Azytromycyna

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leczniczego leku Azytromycyna (Azithromycin)

Sk³ad:

substancja czynna: azytromycyna (azithromycin);

1 fiolka zawiera azytromycyny dihydra, odpowiadaj¹c¹ 500 mg azytromycyny;

substancje pomocnicze: kwas cytrynowy jednowodny, sody wodorotlenek, woda do wstrzykiwañ.

Postaæ leku. Proszek do sporzêdzania roztworu do wlewu.

G³ówne cechy fizykochemiczne: proszek liofilizowany lub masa bia³ego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Makrolidy, linkozamidy i streptograminy. Azytromycyna.

Kod ATC J01F A10.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Azytromycyna jest antybiotykiem z grupy makrolidów, należącym do grupy azalidów. Cząsteczka powstaje w wyniku wprowadzenia atomu azotu do pierścienia laktonowego erytromycyny A. Mechanizm działania azytromycyny polega na hamowaniu syntezy białek bakteryjnych poprzez wiązanie się z podjednostką 50 S rybosomów i hamowanie translokacji peptydów.

Na podstawie modelowania infekcji u zwierząt aktywność antybakteryjna azytromycyny koreluje ze stosunkiem pola pod krzywą „stężenie-czas” do minimalnego stężenia hamującego (AUC/MIC) dla określonych patogenów (S. pneumoniae i S. aureus). Główny parametr farmakokinetyczny/farmakodynamiczny, który najlepiej koreluje z leczeniem klinicznym i mikrobiologicznym, nie został ustalony w badaniach klinicznych azytromycyny.

Fizjologia elektryczna serca

Wydłużenie interwału QTc badano w randomizowanym, placebo kontrolowanym badaniu równoległym z udziałem 116 zdrowych ochotników, którzy otrzymywali chlorochinę (1000 mg) oddzielnie lub w kombinacji z doustną azytromycyną (500 mg, 1000 mg i 1500 mg raz dziennie). Współdziałanie azytromycyny powodowało zależne od dawki i stężenia wydłużenie interwału QTc. W porównaniu z samodzielnym zastosowaniem chlorochiny, maksymalna średnia wartość (95% górna granica ufności) wydłużenia QTcF wynosiła 5 (10) ms, 7 (12) ms i 9 (14) ms przy jednoczesnym stosowaniu 500 mg, 1000 mg i 1500 mg azytromycyny, odpowiednio. Ponieważ średnia wartość Cmax azytromycyny po dożylnej dawce 500 mg podanej w ciągu 1 godziny jest wyższa niż średnie Cmax azytromycyny po doustnej dawce 1500 mg, istnieje prawdopodobieństwo, że wydłużenie QTc może być większe po dożylnej infuzji azytromycyny w bezpośrednim sąsiedztwie godzinnej infuzji 500 mg.

Mechanizm oporności.

Azytromycyna wykazuje oporność krzyżową z erytromycyną. Najczęstszym mechanizmem oporności na azytromycynę jest modyfikacja 23S rRNA, najczęściej poprzez metylację. Modyfikacje rybosomów mogą determinować oporność krzyżową do innych makrolidów, lincosamidów i streptograminu B (fenotyp MLSB).

Makrolidy podawane dożylne są aktywne wobec Legionella pneumophila. Makrolidy stosuje się w leczeniu infekcji wywołanych przez Campylobacter jejuni. Azytromycynę stosuje się w leczeniu infekcji wywołanych przez S. typhi i Shigella spp.

Stopień nabytej oporności może się różnić w zależności od regionu i czasu dla wyizolowanych gatunków, dlatego lokalna informacja o oporności jest niezbędna, szczególnie podczas leczenia ciężkich infekcji. W razie potrzeby należy skonsultować się z doświadczonym specjalistą, jeśli lokalna częstość występowania oporności jest taka, że skuteczność leku w leczeniu przynajmniej niektórych typów infekcji jest wątpliwa.

Spectrum aktywności przeciwbakteryjnej azytromycyny

Azytromycyna wykazuje aktywność wobec następujących mikroorganizmów, zarówno in vitro, jak i w infekcjach klinicznych.

Bakterie Gram-dodatnie

Staphylococcus aureus

Streptococcus pneumoniae

Bakterie Gram-ujemne

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Legionella pneumophila

Inne mikroorganizmy

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Mycoplasma hominis

Mycoplasma pneumoniae

Poniżej przedstawiono dane badań in vitro, ale ich znaczenie kliniczne jest nieznane. Co najmniej 90% poniższych bakterii wykazuje minimalne stężenie hamujące (MIC) in vitro, które jest mniejsze lub równe punktowi odniesienia wrażliwości dla azytromycyny wobec izolatów tego samego rodzaju lub grupy mikroorganizmów. Jednak skuteczność azytromycyny w leczeniu infekcji klinicznych wywołanych przez te bakterie nie została potwierdzona w odpowiednich i dobrze kontrolowanych badaniach klinicznych.

Bakterie Gram-dodatnie

Streptococci (grupy C, F, G)

Viridans grupa streptococci

Bakterie Gram-ujemne

Bordetella pertussis

Bakterie beztlenowe

Peptostreptococcus species

Prevotella bivia

Inne bakterie

Ureaplasma urealyticum

Farmakokinetyka.

U pacjentów z zapaleniem płuc pozaszpitalnym, którzy otrzymywali codziennie dożylne wlewy 500 mg azytromycyny przez 1 godzinę w stężeniu 2 mg/ml, średnie maksymalne stężenie (Cmax) ± odchylenie standardowe (SD) wynosiło 3,63 ± 1,6 μg/ml, podczas gdy najniższe stężenie (24 godziny) wynosiło 0,2 ± 0,15 μg/ml, a pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) wynosiło 9,6 ± 4,8 μg·h/ml.

U zdrowych ochotników, którzy otrzymywali dożylne wlewy 500 mg azytromycyny przez 3 godziny w stężeniu 1 mg/ml, średnie wartości Cmax ± SD, najniższe stężenie (24 godziny) i AUC wynosiły odpowiednio 1,14 ± 0,14 μg/ml, 0,18 ± 0,02 μg/ml i 8,03 μg·h/ml.

Rozkład

Uwagę azytromycyny do białek osocza krwi waha się w zakresie stężeń zbliżonych do ekspozycji u ludzi, zmniejszając się z 51% przy 0,02 μg/ml do 7% przy 2 μg/ml.

Po dożylnej infuzji azytromycyny nie stwierdzono stężeń azytromycyny w tkankach, ale po doustnym podaniu u ludzi udowodniono, że azytromycyna przenika do tkanek, w tym do skóry, płuc, migdałków i szyjki macicy. Stężenia w tkankach określono po jednorazowym doustnym przyjęciu 500 mg azytromycyny u 7 pacjentek ginekologicznych. Około 17 godzin po przyjęciu stężenia azytromycyny wynosiły 2,7 μg/g w tkance jajników, 3,5 μg/g w tkance macicy i 3,3 μg/g w jajowodach. Przy schemacie dawkowania 500 mg w pierwszym dniu, następnie 250 mg codziennie przez 4 dni, stężenia w płynie mózgowo- rdzeniowym były mniejsze niż 0,01 μg/ml przy braku zapalenia opon mózgowych.

Metabolizm

Badania in vitro i in vivo oceniające metabolizm azytromycyny nie były przeprowadzane.

Wydalanie

Stężenia azytromycyny w osoczu po jednorazowym doustnym i dożylnej dawce 500 mg obniżały się według schematu wielofazowego, ze średnią pozorną klirens osoczowy 630 ml/min i końcowym okresem półtrwania 68 godzin. Przyjmuje się, że przedłużony końcowy okres półtrwania wiąże się z intensywnym wchłanianiem i późniejszym uwalnianiem leku z tkanek.

W badaniu wielokrotnych dawek z udziałem 12 zdrowych ochotników, którzy stosowali 500 mg (1 mg/ml) przez godzinę dożylnie przez pięć dni, ilość azytromycyny wydalanej z moczem w ciągu 24 godzin wynosiła około 11% po pierwszej dawce i 14% po piątej dawce. Te wartości przekraczają 6% wydawane z moczem w niezmienionej formie po doustnym podaniu azytromycyny. Wydalanie z żółcią jest główną drogą eliminacji niezmienionego leku po doustnym podaniu.

Osobliwe grupy populacji

Pacjenci z niewydolnością nerek

Farmakokinetykę azytromycyny badano u 42 dorosłych (w wieku od 21 do 85 lat) z różnymi stopniami niewydolności nerek. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 1000 mg azytromycyny średnie wartości Cmax i AUC zwiększyły się odpowiednio o 5,1% i 4,2% u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek od lekkich do umiarkowanych (GFR od 10 do 80 ml/min) w porównaniu z pacjentami z normalną czynnością nerek (GFR > 80 ml/min).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Farmakokinetyka azytromycyny u pacjentów z niewydolnością wątroby nie została ustalona.

Pacjenci płci męskiej i żeńskiej

Nie ma istotnych różnic w rozkładzie azytromycyny między pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Nie ma istotnych różnic w tolerancji azytromycyny u pacjentów płci męskiej. Nie zaleca się korygowania dawki w zależności od płci.

Pacjenci starsi

Badania farmakokinetyczne z dożylonym podaniem azytromycyny nie były prowadzone wśród ochotników starszych. Farmakokinetyka azytromycyny po doustnym podaniu u ochotników starszych (65–85 lat) była podobna do tej u młodszych ochotników (18–40 lat) przy 5-dniowej terapii.

Dzieci

Badania farmakokinetyczne z dożylonym podaniem azytromycyny u dzieci nie były prowadzone.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Zakażenia wymagające wstępnego leczenia dożylnego, wywołane przez mikroorganizmy wrażliwe na azytromycynę:

• zapalenie płuc nabyte spoza szpitala;
• zapalenia narządów miednicy małej.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na azytromycynę, erytromycynę lub dowolny antybiotyk makrolidowy lub ketolidowy, albo na którykolwiek inny składnik leku.

Azytromycyna jest przeciwwskazana u pacjentów z żółtaczką cholestatyczną/dysfunkcją wątroby w wywiadzie, związaną z wcześniejszym stosowaniem azytromycyny.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nelfinawir. Stosowanie nelfinawiru w stanie stacjonarnym razem z pojedynczą dawką doustną azytromycyny (1200 mg) i nelfinawiru w stężeniach równowagowych (750 mg 3 razy dziennie) prowadziło do podwyższenia stężenia azytromycyny w surowicy krwi. Mimo że nie obserwowano klinicznie istotnych działań niepożądanych, a zatem nie zaleca się korekcji dawki azytromycyny przy jednoczesnym stosowaniu z nelfinawirem, należy dokładnie monitorować występowanie znanych działań niepożądanych azytromycyny, takich jak zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych i zaburzenia słuchu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Warczawaryna. Samorzutne doniesienia z okresu po wprowadzeniu na rynek wskazują, że jednoczesne stosowanie azytromycyny może nasilać działanie doustnych leków przeciwpłytkowych, takich jak warfaryna, choć w specjalnym badaniu interakcji leków między azytromycyną a warfaryną nie zaobserwowano wpływu na czas protrombinowy. Należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy przy jednoczesnym stosowaniu azytromycyny i doustnych leków przeciwpłytkowych.

Potencjalna interakcja z makrolidami

W badaniach klinicznych nie zgłaszano interakcji azytromycyny z derytoksyną, kolchicyną ani fenytoiną. Jednak obserwowano interakcje lekowe z innymi lekami makrolidowymi. Do uzyskania dodatkowych danych dotyczących interakcji lekowych przy jednoczesnym stosowaniu derytoksyny, kolchicyny lub fenytoiny z azytromycyną zaleca się dokładne obserwowanie pacjentów.

Przeprowadzono badania interakcji doustnej azytromycyny z innymi lekami, które mogą być stosowane równolegle. Wpływ jednoczesnego stosowania azytromycyny na farmakokinetykę innych leków przedstawiono poniżej:

Atorwastatyna. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny (10 mg dziennie) i azytromycyny (500 mg dziennie) nie powodowało zmian stężenia atorwastatyny w osoczu krwi (na podstawie analizy hamowania aktywności HMG-CoA reduktazy). Jednak w okresie po wprowadzeniu na rynek odnotowano przypadki rabdomiolizy u pacjentów stosujących azytromycynę ze statynami.

Karbamazepina. W badaniu farmakokinetycznej interakcji u zdrowych ochotników azytromycyna nie wykazywała istotnego wpływu na stężenia karbamazepiny w osoczu ani na jej aktywne metabolity.

Ceteryzyna. U zdrowych ochotników przy jednoczesnym stosowaniu azytromycyny przez 5 dni z ceteryzyną w dawce 20 mg w stanie równowagowym nie obserwowano farmakokinetycznej interakcji ani istotnych zmian interwału QT.

Didanozyna. Przy jednoczesnym stosowaniu dobowej dawki 1200 mg azytromycyny z didanozyną nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę didanozyny w porównaniu z placebo.

Efawiirenz. Jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki azytromycyny 600 mg i 400 mg efawiirenzu dziennie przez 7 dni nie powodowało żadnej klinicznie istotnej farmakokinetycznej interakcji.

Flukonazol. Jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki azytromycyny 1200 mg nie prowadzi do zmiany farmakokinetyki pojedynczej dawki flukonazolu 800 mg. Ogólna ekspozycja i okres półtrwania azytromycyny nie zmieniały się przy jednoczesnym stosowaniu flukonazolu, jednak zaobserwowano klinicznie nieistotne obniżenie Cmax (18%) azytromycyny.

Indynawir. Jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki azytromycyny 1200 mg nie powoduje statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę indynawiru stosowanego w dawce 800 mg 3 razy dziennie przez 5 dni.

Midazolam. U zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie azytromycyny 500 mg dziennie przez 3 dni nie powodowało klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki midazolamu.

Syldenafile. U zdrowych ochotników płci męskiej nie uzyskano dowodów wpływu azytromycyny (500 mg dziennie przez 3 dni) na wartość AUC i Cmax syldenafile lub jego głównego krążącego metabolitu.

Teofilina. Brak danych dotyczących klinicznie istotnej farmakokinetycznej interakcji przy jednoczesnym stosowaniu azytromycyny i teofiny.

Triazolam. Jednoczesne stosowanie azytromycyny 500 mg w pierwszym dniu i 250 mg w drugim dniu z 0,125 mg triazolamu nie wpływało istotnie na wszystkie wskaźniki farmakokinetyczne triazolamu w porównaniu z triazolamem i placebo.

Trimetoprym/sulfametoksazol. Jednoczesne stosowanie trimetoprymu/sulfametoksazolu (160 mg/800 mg) przez 7 dni z 1200 mg azytromycyny w 7. dniu nie powodowało istotnego wpływu na maksymalne stężenia, ogólną ekspozycję ani wydalanie z moczem trimetoprymu ani sulfametoksazolu. Stężenia azytromycyny w surowicy krwi były zbliżone do stężeń obserwowanych w innych badaniach.

Zydowudyna. Pojedyncze dawki 1000 mg i 1200 mg lub wielokrotne dawki 600 mg azytromycyny nie wpływały na farmakokinetykę osoczową ani wydalanie z moczem zydowudyny ani jej metabolitów glukuronidowych. Jednak przyjmowanie azytromycyny zwiększało stężenia fosforylowanej zydowudyny, klinicznie aktywnego metabolitu, w mononuklearnikach krwi obwodowej. Kliniczna istotność tych danych jest niejasna, ale może być korzystna dla pacjentów.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Reakcje alergiczne.

Podobnie jak w przypadku erytromycyny i innych antybiotyków makrolidowych, donoszono o pojedynczych przypadkach ciężkich reakcji alergicznych, w tym o obrzęk naczynioruchowy i anafilaksję (w pojedynczych przypadkach zakończone śmiertelnie), reakcje skórne, w tym ostrą ogólnoustrojową egzantematyczną pustulozę (AGEP), zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) i toksyczny nerczycowy zespół epidermalny (TEN, w pojedynczych przypadkach zakończone śmiertelnie), a także o lekowym wysypie z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). W niektórych przypadkach objawy tych reakcji pojawiały się ponownie po ponownym podaniu azytromycyny i wymagały dłuższego obserwowania lub leczenia.

W przypadku wystąpienia reakcji alergicznej lek należy odstawić i rozpocząć odpowiednie leczenie. Lekarze powinni wiedzieć, że objawy alergiczne mogą się powtarzać po zakończeniu leczenia objawowego.

Hepatotoksyczność

Donoszono o zaburzeniach funkcji wątroby, zapaleniu wątroby, żółtaczce cholestatycznej, martwicy wątroby i niewydolności wątroby, z których niektóre prowadziły do śmierci. Należy natychmiast przerwać stosowanie azytromycyny, jeśli wystąpią objawy i znaki zapalenia wątroby.

Zespół hipertroficznego zwężenia odźwiernika u noworodków (IHPS)

Po podaniu azytromycyny noworodkom (leczenie do 42. dnia życia) donoszono o wystąpieniu IHPS. Należy doradzić rodzicom i osobom opiekującym się dzieckiem, aby skontaktować się z lekarzem, jeśli u dziecka występuje wymiotowanie lub drażliwość podczas karmienia.

Wydłużenie interwału QT

Obserwowano wydłużenie repolaryzacji serca i interwału QT, co zwiększa ryzyko wystąpienia arytmii serca i torsades de pointes, podczas leczenia makrolidami, w tym azytromycyną. Podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek donoszono o przypadkach torsades de pointes u pacjentów otrzymujących azytromycynę. Lekarze powinni brać pod uwagę ryzyko wydłużenia interwału QT, które może prowadzić do śmiertelnego skutku, oceniając ryzyko stosowania azytromycyny u grup ryzyka, w tym:

• pacjentów z znanym wydłużeniem interwału QT, torsades de pointes, wrodzonym zespołem wydłużonego interwału QT, z bradyarytmiami lub niewyrównaną niewydolnością serca;
• pacjentów przyjmujących leki wydłużające interwał QT;
• pacjentów z trwałymi stanami proarytmicznymi, takimi jak niekorygowana hipokaliemia lub hipomagnezemia, klinicznie istotna bradykardia;
• pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, prokainamid) lub klasy III (dofetylid, amiodaron, sotalol).

Pacjenci starsi mogą być bardziej wrażliwi na wpływ leków na interwał QT.

Śmiertelność sercowo-naczyniowa

Niektóre badania wykazały około dwukrotne zwiększenie krótkoterminowego potencjalnego ryzyka nagłej śmierci sercowo-naczyniowej u dorosłych otrzymujących azytromycynę w porównaniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi, w tym amoksycyliną. W tych badaniach śmiertelność sercowo-naczyniowa w ciągu pięciu dni wynosiła od 20 do 400 przypadków na milion cykli leczenia azytromycyną. To potencjalne ryzyko było większe w pierwszych pięciu dniach stosowania azytromycyny i wydaje się nie ograniczać się do pacjentów z już istniejącymi chorobami serca i naczyń. Dane z tych obserwacyjnych badań są niewystarczające, aby potwierdzić lub wykluczyć związek przyczynowo-skutkowy między nagłą śmiercią sercowo-naczyniową a stosowaniem azytromycyny. Należy rozważyć to potencjalne ryzyko i korzyści z leczenia przy przepisywaniu Azytromycyny.

Podczas stosowania prawie wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym azytromycyny, donoszono o biegunkach spowodowanych przez Clostridium difficile (CDAD), których ciężkość wahała się od łagodnej biegunki do zapalenia okrężnicy zakończonego śmiercią. Leczenie lekami przeciwbakteryjnymi zmienia normalną florę w jelicie grubym, co prowadzi do nadmiernego wzrostu C. difficile.

C. difficile wytwarza toksyny A i B, które przyczyniają się do rozwoju CDAD. Szczepy C. difficile nadproducentów toksyn są przyczyną zwiększonej zachorowalności i śmiertelności, ponieważ te infekcje mogą być oporne na leczenie przeciwmikrobiologiczne i wymagać kolektomii. Należy rozważyć możliwość rozwoju CDAD u wszystkich pacjentów z biegunką wywołaną przez antybiotyki. Wymaga to starannego prowadzenia wywiadu, ponieważ donoszono, że CDAD może wystąpić nawet do 2 miesięcy po zakończeniu stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Miastenia gravis. Donoszono o nasileniu objawów miastenii gravis lub o nowym rozwoju zespołu miastenijnego u pacjentów otrzymujących terapię azytromycyną.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Azytromycynę do wstrzykiwań należy rozpuścić i rozcieńczyć zgodnie z instrukcją i podawać jako wlew dożylny przez co najmniej 60 minut (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Donoszono o miejscowych reakcjach w miejscu podania przy wstrzykiwaniu azytromycyny dożylnie. Częstość i nasilenie tych reakcji były podobne przy stosowaniu 500 mg azytromycyny podawanego przez 1 godzinę (2 mg/ml jako wlew 250 ml) lub przez 3 godziny (1 mg/ml jako wlew o objętości 500 ml) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U wszystkich wolontariuszy, którzy otrzymali wlew o stężeniu wyższym niż 2 mg/ml, obserwowano miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia dożylnego, dlatego należy unikać wyższych stężeń.

Rozwój oporności bakterii

Przepisywanie leku Azytromycyna bez potwierdzonej lub podejrzanej infekcji bakteryjnej mało prawdopodobnie przyniesie korzyść pacjentowi i zwiększa ryzyko rozwoju oporności bakterii.

W celu zmniejszenia rozwoju lekoopornych bakterii i zachowania skuteczności Azytromycyny i innych leków przeciwbakteryjnych, Azytromycyna powinna być stosowana wyłącznie do leczenia infekcji, wobec których udowodniono lub istnieje poważne podejrzenie, że są spowodowane wrażliwymi bakteriami. Gdy dostępne są informacje o kulturze i wrażliwości bakterii, należy je uwzględnić przy wyborze lub modyfikacji terapii przeciwbakteryjnej. W przypadku braku takich danych lokalna epidemiologia i wzorce wrażliwości mogą wspierać dobór terapii empirycznej.

Stosowanie w geriatrii

Badania farmakokinetyczne z dożylnym podawaniem azytromycyny z udziałem starszych ochotników nie były prowadzone. Farmakokinetyka azytromycyny po doustnym podaniu u starszych ochotników (65–85 lat) była podobna do tej u młodszych ochotników (18–40 lat) po doustnym podaniu w 5-dniowym schemacie terapeutycznym.

W wielodawkowych badaniach klinicznych z dożylnym podawaniem azytromycyny w leczeniu zapalenia płuc nabywanego poza szpitalem 45% pacjentów (188/414) miało 65 lat i więcej, a 22% pacjentów (91/414) miało ponad 75 lat. Nie zaobserwowano istotnych różnic w bezpieczeństwie pod względem działań niepożądanych i odchyleń laboratoryjnych między tymi pacjentami a pacjentami młodszej wieku.

Azytromycyna do wstrzykiwań zawiera 114 mg (4,96 mEq) sodu w jednym fiolce. W typowych zalecanych dawkach pacjenci otrzymują 114 mg (4,96 mEq) sodu. U populacji starszej może występować hamowanie natriurezy w odpowiedzi na obciążenie solą. Całkowita zawartość sodu z pożywienia i innych źródeł może mieć znaczenie kliniczne w przypadku takich chorób, jak przewlekła niewydolność serca.

Pacjenci starsi mogą być bardziej skłonni do rozwoju arytmii typu torsades de pointes niż młodzi pacjenci.

Sód

Jedna fiolka zawiera około 170 mg sodu. Należy to wziąć pod uwagę przy przepisywaniu leku pacjentom przestrzegającym diety z kontrolowaną zawartością sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dostępne opublikowane obserwacyjne badania, przypadki i raporty z wielu dekad nie wskazują na zwiększone ryzyko ciężkich wad wrodzonych, poronień ani niekorzystnych skutków dla matki i płodu podczas stosowania azytromycyny u kobiet w ciąży.

Ograniczeniem tych danych jest brak randomizacji i niemożność kontrolowania takich czynników, jak choroba podstawowa matki i przyjmowane przez nią leki towarzyszące.

Chociaż większość badań nie wskazuje na związek z niekorzystnymi skutkami dla płodu, istnieją ograniczone dane epidemiologiczne wskazujące na zwiększone ryzyko poronienia przy stosowaniu azytromycyny w wczesnych stadiach ciąży.

Azytromycyna nie powinna być stosowana w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy jest klinicznie konieczna, a oczekiwany pozytywny efekt dla matki przewyższa potencjalne ryzyko wynikające ze stosowania leku dla płodu lub dziecka, w przypadku braku odpowiednich alternatywnych leków.

Karmienie piersią

Azytromycyna występuje w mleku matki. Donoszono o niepoważnych działaniach niepożądanych u niemowląt karmionych piersią po podaniu azytromycyny przez matki. Brak dostępnych danych dotyczących wpływu azytromycyny na produkcję mleka. Korzyści z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka należy uwzględnić razem z kliniczną potrzebą matki stosowania Azytromycyny oraz potencjalnym niekorzystnym wpływem na niemowlę karmione piersią.

Należy doradzić matkom, aby obserwować niemowlę karmione piersią pod kątem biegunki, wymiotów lub wysypki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Brak dowodów, że azytromycyna może pogarszać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn, jednak należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, senność, zaburzenia wzroku.

Sposób stosowania i dawki

Dorośli.

Zapalenie płuc nabyte pozaszpitalnie: 500 mg dożylnie raz na dobę przez co najmniej 2 dni, następnie leczenie kontynuuje się doustnie w dawce 500 mg azitromycyny jako jednorazowa dawka dobową. Całkowity czas leczenia – 7–10 dni.

Zapalenia narządów miednicy mniejszej: 500 mg dożylnie raz na dobę przez 1 lub 2 dni, następnie przejście na doustne formy azitromycyny. Całkowity czas leczenia – 7 dni.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Leki nie wymagają dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Ponieważ pacjenci w podeszłym wieku mogą należeć do grupy ryzyka zaburzeń przewodnictwa serca, zaleca się zachowanie ostrożności przy stosowaniu azitromycyny ze względu na ryzyko wystąpienia arytmii serca oraz arytmii typu torsade de pointes.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Pacjentom z niewielkim zaburzeniem czynności nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej 10–80 ml/min) można stosować taką samą dawkę, jak pacjentom z prawidłową czynnością nerek. Azitromycynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej < 10 ml/min).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjentom z niewielkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby można stosować taką samą dawkę, jak pacjentom z prawidłową czynnością wątroby.

Sposób stosowania

Lek stosuje się w postaci wlewu dożylnego trwającego 3 godziny, przy stężeniu 1 mg/ml lub przez 1 godzinę przy stężeniu 2 mg/ml. Należy unikać stosowania wyższych stężeń, ponieważ u ochotników uczestniczących w badaniach, którzy otrzymywali wlew z wyższym stężeniem niż 2 mg/ml, obserwowano reakcje w miejscu wlewu.

Czas trwania wlewu azitromycyny powinien wynosić co najmniej 60 minut.

Azitromycyny nie wolno stosować bolusowo ani domięśniowo.

Przygotowanie roztworu do wlewu

Rekonstytucja

Azitromycyna, proszek do sporządzenia roztworu do wlewu dożylnego 500 mg w fiolce przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Podstawowy roztwór azitromycyny przygotowuje się przez dodanie za pomocą strzykawki 4,8 ml sterylnej wody do wstrzykiwań do fiolki z liofilizatem w celu uzyskania 5 ml stężonego roztworu azitromycyny. Fiolkę należy wstrząsnąć aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. 1 ml odtworzonego stężonego roztworu do wlewu zawiera 100 mg azitromycyny. Odtworzony roztwór leku wykazuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny podczas przechowywania w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Uzyskany roztwór powinien być klarowny i bezbarwny.

Przed zastosowaniem odtworzony roztwór należy rozcieńczyć.

Rozcieńczanie

Aby uzyskać końcowy roztwór do wlewu o stężeniu 1 mg/ml, należy rozcieńczyć 5 ml odtworzonego roztworu (stężonego roztworu do wlewu) odpowiednim roztworem do wlewu (z poniższej listy) do objętości 500 ml.

Aby uzyskać końcowy roztwór do wlewu o stężeniu 2 mg/ml, należy rozcieńczyć 5 ml odtworzonego roztworu (stężonego roztworu do wlewu) odpowiednim roztworem do wlewu (z poniższej listy) do objętości 250 ml.

Zgodne rozpuszczalniki:

0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań

0,45 % roztwór chlorku sodu

5 % roztwór glukozy w wodzie do wstrzykiwań

roztwór Ringera

5 % roztwór glukozy w 0,45 % roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań z 20 mEq chlorku potasu

5 % roztwór glukozy w roztworze Ringera do wstrzykiwań

5 % roztwór glukozy w 0,3 % roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań

5 % roztwór glukozy w 0,45 % roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań

Przed podaniem roztwór po rekonstytucji i rozcieńczeniu należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząstek. Należy stosować wyłącznie klarowne roztwory bez cząstek. Jeśli roztwór zawiera cząstki, należy go odrzucić. Nieużywany lek należy zutylizować.

Stabilność fizykochemiczna rekonstytuowanego i rozcieńczonego roztworu leku zachowana jest przez 24 godziny w temperaturze 30 °C lub przez 7 dni w temperaturze od 2 °C do 8 °C.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania azytromycyny dożylnie w leczeniu infekcji u dzieci poniżej 18. roku życia nie zostały ustalone. W kontrolowanych badaniach klinicznych azytromycynę stosowano u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 miesięcy do 16 lat) wyłącznie doustnie.

Przedawkowanie.

Reakcje niepożądane obserwowane po podaniu dawek wyższych niż zalecane były podobne do tych, które występują po podawaniu dawek standardowych. Takimi reakcjami niepożądanymi były nudności, biegunka i wymioty.

W przypadku przedawkowania, w razie potrzeby, zaleca się leczenie objawowe skierowane na utrzymanie funkcji życiowych organizmu.

Niepożądane reakcje.

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w warunkach, które mogą znacząco się różnić, częstość niepożądanych reakcji obserwowanych w badaniach klinicznych jednego leku nie może być bezpośrednio porównywana z częstością niepożądanych reakcji w badaniach klinicznych innego leku i może nie odzwierciedlać częstości niepożądanych reakcji obserwowanych w praktyce.

W badaniach klinicznych dotyczących wstrzykiwania dożylnego azytromycyny w leczeniu zapalenia płuc nabytej poza szpitalem, w których stosowano od 2 do 5 dawek dożylnych, niepożądane reakcje zgłaszane były od lekkiego do umiarkowanego stopnia ciężkości i były odwracalne po odstawieniu leku. Większość pacjentów w tych badaniach miała jedną lub więcej chorób współistniejących i przyjmowała leki współistniejące. Z powodu klinicznych lub laboratoryjnych niepożądanych efektów około 1,2% pacjentów przerwało leczenie dożylne, a ogólnie 2,4% pacjentów przerwało leczenie azytromycyną doustnie.

W badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentek z zapalnymi chorobami narządów miednicy małej, w których stosowano od 1 do 2 dawek dożylnych, 2% kobiet otrzymujących monoterapię azytromycyną i 4% kobiet otrzymujących azytromycynę plus metronidazol przerwało leczenie z powodu klinicznych niepożądanych efektów.

Niepożądane reakcje kliniczne prowadzące do przerwania leczenia w tych badaniach obejmowały zaburzenia przewodu pokarmowego (ból brzucha, nudności, wymioty, biegunkę) oraz wysypkę; niepożądane reakcje laboratoryjne prowadzące do przerwania leczenia obejmowały podwyższenie stężenia transaminaz i/lub fosfatazy alkalicznej.

Ogólnie najczęściej występujące niepożądane reakcje związane z leczeniem u dorosłych pacjentów otrzymujących azytromycynę dożylne/doustnie w leczeniu zapalenia płuc nabytej poza szpitalem były związane z układem pokarmowym: biegunka/luźne stolce, nudności, ból brzucha i wymioty.

Dodatkowo u pacjentów obserwowano niepożądane efekty związane z dożylną infuzją; najczęściej występujące to ból w miejscu infuzji i stan zapalny lokalny.

Najczęściej występujące niepożądane reakcje związane z leczeniem u dorosłych kobiet otrzymujących azytromycynę dożylne/doustnie w badaniach zapalnych chorób narządów miednicy małej były związane z układem pokarmowym. Najczęściej zgłaszano biegunkę i nudności, waginitę, ból brzucha, anoreksję, wysypkę i swędzenie. Gdy azytromycyna była stosowana razem z metronidazolem w tych badaniach, u większości kobiet obserwowano takie niepożądane reakcje jak nudności, ból brzucha, wymioty, reakcje w miejscu infuzji, zapalenie jamy ustnej, zawroty głowy lub duszność.

Niepożądane reakcje występujące z częstością 1% lub mniej obejmowały następujące:

Ze strony przewodu pokarmowego: niestrawność, wzdęcia, mukocytozę, moniliozę jamy ustnej i zapalenie żołądka.

Ze strony układu nerwowego: ból głowy, senność.

Reakcje alergiczne: skurcz oskrzeli.

Ze strony narządów zmysłów: zaburzenia smaku.

Doświadczenie pogwarancyjne

Poniższe niepożądane reakcje zostały wykryte podczas stosowania azytromycyny po rejestracji. Ponieważ o tych reakcjach zgłaszano dobrowolnie z populacji nieokreślonego rozmiaru, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości lub ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z zastosowaniem leku.

Poniżej przedstawiono niepożądane reakcje zgłaszane podczas okresu pogwarancyjnego stosowania azytromycyny u dorosłych i/lub dzieci, dla których nie można ustalić związku przyczynowo-skutkowego:

Reakcje alergiczne: artralgia, obrzęk, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: zaburzenia rytmu, w tym tachykardia komorowa i hipotensja tętnicza, zgłaszano wydłużenie odcinka QT, torsades de pointes oraz śmierć sercowo-naczyniową.

Ze strony przewodu pokarmowego: anoreksja, zaparcia, niestrawność, wzdęcia, wymioty/biegunka, kolit pseudomembranacyjny, zapalenie trzustki, kandydoza jamy ustnej, zwężenie odźwiernika, zmiana koloru języka.

Zaburzenia ogólne: osłabienie, parestezje, zmęczenie, niedobór samopoczucia i anafilaksja (w tym przypadki śmiertelne).

Ze strony układu moczowego: nefryt śródmiąższowy, ostra niewydolność nerek i waginita.

Ze strony układu krwiotwórczego: trombocytopenia.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: zaburzenia funkcji wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka cholesteryczna, martwica wątroby i niewydolność wątroby.

Ze strony układu nerwowego: drgawki, zawroty głowy/vertigo, ból głowy, senność, nadaktywność, niepokój, pobudzenie i omdlenia.

Ze strony psychiki: agresywna reakcja i niepokój.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: swędzenie, poważne reakcje skórne, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekrolioza i DRESS.

Ze strony narządu słuchu: zaburzenia słuchu, w tym utrata słuchu, głuchota i/lub szum w uszach, zaburzenia i/lub utrata smaku/węchu.

Wskaźniki laboratoryjne: podwyższenie ALT (SGPT), AST (SGOT), kreatyniny, podwyższenie LDH, bilirubiny, leukopenii, neutropenii, zmniejszenie liczby płytek krwi i podwyższenie fosfatazy alkalicznej w surowicy krwi. W dalszej obserwacji zmiany w badaniach laboratoryjnych okazały się odwracalne.

Zgłaszanie niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Szczegółowe zalecenia dotyczące przechowywania leku

Z mikrobiologicznego punktu widzenia odtworzony lub odtworzony i rozcieńczony roztwór leku należy użyć natychmiast. Jednak stabilność fizyko-chemiczna odtworzonego roztworu leku zachowuje się przez 24 godziny w temperaturze 30 °C, a odtworzonego i rozcieńczonego roztworu leku przez 24 godziny w temperaturze 30 °C lub przez 7 dni w temperaturze od 2 °C do 8 °C.

Niezgodność.

Niniejszego leku nie można mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

Proszek w fiolce szklanej, zamkniętej korkiem gumowym i aluminiową nakrętką zabezpieczającą, wyposażoną w pokrywkę typu flip-off, zapewniającą kontrolę pierwszego otwarcia.

Po 1 fiolce w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Hainan Poli Pharma Co., Ltd.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia jego działalności.

Guilinyan Economic Development Area, Meilan District, Haikou, Hainan 571127, Chiny.