwowano obniżenie średnich stężeń immunoglobuliny M (IgM) (obniżenie o 30,9 % po 48 tygodniach i o 38,8 % po 96 tygodniach), ale nie stwierdzono żadnego związku z ryzykiem rozwoju infekcji, w tym poważnych infekcji.

U 14,3 % pacjentów leczenie ofatumumabem prowadziło do obniżenia stężenia IgM poniżej 0,34 g/l.

Ofatumumab był skojarzony z przemijającym obniżeniem średnich stężeń immunoglobuliny G (IgG) o 4,3 % po 48 tygodniach leczenia, ale z wzrostem o 2,2 % po 96 tygodniach.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowi reprezentanci powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w lodówce (2–8 °C). Nie zamrażać.

W razie potrzeby lek Bonspri może być przechowywany poza lodówką jednorazowo przez okres 7 dni w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 30 °C). Jeśli lek Bonspri nie zostanie użyty w tym okresie, można go ponownie umieścić w lodówce maksymalnie na 7 dni.

Przechowywać szpryc z wypełnieniem w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Opakowanie.

Po 0,4 ml roztworu w szprycie wstępnie napełnionym; po 1 szprycie wstępnie napełnionym w blisterze z płytką plastikową; po 1 lub po 3 blisterach w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Novartis Pharma Stein AG.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Szwajcaria.