Bonspry
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE BONSPRI (BONSPRI)
Composizione:
Principio attivo: ofatumumab;
1 siringa preriempita contiene 20 mg di ofatumumab in 0,4 ml di soluzione (50 mg/ml);
Ofatumumab è un anticorpo monoclonale completamente umano prodotto in una linea cellulare murina (NS0) mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Sostanze ausiliarie: arginina; acetato di sodio triidrato; cloruro di sodio; polisorbato 80; edetato disodico; acido cloridrico diluito; acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile, 20 mg/0,4 ml.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione da trasparente a leggermente opalescente, incolore o leggermente giallo-brunastra.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Immunosoppressori. Immunosoppressori selettivi. Codice ATC L04A A52.
Proprietà farmacodinamiche.
Farmacodinamica.
Meccanismo d'azione
Ofatumumab è un anticorpo monoclonale umano anti-CD20 di immunoglobulina G1 (IgG1) con una massa molecolare media teorica di 145 kDa. La molecola CD20 è un fosfoproteina transmembrana espressa sui linfociti B dalle fasi di pre-B-cellula fino ai linfociti B maturi. L'espressione di CD20 è presente anche in una piccola frazione di linfociti T attivati. La somministrazione sottocutanea di ofatumumab e il successivo rilascio/assorbimento dal tessuto garantiscono un'interazione graduale con le cellule B.
Il legame di ofatumumab con CD20 induce il lisi delle cellule B CD20+ principalmente tramite citotossicità dipendente dal complemento (CDC) e, in misura minore, tramite citotossicità cellulare mediata da anticorpi (ADCC). È stato dimostrato inoltre che ofatumumab induce il lisi delle cellule con alta e bassa espressione di CD20. Ofatumumab induce anche l'esaurimento delle cellule T esprimenti CD20. La somministrazione sottocutanea di ofatumumab e il successivo rilascio/assorbimento dal tessuto garantiscono un'interazione graduale con le cellule B.
Effetti farmacodinamici
Esaurimento delle cellule B
Negli studi clinici condotti su pazienti con SMRR che ricevevano ofatumumab alla dose di 20 mg ogni 4 settimane dopo un trattamento iniziale di 20 mg al giorno 1, 7 e 14, il trattamento ha determinato una riduzione rapida e sostenuta delle cellule B a livelli inferiori al LLD (definito come 40 cellule/µL) già dopo 2 settimane dall'inizio del trattamento. Prima dell'inizio della fase di mantenimento, a partire dalla settimana 4, il 94% dei pazienti aveva raggiunto un conte totale di cellule B <10 cellule/µL, con un aumento della percentuale di pazienti che raggiungevano questo risultato fino al 98% alla settimana 12, mantenendosi fino alla settimana 120 (cioè durante il trattamento nello studio).
Ripristino del numero di cellule B
I risultati degli studi clinici di Fase III su pazienti con SMRR indicano che la mediana del tempo al ripristino delle cellule B al livello del LLD o del valore basale era di 24,6 settimane dopo l'interruzione del trattamento. I dati di modellizzazione PK e del ripristino delle cellule B confermano questi risultati, con una mediana prevista del tempo al ripristino delle cellule B al livello del LLD pari a 23 settimane dopo l'interruzione del trattamento.
Immunogenicità
Negli studi clinici di Fase III su pazienti con SMRR, la frequenza complessiva di formazione di anticorpi diretti verso il farmaco (ADA) era dello 0,2% (2 su 914) nei pazienti trattati con ofatumumab, senza alcun caso di potenziamento o neutralizzazione degli ADA. A causa della bassa frequenza di ADA associata a ofatumumab, non è stato possibile valutare l'impatto dei titoli positivi di ADA sulla PK, sul profilo di sicurezza o sulla cinetica delle cellule B.
Efficacia e sicurezza clinica
L'efficacia e la sicurezza di ofatumumab sono state valutate in due studi randomizzati, in doppio cieco con controllo attivo, di Fase III identici nel disegno (Studio 1 [ASCLEPIOS I] e Studio 2 [ASCLEPIOS II]) su pazienti con forme ricorrenti di SM (SMRR) di età compresa tra 18 e 55 anni, con grado di disabilità secondo la scala ampliata di valutazione della disabilità (EDSS) compreso tra 0 e 5,5 e con almeno un ricaduta documentata nell'anno precedente o due ricadute nei due anni precedenti, oppure con esito positivo alla risonanza magnetica (RM) con contrasto a base di gadolinio nell'anno precedente. Gli studi hanno incluso sia pazienti con diagnosi recente sia pazienti passati da una terapia in corso.
In entrambi gli studi, 927 e 955 pazienti con SMRR sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con ofatumumab 20 mg come iniezioni sottocutanee ogni 4 settimane, a partire dalla settimana 4 dopo un trattamento iniziale di tre dosi di 20 mg settimanali nei primi 14 giorni (giorni 1, 7 e 14) oppure al trattamento con teriflunomide 14 mg in capsule per via orale una volta al giorno. I pazienti hanno ricevuto anche un placebo corrispondente, secondo un'altra strategia terapeutica, per garantire la "ciecatura" dello studio (doppio finto trattamento).
La durata del trattamento per ciascun paziente è variata in base al rispetto dei criteri di fine studio. In entrambi gli studi, la mediana della durata del trattamento è stata di 85 settimane: il 33,0% dei pazienti nel gruppo ofatumumab rispetto al 23,2% nel gruppo teriflunomide ha ricevuto il trattamento per oltre 96 settimane.
Le caratteristiche demografiche e basali sono state bilanciate in tutti i gruppi di trattamento in entrambi gli studi (vedi Tabella 1). L'età media era di 38 anni, la durata media della malattia era di 8,2 anni dall'insorgenza dei primi sintomi e il punteggio medio alla scala EDSS era di 2,9; il 40% dei pazienti non aveva ricevuto in precedenza terapia modificante la malattia (DMT) e nel 40% dei pazienti le immagini RM basali con contrasto gadolinico in modalità pesata in T1 hanno mostrato lesioni.
Il punto primario di efficacia in entrambi gli studi era la frequenza annua di ricadute confermate (ARR) secondo la scala di disabilità EDSS. I principali punti secondari di efficacia includevano il tempo al progresso della disabilità secondo la scala EDSS (confermato a 3 e 6 mesi), definito come un aumento del punteggio EDSS di ≥1,5, ≥1 o ≥0,5 rispettivamente in pazienti con punteggi basali di 0, da 1 a 5 o ≥5,5 sulla scala EDSS. Altri punti secondari principali includevano il numero di lesioni nelle immagini RM con contrasto gadolinico in modalità pesata in T1 e la frequenza annua di nuove lesioni o lesioni aumentate in modalità pesata in T2. I punti secondari chiave relativi alla disabilità sono stati valutati tramite una meta-analisi dei dati combinati degli studi ASCLEPIOS (Studio 1 e Studio 2), come specificato nei protocolli degli studi.
Caratteristiche demografiche e basali
Tabella 1
| Caratteristiche |
Studio 1 (ASCLEPIOS I) |
Studio 2 (ASCLEPIOS II) |
||
| Ofatumumab (N=465) |
Teriflunomide (N=462) |
Ofatumumab (N=481) |
Teriflunomide (N=474) |
|
| Età (media ± deviazione standard; anni) |
39±9 |
38±9 |
38±9 |
38±9 |
| Sesso (femminile; %) |
68,4 |
68,6 |
66,3 |
67,3 |
| Durata della SM dal momento della diagnosi (media/mediana; anni) |
5,77/3,94 |
5,64/3,49 |
5,59/3,15 |
5,48/3,10 |
| Terapia modificante la malattia precedente (%) |
58,9 |
60,6 |
59,5 |
61,8 |
| Numero di ricadute negli ultimi 12 mesi |
1,2 |
1,3 |
1,3 |
1,3 |
| Punteggio EDSS (medio/mediana) |
2,97/3,00 |
2,94/3,00 |
2,90/3,00 |
2,86/2,50 |
| Volume totale medio delle lesioni in modalità pesata in T2 (cm3) |
13,2 |
13,1 |
14,3 |
12,0 |
| Pazienti con lesioni nelle immagini RM con contrasto al gadolinio, in modalità pesata in T1 (%) |
37,4 |
36,6 |
43,9 |
38,6 |
| Numero di lesioni nelle immagini RM con contrasto al gadolinio, in modalità pesata in T1 (media) |
1,7 |
1,2 |
1,6 |
1,5 |
I risultati di efficacia dei due studi sono riportati nella tabella 2 e nella fig. 1.
In entrambi gli studi di fase III, ofatumumab ha mostrato una riduzione significativa del tasso annuo di ricadute del 50,5 % e del 58,4 % rispettivamente, rispetto a teriflunomide.
Un’analisi meta predefinita dei dati combinati ha mostrato che ofatumumab riduceva significativamente il rischio di progressione confermata della disabilità a 3 mesi del 34,3 % e a 6 mesi del 32,4 % rispetto a teriflunomide (vedi fig. 1).
Ofatumumab ha ridotto significativamente il numero di lesioni nelle immagini di risonanza magnetica (RM) con contrasto al gadolinio nel regime pesato in T1 del 95,9 % e la frequenza di nuove lesioni o lesioni aumentate nel regime pesato in T2 dell’83,5 % rispetto a teriflunomide (questi valori rappresentano la riduzione media negli studi combinati).
Effetti simili di ofatumumab rispetto a teriflunomide sono stati osservati per i risultati principali di efficacia in entrambi gli studi di fase III nelle sottopopolazioni esaminate, definite in base al sesso, all’età, al peso corporeo, al trattamento precedente per SM con farmaci antinfiammatori non steroidei, al grado di disabilità al basale e all’attività della malattia.
Panoramica dei principali risultati degli studi di fase III su SMRR
Tabella 2
| Punti finali |
Studio 1 (ASCLEPIOS I) |
Studio 2 (ASCLEPIOS II) |
||
| Ofatumumab 20 mg (n=465) |
Teriflunomide 14 mg (n=462) |
Ofatumumab 20 mg (n=481) |
Teriflunomide 14 mg (n=474) |
|
| Punti finali negli studi individuali |
||||
| Frequenza annuale di ricadute (ARR) (punto finale primario)1 |
0,11 |
0,22 |
0,10 |
0,25 |
| Riduzione della frequenza |
50,5 % (p<0,001) |
58,4 % (p<0,001) |
||
| Numero medio di lesioni nelle immagini di risonanza magnetica (RM) potenziate con gadolinio, nel modo pesato in T1 Riduzione relativa |
0,0115 |
0,4555 |
0,0317 |
0,5172 |
| 97,5 % (p<0,001) |
93,9 % (p<0,001) |
|||
| Numero di lesioni nuove o aumentate nel modo pesato in T2 all'anno |
0,72 |
4,00 |
0,64 |
4,16 |
| Riduzione relativa |
81,9 % (p<0,001) |
84,5 % (p<0,001) |
||
| Punti finali secondo una meta-analisi prestabilita |
||||
| Numero di pazienti con progressione confermata della disabilità dopo 3 mesi, in %2 Riduzione del rischio |
10,9 % dei pazienti nel gruppo ofatumumab rispetto al 15,0 % dei pazienti nel gruppo teriflunomide 34,3 % (p=0,003) |
|||
| Numero di pazienti con progressione confermata della disabilità dopo 6 mesi, in %2 Riduzione del rischio |
8,1 % dei pazienti nel gruppo ofatumumab rispetto al 12,0 % dei pazienti nel gruppo teriflunomide 32,4 % (p=0,012) |
|||
|
||||
Fig. 1. Tempo fino al primo progresso confermato dei segni di disabilità a causa
- mesi dopo il trattamento (Studi combinati 1 e 2 ASCLEPIOS, campione completo di pazienti per l'analisi)
| Frequenza cumulativa degli eventi secondo la stima di Kaplan-Meier |
| Teriflunomide |
| Ofatumumab |
| Riduzione del rischio: |
Mese dello studio
Numero di pazienti a rischio
Ofatumumab 944 908 878 844 810 784 533 319 176 49 1 0
Teriflunomide 932 901 841 804 756 718 477 297 146 41 1 0
1 I numeri riportati sulle curve rappresentano le stime del rischio di eventi secondo il metodo di Kaplan-Meier a 24 mesi (indicato dalla linea verticale tratteggiata).
Negli studi di fase III, la percentuale di pazienti con eventi avversi (EA) (83,6 % rispetto a 84,2 %) e di EA che hanno portato all’interruzione del trattamento (5,7 % rispetto a 5,2 %) è risultata simile nei gruppi trattati con ofatumumab e teriflunomide.
Bambini
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo per la compagnia di presentare i risultati degli studi del medicinale Bonspry in una o più sottopopolazioni pediatriche per il trattamento della sclerosi multipla (per informazioni sull’uso in età pediatrica, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Farmacocinetica.
Assorbimento
Dopo somministrazione sottocutanea, l’ofatumumab presenta un profilo prolungato di rilascio/assorbimento (Tmax 4,3 giorni) ed è prevalentemente assorbito attraverso il sistema linfatico.
La somministrazione sottocutanea di una dose di 20 mg al mese determina un valore medio di AUCtau pari a 483 μg*h/mL e un valore medio di Cmax pari a 1,43 μg/mL a stato stazionario.
Distribuzione
Il volume di distribuzione stimato a stato stazionario è stato di 5,42 litri dopo somministrazione sottocutanea ripetuta di 20 mg di ofatumumab.
Biotrasformazione
L’ofatumumab è una proteina il cui percorso metabolico previsto è la degradazione in piccoli peptidi e aminoacidi tramite enzimi proteolitici universali.
Eliminazione
L’ofatumumab viene eliminato attraverso due vie: una via mediata dal bersaglio, legata al legame con le cellule B, e una via indipendente dal bersaglio, mediata da endocitosi non specifica seguita da catabolismo intracellulare, come per altre molecole di IgG.
Le cellule B presenti inizialmente hanno determinato un maggiore coinvolgimento della clearance mediata dal bersaglio all’inizio del trattamento. La somministrazione di ofatumumab induce un significativo esaurimento delle cellule B, causando una riduzione della clearance totale.
L’emivita a stato stazionario è risultata di circa 16 giorni dopo somministrazione sottocutanea ripetuta di ofatumumab alla dose di 20 mg.
Linearità/non linearità
La farmacocinetica dell’ofatumumab è non lineare a causa della riduzione della clearance nel tempo.
Sottogruppi di pazienti
Pazienti anziani (≥ 55 anni)
Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici con ofatumumab nei pazienti di età pari o superiore a 55 anni a causa dell’esperienza clinica limitata (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Bambini
Non sono stati condotti studi di farmacocinetica dell’ofatumumab in pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni.
Sesso
In uno studio farmacocinetico di popolazione, l’effetto del sesso (12 %) sul volume di distribuzione della camera centrale si è rivelato trascurabile, con valori più elevati di Cmax e AUC osservati nelle donne (in questo studio, il 48 % dei pazienti era di sesso maschile e il 52 % di sesso femminile); questi effetti non sono considerati clinicamente rilevanti e non è necessaria alcuna correzione della dose.
Peso corporeo
Sulla base dei risultati dell’analisi di popolazione, il peso corporeo è stato identificato come covariata che influenza l’esposizione all’ofatumumab (Cmax e AUC) nei pazienti con RMS. Tuttavia, il peso corporeo non ha avuto impatto sugli endpoint di sicurezza ed efficacia valutati negli studi clinici; pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose.
Alterazioni della funzionalità renale
Non sono stati condotti studi specifici con ofatumumab in pazienti con alterazioni della funzionalità renale.
Negli studi clinici sono stati inclusi pazienti con lieve compromissione renale. Non esiste esperienza con ofatumumab in pazienti con compromissione renale moderata o grave. Tuttavia, poiché l’ofatumumab non viene escreto nelle urine, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione renale.
Alterazioni della funzionalità epatica
L’ofatumumab non è stato studiato in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.
Poiché il metabolismo epatico degli anticorpi monoclonali, come l’ofatumumab, è trascurabile, non si prevede che alterazioni della funzionalità epatica influiscano sulla farmacocinetica del farmaco. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione epatica.
Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici ottenuti negli studi di tossicità a dosi ripetute, inclusi gli studi di sicurezza farmacologica, non indicano rischi specifici per l’uomo.
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità o mutagenicità con ofatumumab. Poiché l’ofatumumab è un anticorpo, non si prevede un’interazione diretta con il DNA.
Gli studi di sviluppo embrio-fetale (EFD) e lo studio esteso pre e post-natale (ePPND) condotti sulle scimmie hanno mostrato che l’ofatumumab, somministrato per via endovenosa durante la gravidanza, non ha causato tossicità materna, teratogenicità né effetti avversi sullo sviluppo embrio-fetale e pre e post-natale.
In questi studi, l’ofatumumab è stato rilevato nel sangue dei feti e degli animali giovani, confermando che attraversa la placenta e che l’effetto dell’ofatumumab sul feto persiste dopo la nascita (lungo emivita degli anticorpi monoclonali). L’effetto dell’ofatumumab durante la gravidanza ha causato l’atteso esaurimento delle cellule B CD20+ nelle femmine, nei loro feti e nei cuccioli, nonché una riduzione del peso della milza (non associata a modifiche istologiche) nei feti e una riduzione della risposta immunitaria umorale all’emocianina della chiocciola nei cuccioli dopo somministrazione di alte dosi. Tutti questi effetti possono essere reversibili entro un periodo postnatale di sei mesi. Nei cuccioli, è stata osservata una mortalità precoce postnatale a dosi superiori di 160 volte rispetto alla dose terapeutica (in base all’AUC), probabilmente correlata a un’infezione potenziale indotta dalla modulazione immunitaria. Il livello di esposizione al quale non si osserva alcun effetto avverso (NOAEL) associato all’attività farmacologica dell’ofatumumab nei cuccioli nello studio ePPND ha determinato un coefficiente di sicurezza basato sull’AUC almeno 22 volte superiore rispetto a quello osservato nelle madri, il cui effetto rientra nel NOAEL, paragonabile all’effetto nell’uomo alla dose terapeutica di 20 mg al mese.
In uno studio specifico sulla fertilità condotto sulle scimmie, non è stato osservato alcun effetto sugli endpoint di valutazione della fertilità nei maschi e nelle femmine animali.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Il medicinale Bonspry è indicato per il trattamento di pazienti adulti con forma recidivante di sclerosi multipla (SMR) con malattia attiva, definita da caratteristiche cliniche o strumentali.
Controindicazioni.
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Caratteristiche del prodotto».
Pazienti con grave immunodeficienza (vedere sezione «Informazioni importanti sulla composizione del medicinale»).
Infezione grave in atto fino alla sua risoluzione (vedere sezione «Informazioni importanti sulla composizione del medicinale»).
Neoplasia maligna attiva nota.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Non sono stati condotti studi di interazione poiché non ci si aspetta alcuna interazione mediata dagli enzimi del citocromo P450, da altri enzimi metabolizzanti o da trasportatori.
Immunizzazione
Non sono stati studiati la sicurezza né la capacità di indurre una risposta primaria o anamnestica (secondaria) all’immunizzazione con vaccini vivi, vivi attenuati o inattivati durante il trattamento con ofatumumab. La risposta ai vaccini può risultare compromessa in caso di deplezione delle cellule B. Si raccomanda ai pazienti di completare le vaccinazioni prima di iniziare il trattamento con ofatumumab (vedere sezione «Informazioni importanti sulla composizione del medicinale»).
Altre terapie immunosoppressive o immunomodulanti
Va considerato il rischio di effetti additivi sul sistema immunitario quando si somministrano contemporaneamente farmaci immunosoppressori insieme a ofatumumab.
Se si inizia il trattamento con ofatumumab dopo un’altra terapia immunosoppressiva con effetto prolungato sul sistema immunitario, o se si inizia un’altra terapia immunosoppressiva con effetto prolungato sul sistema immunitario dopo il trattamento con ofatumumab, si dovrà tenere in considerazione la durata e il meccanismo d’azione di tali medicinali a causa dei possibili effetti immunosoppressivi additivi (vedere sezione «Farmacodinamica»).
Caratteristiche particolari di impiego.
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del medicinale utilizzato.
Reazioni correlate alle iniezioni
I pazienti devono essere informati della possibile insorgenza di reazioni (sistemici), correlate alle iniezioni, generalmente entro 24 ore e soprattutto dopo la prima iniezione (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
Negli studi sulla SM, il beneficio della premédicazione con corticosteroidi è stato limitato. In caso di comparsa di reazioni correlate alle iniezioni, queste possono essere controllate con un trattamento sintomatico. Pertanto, la premédicazione non è necessaria.
I sintomi delle reazioni (locali) nel sito di iniezione osservati negli studi clinici comprendevano eritema, gonfiore, prurito e dolore (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
La prima iniezione deve essere effettuata sotto la diretta supervisione di un operatore sanitario adeguatamente formato (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Infezioni
Prima dell’inizio del trattamento, si raccomanda di valutare lo stato del sistema immunitario del paziente.
Data il meccanismo d’azione e l’esperienza clinica disponibile, ofatumumab può aumentare il rischio di sviluppare infezioni (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
L’assunzione di ofatumumab deve essere sospesa nei pazienti con infezione attiva fino alla completa risoluzione dell’infezione.
Ofatumumab non deve essere somministrato a pazienti con immunodeficienza grave (ad esempio, neutropenia o linfopenia significative).
Leucoencefalopatia multifocale progressiva
Poiché nei pazienti trattati con anticorpi monoclonali anti-CD20, altre terapie per la SM e ofatumumab a dosi molto più elevate per il trattamento del cancro sono stati osservati casi di infezione da virus di John Cunningham (JC) che hanno portato allo sviluppo di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), i medici devono monitorare attentamente la presenza anamnestica di PML e qualsiasi sintomo clinico o risultato di risonanza magnetica (RM) che possa indicare la presenza di PML. In caso di sospetto di PML, il trattamento con ofatumumab deve essere interrotto fino a completa esclusione della PML.
Reattivazione dell’epatite B
Nei pazienti in trattamento con anticorpi monoclonali anti-CD20, può verificarsi una reattivazione del virus dell’epatite B, che in alcuni casi può portare a epatite fulminante, insufficienza epatica e esito fatale.
I pazienti con epatite B attiva non devono assumere ofatumumab. Prima dell’inizio del trattamento, tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per l’epatite B. Lo screening deve includere almeno il test per l’antigene di superficie del virus dell’epatite B (HBsAg) e gli anticorpi contro l’antigene nucleare dell’HBV (HBcAb). Questi test possono essere integrati con altri marcatori specifici in base alle raccomandazioni locali. I pazienti con test sierologici positivi per l’epatite B (HBsAg o HBcAb) devono essere sottoposti a consulenza epatologica prima di iniziare il trattamento e devono essere monitorati attentamente e trattati secondo gli standard medici per prevenire la reattivazione dell’epatite B.
Trattamento di pazienti con immunodeficienza grave
I pazienti con immunodeficienza grave non devono assumere il medicinale fino al miglioramento delle loro condizioni (vedere la sezione «Controindicazioni»).
Non è raccomandato l’uso concomitante di immunosoppressori con ofatumumab, eccetto i corticosteroidi, per il trattamento sintomatico delle ricadute.
Vaccinazione
Tutte le vaccinazioni con vaccini vivi o vivi attenuati devono essere effettuate secondo le raccomandazioni vaccinali almeno 4 settimane prima dell’inizio del trattamento con ofatumumab e, se possibile, almeno 2 settimane prima dell’inizio del trattamento con ofatumumab nel caso di vaccinazioni con vaccini inattivati.
Ofatumumab può influire sull’efficacia dei vaccini inattivati.
La sicurezza della vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati dopo l’assunzione di ofatumumab non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini vivi o vivi attenuati non è raccomandata durante e dopo la sospensione del trattamento, fino al ripristino del numero delle cellule B (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Sulla base dei risultati degli studi di fase III, il tempo medio per il ripristino del numero di cellule B al livello inferiore del normale (LNN, definito come 40 cellule/µL) o al livello iniziale è stato di 24,6 settimane dopo l’interruzione del trattamento (vedere la sezione «Farmacodinamica»).
Vaccinazione di neonati nati da madri trattate con ofatumumab durante la gravidanza
Ai neonati nati da madri trattate con ofatumumab durante la gravidanza non devono essere somministrati vaccini vivi o vivi attenuati fino a quando non sia confermato il ripristino delle cellule B. L’esaurimento delle cellule B in questi neonati può aumentare il rischio associato all’uso di vaccini vivi o vivi attenuati.
I vaccini inattivati possono essere somministrati in base alle indicazioni cliniche anche prima del ripristino del numero ridotto di cellule B, tuttavia si deve considerare la possibilità di valutare la risposta immunitaria al vaccino, compresa la consulenza con un esperto qualificato, per determinare se sia stata raggiunta una risposta immunitaria protettiva (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, ovvero è considerato «privo di sodio».
Uso in gravidanza o durante l’allattamento.
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace (metodi che determinano meno dell’1 % di gravidanze) durante il trattamento con Bonspry e per 6 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di Bonspry.
Gravidanza
Attualmente sono disponibili dati limitati sull’uso di ofatumumab in donne in gravidanza. I risultati degli studi sugli animali indicano che ofatumumab può attraversare la placenta e causare l’esaurimento delle cellule B nel feto, sulla base degli studi effettuati sugli animali. Non è stata osservata teratogenicità in scimmie gravide dopo somministrazione endovenosa di ofatumumab durante l’organogenesi.
Sono stati riportati esaurimento transitorio delle cellule B periferiche e linfocitopenia nei neonati nati da madri trattate con altri anticorpi monoclonali anti-CD20 durante la gravidanza. La durata potenziale dell’esaurimento delle cellule B nei neonati esposti a ofatumumab in utero e l’impatto di tale esaurimento sulla sicurezza ed efficacia dei vaccini non sono noti (vedere le sezioni «Caratteristiche particolari di impiego» e «Farmacodinamica»).
Ofatumumab può essere prescritto per il trattamento in gravidanza solo se il beneficio potenziale per la madre supera i rischi potenziali per il feto.
Per contribuire a identificare gli effetti di ofatumumab in donne in gravidanza, si raccomanda ai professionisti sanitari di segnalare qualsiasi caso di gravidanza e complicanze che si verifichino durante il trattamento o entro 6 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di ofatumumab al rappresentante locale del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio, al fine di garantire un ulteriore monitoraggio di questi pazienti nell’ambito del programma di monitoraggio intensivo degli esiti in gravidanza (PRIM). Inoltre, tutti gli effetti indesiderati verificatisi durante la gravidanza devono essere segnalati attraverso il sistema nazionale di segnalazione.
Allattamento
L’uso di ofatumumab in donne durante l’allattamento non è stato studiato. Non è noto se ofatumumab passi nel latte materno umano. Negli esseri umani, il passaggio degli anticorpi IgG nel latte materno avviene nei primi giorni dopo il parto e poi diminuisce rapidamente a livelli bassi. Pertanto, non si può escludere un rischio per il neonato durante questo breve periodo. Successivamente, ofatumumab può essere utilizzato durante l’allattamento in base alle indicazioni cliniche. Tuttavia, se i pazienti hanno ricevuto ofatumumab negli ultimi mesi di gravidanza, l’allattamento al seno può essere iniziato immediatamente dopo la nascita del bambino.
Fertilità
Non sono disponibili dati sull’effetto di ofatumumab sulla fertilità umana.
I dati preclinici non indicano un potenziale pericolo per l’uomo in base ai parametri di fertilità maschile e femminile studiati nelle scimmie.
Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Il medicinale Bonspry non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Posologia e modo di somministrazione
Il medicinale Bonspry deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento delle malattie neurologiche.
Dosi
La dose raccomandata è di 20 mg di ofatumumab, somministrati come iniezioni sottocutanee nel modo seguente:
- inizialmente somministrare alla settimana 0, 1 e 2, seguita da somministrazione successiva;
- una volta al mese a partire dalla settimana 4.
Salto della dose
Se una dose programmata viene saltata, la somministrazione deve essere effettuata il prima possibile, senza attendere la successiva dose programmata. Le dosi successive devono essere somministrate secondo lo schema posologico stabilito.
Popolazioni particolari
Pazienti di età superiore ai 55 anni
Studi clinici nei pazienti con sclerosi multipla di età pari o superiore a 55 anni non sono stati condotti. In considerazione dei dati limitati disponibili, non è necessaria alcuna modifica della dose per i pazienti di età pari o superiore a 55 anni (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).
Compromissione renale
Non è richiesta alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).
Compromissione epatica
Non è richiesta alcuna modifica della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).
Modo di somministrazione
Questo medicinale è destinato alla somministrazione autonoma come iniezione sottocutanea.
I siti più comuni per l'iniezione sottocutanea sono l'addome, la coscia e la spalla.
La prima iniezione deve essere effettuata sotto diretta supervisione di un operatore sanitario (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Bonspry nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Sovradosaggio.
Nell’ambito di studi clinici su pazienti con sclerosi multipla sono state somministrate dosi fino a 700 mg senza manifestazioni tossiche dose-limitanti. In caso di sovradosaggio, si raccomanda il monitoraggio del paziente per rilevare eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e la somministrazione di un trattamento sintomatico appropriato.
L'ofatumumab è stato precedentemente utilizzato nel trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) a dosi fino a 2000 mg, da somministrare per infusione endovenosa. La somministrazione di ofatumumab mediante iniezione sottocutanea non è stata studiata né approvata per queste indicazioni. L'ofatumumab non deve essere utilizzato per il trattamento dei tumori.
Effetti indesiderati
Sommario del profilo di sicurezza
Gli effetti indesiderati più importanti e più comuni comprendono infezioni delle vie respiratorie superiori (39,4%), reazioni sistemiche correlate all’iniezione (20,6%), reazioni nel sito di iniezione (10,9%) e infezioni del tratto urinario (11,9%) (ulteriori informazioni sono disponibili nella sezione «Proprietà farmacocinetiche» e nel paragrafo «Descrizione di specifici effetti indesiderati» riportato più avanti).
Elenco degli effetti indesiderati in forma tabellare
Gli effetti indesiderati osservati con ofatumumab nei principali studi clinici su RMS sono elencati nella Tabella 3, classificati secondo la terminologia MedDRA per classi di sistemi e organi. All’interno di ogni classe, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza, con i più comuni riportati per primi. All’interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. In base alla frequenza di comparsa, gli effetti indesiderati sono stati classificati nelle seguenti categorie: molto frequenti (≥1/10); frequenti (da ≥1/100 a <1/10); non frequenti (da ≥1/1.000 a <1/100); rari (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto rari (<1/10.000).
Elenco degli effetti indesiderati in forma tabellare
Tabella 3
| InfettIoni e infestazioni |
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| Molto frequenti |
Infezioni delle vie respiratorie superiori1 Infezioni del tratto urinario2 |
| Frequenti |
Herpes orale |
| Alterazioni sistemiche e complicazioni nel sito di somministrazione |
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| Molto frequenti |
Reazioni (locali) nel sito di iniezione |
| Lesioni, avvelenamenti e complicazioni da procedure |
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| Molto frequenti |
Reazioni (sistemische) correlate alle iniezioni |
| Deviazioni dalla norma riscontrate negli esami di laboratorio |
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| Frequenti |
Diminuzione del livello di immunoglobulina M nel sangue |
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Descrizione di reazioni avverse specifiche
Infezioni
Negli studi clinici di fase III condotti su pazienti con SMRR, la frequenza generale di infezioni e infezioni gravi nei pazienti trattati con ofatumumab era simile a quella dei pazienti trattati con teriflunomide (51,6% contro 52,7% e 2,5% contro 1,8%). Due pazienti (0,2%) hanno interrotto il trattamento e 11 pazienti (1,2%) hanno sospeso il trattamento a causa di un’infezione grave.
Infezioni delle vie respiratorie superiori
In questi studi, le infezioni delle vie respiratorie superiori sono state osservate nel 39,4% dei pazienti trattati con ofatumumab rispetto al 37,8% dei pazienti trattati con teriflunomide. Le infezioni erano prevalentemente di intensità lieve o moderata; le condizioni più frequenti erano nasofaringite, infezione delle vie respiratorie superiori e influenza.
Reazioni correlate all’iniezione
Negli studi clinici di fase III condotti su pazienti con SMRR, si sono verificate reazioni correlate all’iniezione (sistema) nel 20,6% dei pazienti trattati con ofatumumab.
La frequenza delle reazioni correlate all’iniezione è stata più alta dopo la prima iniezione (14,4%), diminuendo significativamente con le iniezioni successive (4,4% dopo la seconda iniezione, <3% dopo la terza iniezione). Le reazioni correlate all’iniezione (99,8%) erano prevalentemente di intensità lieve o moderata. Due (0,2%) pazienti con SMRR trattati con ofatumumab hanno riportato reazioni gravi correlate all’iniezione, ma non potenzialmente letali. I sintomi più frequentemente riportati (≥2%) includevano febbre, cefalea, mialgia, brividi e affaticamento.
Reazioni nel sito di iniezione
Negli studi clinici di fase III condotti su pazienti con SMRR, si sono verificate reazioni correlate all’iniezione (locali) nel 10,9% dei pazienti trattati con ofatumumab.
Le reazioni locali nel sito di somministrazione erano molto comuni. Le reazioni nel sito di iniezione erano di intensità lieve o moderata e non gravi. I sintomi più frequentemente riportati (>2%) includevano eritema, dolore, prurito e gonfiore.
Alterazioni dei parametri di laboratorio
Immunoglobuline
Negli studi clinici di fase III condotti su pazienti con SMRR, si è osservata una riduzione delle concentrazioni medie di immunoglobulina M (IgM) (riduzione del 30,9% a 48 settimane e del 38,8% a 96 settimane), ma non è stata osservata alcuna correlazione con il rischio di sviluppare infezioni, comprese le infezioni gravi.
Nel 14,3% dei pazienti, il trattamento con ofatumumab ha causato una riduzione del livello di IgM al di sotto di 0,34 g/l.
Ofatumumab è stato associato a una riduzione transitoria delle concentrazioni medie di immunoglobulina G (IgG) del 4,3% a 48 settimane di trattamento, con un aumento del 2,2% a 96 settimane.
Segnalazione di sospette reazioni avverse
La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Durata della conservazione. 3 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare in frigorifero (2–8 °C). Non congelare.
Se necessario, il medicinale Bonspry può essere conservato fuori dal frigorifero una sola volta per un massimo di 7 giorni a temperatura ambiente (non superiore a 30 °C). Se il medicinale Bonspry non viene utilizzato entro questo periodo, può essere riposto nuovamente in frigorifero per un massimo di 7 giorni.
Conservare la siringa preriempita nella confezione esterna per proteggerla dalla luce.
Confezionamento.
0,4 ml di soluzione in una siringa preriempita; 1 siringa preriempita in un blister di plastica; 1 o 3 blister in una scatola di cartone.
Categoria di fornitura.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Novartis Pharma Stein AG.
Indirizzo del produttore e sede dell’attività.
Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Svizzera.