Azitromicina

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE AZITROMICINA (Azithromycin)

Composizione:

Principio attivo: azitromicina (azithromycin);

1 flaconcino contiene azitromicina diidrato, equivalente ad azitromicina 500 mg;

Eccipienti: acido citrico monoidrato, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata o massa di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Macrolidi, lincosamidi e streptogramine. Azitromicina.

Codice ATC J01F A10.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'azitromicina è un antibiotico macrolidico appartenente al gruppo degli azalidi. La molecola si forma mediante l'introduzione di un atomo di azoto nell'anello lactonico dell'eritromicina A. Il meccanismo d'azione dell'azitromicina consiste nell'inibizione della sintesi proteica batterica attraverso il legame con la subunità 50 S dei ribosomi e l'inibizione della traslocazione dei peptidi.

Sulla base di modelli di infezione negli animali, l'attività antibatterica dell'azitromicina correla con il rapporto tra l'area sotto la curva concentrazione-tempo e la concentrazione minima inibente (AUC/MIC) per determinati agenti patogeni (S. pneumoniae e S. aureus). Il principale parametro farmacocinetico/farmacodinamico che meglio si associa all'efficacia clinica e microbiologica non è stato stabilito negli studi clinici sull'azitromicina.

Elektrofisiologia cardiaca

L'allungamento dell'intervallo QTc è stato studiato in uno studio randomizzato, controllato con placebo e parallelo, che ha coinvolto 116 volontari sani che assumevano clorochina (1000 mg) singolarmente o in combinazione con azitromicina orale (500 mg, 1000 mg e 1500 mg una volta al giorno). L'assunzione concomitante di azitromicina ha aumentato l'intervallo QTc in modo dose-dipendente e concentrazione-dipendente. Rispetto all'assunzione di sola clorochina, il valore medio massimo (limite superiore di confidenza al 95%) di aumento del QTcF è stato di 5 (10) ms, 7 (12) ms e 9 (14) ms con l'assunzione concomitante di 500 mg, 1000 mg e 1500 mg di azitromicina, rispettivamente. Poiché la Cmax media dell'azitromicina dopo somministrazione endovenosa di una dose di 500 mg nell'arco di 1 ora è più alta rispetto alla Cmax media dell'azitromicina dopo assunzione orale di una dose di 1500 mg, è probabile che il QTc possa allungarsi maggiormente con la somministrazione endovenosa di azitromicina subito dopo l'infusione oraria di 500 mg.

Meccanismo di resistenza.

L'azitromicina mostra resistenza crociata con l'eritromicina. Il meccanismo più comune di resistenza all'azitromicina è la modifica dell'rRNA 23S, più spesso tramite metilazione. Le modifiche ribosomiali possono determinare resistenza crociata ad altri macrolidi, lincosamidi e streptogramina B (fenotipo MLS_B).

I macrolidi somministrati per via endovenosa sono attivi contro Legionella pneumophila. I macrolidi sono utilizzati per il trattamento delle infezioni causate da Campylobacter jejuni. L'azitromicina è utilizzata per il trattamento delle infezioni causate da S. typhi e Shigella spp.

La diffusione della resistenza acquisita può variare in base alla località e al tempo per i ceppi isolati; pertanto, è necessaria informazione locale sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si raccomanda di consultare un esperto qualora la diffusione locale della resistenza sia tale da rendere dubbiosa l'efficacia del farmaco nel trattamento di almeno alcuni tipi di infezioni.

Spettro di attività antimicrobica dell'azitromicina

L'azitromicina dimostra attività contro i seguenti microrganismi, sia in vitro che nelle infezioni cliniche.

Batteri Gram-positivi

Staphylococcus aureus

Streptococcus pneumoniae

Batteri Gram-negativi

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Legionella pneumophila

Altri microrganismi

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Mycoplasma hominis

Mycoplasma pneumoniae

Di seguito sono riportati dati ottenuti da studi in vitro, ma il cui significato clinico è sconosciuto. Almeno il 90% dei batteri elencati di seguito mostrano una concentrazione minima inibente (MIC) in vitro inferiore o uguale al punto di rottura di sensibilità per l'azitromicina nei confronti di isolati dello stesso genere o gruppo di microrganismi. Tuttavia, l'efficacia dell'azitromicina nel trattamento di infezioni cliniche causate da questi batteri non è stata dimostrata in studi clinici adeguati e ben controllati.

Batteri Gram-positivi

Streptococci (gruppi C, F, G)

Streptococci del gruppo Viridans

Batteri Gram-negativi

Bordetella pertussis

Batteri anaerobi

Peptostreptococcus species

Prevotella bivia

Altri batteri

Ureaplasma urealyticum

Farmacocinetica.

In pazienti con polmonite non ospedaliera che hanno ricevuto infusioni endovenose giornaliere di 500 mg di azitromicina per 1 ora alla concentrazione di 2 mg/ml, la concentrazione media massima (Cmax) ± deviazione standard (DS) è stata di 3,63 ± 1,6 µg/ml, mentre la concentrazione più bassa (a 24 ore) è stata di 0,2 ± 0,15 µg/ml e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è stata di 9,6 ± 4,8 µg·h/ml.

In volontari sani che hanno ricevuto un'infusione endovenosa di 500 mg di azitromicina per 3 ore alla concentrazione di 1 mg/ml, la Cmax media ± DS, la concentrazione più bassa (a 24 ore) e l'AUC sono state rispettivamente di 1,14 ± 0,14 µg/ml, 0,18 ± 0,02 µg/ml e 8,03 µg·h/ml.

Distribuzione

Il legame dell'azitromicina alle proteine plasmatiche varia in un intervallo di concentrazioni prossime all'esposizione umana, diminuendo dal 51% a 0,02 µg/ml al 7% a 2 µg/ml.

Dopo infusioni endovenose di azitromicina non sono state rilevate concentrazioni del farmaco nei tessuti, ma dopo somministrazione orale nell'uomo è stato dimostrato che l'azitromicina penetra nei tessuti, inclusi pelle, polmoni, tonsille e cervice uterina. I livelli nei tessuti sono stati determinati dopo una singola dose orale di 500 mg di azitromicina in 7 pazienti ginecologiche. Circa 17 ore dopo l'assunzione, le concentrazioni di azitromicina sono state di 2,7 µg/g nel tessuto ovarico, 3,5 µg/g nel tessuto uterino e 3,3 µg/g nelle tube di Falloppio. Con lo schema terapeutico di 500 mg il primo giorno, seguiti da 250 mg al giorno per 4 giorni, le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono state inferiori a 0,01 µg/ml in presenza di meningi non infiammatorie.

Metabolismo

Studi in vitro e in vivo per valutare il metabolismo dell'azitromicina non sono stati condotti.

Eliminazione

Le concentrazioni plasmatiche di azitromicina dopo una singola dose orale e endovenosa di 500 mg diminuiscono secondo uno schema polifasico, con una clearance plasmatica media apparente di 630 ml/min e un'emivita terminale media di 68 ore. Si ritiene che l'emivita terminale prolungata sia legata all'ampio assorbimento e al successivo rilascio del farmaco dai tessuti.

In uno studio con dosi ripetute che ha coinvolto 12 volontari sani che hanno ricevuto 500 mg (1 mg/ml) per infusione endovenosa nell'arco di un'ora per cinque giorni, la quantità di azitromicina eliminata nelle urine entro 24 ore è stata di circa l'11% dopo la prima dose e del 14% dopo la quinta dose. Questi valori superano il 6% eliminato nelle urine in forma invariata dopo somministrazione orale di azitromicina. L'eliminazione biliare rappresenta la via principale di eliminazione del farmaco invariato dopo somministrazione orale.

Popolazioni speciali

Pazienti con insufficienza renale

La farmacocinetica dell'azitromicina è stata studiata in 42 adulti (età compresa tra 21 e 85 anni) con vari gradi di insufficienza renale. Dopo una dose orale singola di 1000 mg di azitromicina, i valori medi di Cmax e AUC sono aumentati rispettivamente del 5,1% e del 4,2% nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina da 10 a 80 ml/min) rispetto ai pazienti con funzione renale normale (clearance della creatinina > 80 ml/min).

Pazienti con insufficienza epatica

La farmacocinetica dell'azitromicina nei pazienti con insufficienza epatica non è stata stabilita.

Pazienti di sesso maschile e femminile

Non ci sono differenze significative nella distribuzione dell'azitromicina tra pazienti di sesso maschile e femminile. Non ci sono differenze significative nella tollerabilità dell'azitromicina tra pazienti di sesso maschile e femminile. Non è necessario aggiustare il dosaggio in base al sesso.

Pazienti anziani

Studi farmacocinetici con somministrazione endovenosa di azitromicina non sono stati condotti con volontari anziani. La farmacocinetica dell'azitromicina dopo somministrazione orale in volontari anziani (65-85 anni) è risultata simile a quella di volontari più giovani (18-40 anni) con uno schema terapeutico di 5 giorni.

Bambini

Studi farmacocinetici con somministrazione endovenosa di azitromicina in bambini non sono stati condotti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni che richiedono una terapia iniziale per via endovenosa causate da microrganismi sensibili all'azitromicina:

• polmonite comunitaria;
• infezioni infiammatorie degli organi pelvici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'azitromicina, all'eritromicina o a qualsiasi antibiotico macrolidico o chetolidico, o a qualsiasi altro componente del medicinale.

L'azitromicina è controindicata nei pazienti con anamnesi di ittero colestatico/disfunzione epatica associato a precedente somministrazione di azitromicina.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Nelfinavir. La somministrazione concomitante di nelfinavir in regime ospedaliero con una singola dose orale di azitromicina (1200 mg) e nelfinavir alle concentrazioni di equilibrio (750 mg tre volte al giorno) ha determinato un aumento della concentrazione di azitromicina nel siero. Benché non siano stati osservati effetti avversi clinicamente significativi, e pertanto non sia raccomandata alcuna correzione della dose di azitromicina quando somministrata contemporaneamente a nelfinavir, è necessario effettuare un attento monitoraggio per le note reazioni avverse dell'azitromicina, come alterazioni dell'attività degli enzimi epatici e disturbi dell'udito (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Warfarin. Segnalazioni spontanee post-marketing indicano che l'assunzione concomitante di azitromicina può potenziare gli effetti di anticoagulanti orali come il warfarin, anche se il tempo di protrombina non è risultato alterato in uno studio specifico sull'interazione tra azitromicina e warfarin. È pertanto necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina quando azitromicina e anticoagulanti orali vengono somministrati contemporaneamente.

Possibile interazione con i macrolidi

Negli studi clinici non sono state riportate interazioni tra azitromicina e digossina, colchicina o fenitoina. Tuttavia, interazioni farmacologiche sono state osservate con altri farmaci macrolidici. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati sull'interazione farmacologica tra digossina, colchicina o fenitoina e azitromicina, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti.

Sono stati condotti studi sull'interazione dell'azitromicina orale con altri medicinali che potrebbero essere somministrati contemporaneamente. Di seguito sono riportati gli effetti della somministrazione concomitante di azitromicina sulla farmacocinetica di altri medicinali:

Atorvastatina. La somministrazione concomitante di atorvastatina (10 mg al giorno) e azitromicina (500 mg al giorno) non ha causato variazioni delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (basate sull'analisi dell'inibizione della HMG-CoA reduttasi). Tuttavia, nel periodo post-marketing sono stati registrati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumevano azitromicina insieme a statine.

Carbamazepina. In uno studio di interazione farmacocinetica su volontari sani, l'azitromicina non ha mostrato un effetto significativo sui livelli plasmatici di carbamazepina o dei suoi metaboliti attivi.

Cetirizina. In volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina per 5 giorni con cetirizina 20 mg in stato di equilibrio non ha evidenziato fenomeni di interazione farmacocinetica né significative variazioni dell'intervallo QT.

Didanosina. La somministrazione concomitante di dosi giornaliere di 1200 mg di azitromicina con didanosina non ha evidenziato alcun effetto sulla farmacocinetica della didanosina rispetto al placebo.

Efavirenz. La somministrazione concomitante di una singola dose di azitromicina 600 mg e 400 mg di efavirenz al giorno per 7 giorni non ha causato alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa.

Fluconazolo. La somministrazione concomitante di una singola dose di azitromicina 1200 mg non provoca variazioni della farmacocinetica di una singola dose di fluconazolo 800 mg. L'esposizione totale e il tempo di emivita dell'azitromicina non sono modificati dalla somministrazione concomitante di fluconazolo, ma è stato osservato un lieve decremento clinicamente irrilevante della Cmax (18%) dell'azitromicina.

Indinavir. La somministrazione concomitante di una singola dose di azitromicina 1200 mg non causa un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica dell'indinavir somministrato alla dose di 800 mg tre volte al giorno per 5 giorni.

Midazolam. In volontari sani, la somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg al giorno per 3 giorni non ha causato variazioni clinicamente significative della farmacocinetica e della farmacodinamica del midazolam.

Sildenafil. In volontari sani di sesso maschile non sono state osservate evidenze di effetto dell'azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) sui valori di AUC e Cmax dello sildenafil o del suo principale metabolita circolante.

Teofillina. Non sono disponibili dati su una interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra azitromicina e teofillina quando somministrati contemporaneamente.

Triazolam. La somministrazione concomitante di azitromicina 500 mg il primo giorno e 250 mg il secondo giorno con triazolam 0,125 mg non ha influenzato in modo significativo nessuno degli indicatori farmacocinetici del triazolam rispetto al triazolam e placebo.

Trimetoprim/sulfametossazolo. La somministrazione concomitante di trimetoprim/sulfametossazolo (160 mg/800 mg) per 7 giorni con 1200 mg di azitromicina al settimo giorno non ha causato un effetto significativo sulle concentrazioni massime, sull'esposizione totale o sull'escrezione urinaria di trimetoprim o sulfametossazolo. Le concentrazioni di azitromicina nel siero erano simili a quelle osservate in altri studi.

Zidovudina. Dosi singole di 1000 mg e 1200 mg o dosi multiple di 600 mg di azitromicina non hanno influenzato la farmacocinetica plasmatica o l'escrezione urinaria della zidovudina o dei suoi metaboliti glucuronidi. Tuttavia, l'assunzione di azitromicina ha aumentato le concentrazioni di zidovudina fosforilata, il metabolita clinicamente attivo, nei monociti circolanti periferici. L'importanza clinica di questi dati non è chiara, ma potrebbe essere utile per i pazienti.

Caratteristiche di impiego.

Reazioni allergiche.

Come con l'uso di eritromicina e di altri antibiotici macrolidi, sono state segnalate reazioni allergiche gravi isolate, inclusi angioedema e anafilassi (in casi isolati con esito fatale), reazioni dermatologiche, tra cui eruzione pustolosa esantematica generalizzata acuta (AGEP), sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e necrolisi epidermica tossica (TEN, in casi isolati con esito fatale), nonché rash da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). In alcuni casi, i sintomi di queste reazioni si sono ripresentati con l'uso di azitromicina e hanno richiesto un periodo di osservazione o trattamento più prolungato.

In caso di reazione allergica, il farmaco deve essere interrotto e deve essere iniziata un'adeguata terapia. I medici devono essere consapevoli che i sintomi allergici possono ripresentarsi anche dopo l'interruzione della terapia sintomatica.

Epatotossicità.

Sono stati riportati disturbi della funzionalità epatica, epatite, ittero colestatico, necrosi epatica e insufficienza epatica, alcuni dei quali hanno avuto esito fatale. L'uso di azitromicina deve essere immediatamente interrotto in presenza di segni e sintomi di epatite.

Stenosi pilorica ipertrofica infantile (SPI).

Dopo l'uso di azitromicina nei neonati (trattamento entro 42 giorni di vita), sono stati riportati casi di SPI. Si raccomanda ai genitori e alle persone che si prendono cura del bambino di consultare un medico se il bambino manifesta vomito o irritabilità durante l'alimentazione.

Prolungamento dell'intervallo QT.

Si sono osservati prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell'intervallo QT, con aumento del rischio di aritmie cardiache e torsades de pointes, durante il trattamento con macrolidi, inclusa l'azitromicina. Sono stati segnalati casi spontanei di torsades de pointes durante la sorveglianza post-marketing in pazienti trattati con azitromicina. I medici devono considerare il rischio di prolungamento dell'intervallo QT, che può portare a esito fatale, nella valutazione del profilo rischio-beneficio dell'azitromicina nei gruppi a rischio, tra cui:

• pazienti con noto prolungamento dell'intervallo QT, torsades de pointes, sindrome congenita da prolungamento dell'intervallo QT, aritmie bradiaritmiche o insufficienza cardiaca non compensata;
• pazienti che assumono farmaci che prolungano l'intervallo QT;
• pazienti con condizioni pro-aritmiche persistenti, come ipokaliemia o ipomagnesiemia non corretta, bradicardia clinicamente significativa;
• pazienti in trattamento con antiaritmici di classe IA (chinidina, procainamide) o classe III (dofetilide, amiodarone, sotalolo).

I pazienti anziani possono essere più suscettibili all'effetto farmacologico sul prolungamento dell'intervallo QT.

Morte cardiovascolare.

Alcuni studi hanno mostrato un aumento approssimativamente doppio del rischio potenziale a breve termine di morte cardiovascolare acuta negli adulti trattati con azitromicina rispetto ad altri agenti antibatterici, inclusa l'amoxicillina. L'incidenza di morte cardiovascolare a 5 giorni osservata in questi studi variava da 20 a 400 casi per milione di cicli di trattamento con azitromicina. Questo potenziale rischio era maggiore nei primi cinque giorni di trattamento con azitromicina e sembra non essere limitato ai pazienti con patologie cardiovascolari preesistenti. I dati di questi studi osservazionali non sono sufficienti per stabilire o escludere un rapporto di causa-effetto tra morte cardiovascolare acuta e l'uso di azitromicina. Tale potenziale rischio deve essere attentamente valutato rispetto al beneficio terapeutico prima di prescrivere Azitromicina.

Con l'assunzione di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa l'azitromicina, sono stati riportati casi di diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la cui gravità variava da diarrea lieve a colite con esito fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la flora normale del colon, portando a una proliferazione eccessiva di C. difficile.

C. difficile produce le tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo della CDAD. I ceppi di C. difficile iperproduttori di tossine sono responsabili di un aumento dell'incidenza e della mortalità, poiché queste infezioni possono essere resistenti alla terapia antimicrobica e richiedere una colectomia. È necessario considerare la possibilità di sviluppare CDAD in tutti i pazienti con diarrea indotta da antibiotici. È richiesta un'accurata anamnesi, poiché è stato riportato che la CDAD può manifestarsi fino a 2 mesi dopo l'assunzione di agenti antibatterici.

Miastenia grave. Sono stati riportati peggioramento dei sintomi di miastenia grave o insorgenza di un nuovo quadro miastenico in pazienti in trattamento con azitromicina.

Reazioni nel sito di infusione.

L'azitromicina per infusione deve essere ricostituita e diluita secondo le istruzioni e somministrata come infusione endovenosa per almeno 60 minuti (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»). Sono state riportate reazioni locali nel sito di somministrazione con l'infusione endovenosa di azitromicina. La frequenza e la gravità di queste reazioni sono state simili con l'uso di 500 mg di azitromicina somministrati in 1 ora (2 mg/ml come infusione di 250 ml) o in 3 ore (1 mg/ml come infusione di 500 ml) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Reazioni locali nel sito di iniezione endovenosa sono state osservate in tutti i volontari che hanno ricevuto un'infusione a concentrazioni superiori a 2 mg/ml; pertanto, concentrazioni più elevate devono essere evitate.

Sviluppo di resistenza batterica.

La prescrizione di Azitromicina in assenza di un'infezione batterica confermata o sospetta è improbabile che porti beneficio al paziente e aumenta il rischio di sviluppo di resistenza batterica.

Per ridurre lo sviluppo di batteri resistenti ai farmaci e mantenere l'efficacia di Azitromicina e di altri agenti antibatterici, Azitromicina deve essere usata esclusivamente per il trattamento di infezioni in cui è dimostrata o fortemente sospettata l'eziologia batterica sensibile. Quando sono disponibili informazioni su colture e sensibilità batterica, queste devono essere prese in considerazione nella scelta o modifica della terapia antibatterica. In assenza di tali dati, l'epidemiologia locale e i modelli di sensibilità possono guidare la scelta empirica della terapia.

Uso nella pratica geriatrica.

Studi farmacocinetici con somministrazione endovenosa di azitromicina in volontari anziani non sono stati condotti. La farmacocinetica dell'azitromicina dopo somministrazione orale in volontari anziani (65-85 anni) è risultata simile a quella di volontari più giovani (18-40 anni) con un regime terapeutico di 5 giorni.

Negli studi clinici con dosi multiple di azitromicina per via endovenosa nel trattamento della polmonite acquisita in comunità, il 45% dei pazienti (188/414) aveva un'età ≥65 anni e il 22% (91/414) aveva un'età >75 anni. Non sono state osservate differenze particolari in termini di sicurezza riguardo agli effetti indesiderati o alle alterazioni di laboratorio tra questi pazienti e quelli più giovani.

Azitromicina per infusione contiene 114 mg (4,96 mEq) di sodio per flacone. Con le dosi raccomandate abituali, i pazienti ricevono 114 mg (4,96 mEq) di sodio. Nella popolazione geriatrica, il carico di sodio può determinare un'inibizione dell'escrezione urinaria di sodio. Il contenuto totale di sodio proveniente da fonti dietetiche e non dietetiche può avere rilevanza clinica in condizioni come scompenso cardiaco congestizio.

I pazienti anziani possono essere più suscettibili allo sviluppo di aritmie tipo torsades de pointes rispetto ai pazienti più giovani.

Sodio.

Un flacone contiene circa 170 mg di sodio. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si prescrive il farmaco a pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati osservazionali pubblicati, i singoli casi e le segnalazioni disponibili negli ultimi decenni non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite gravi, aborti spontanei o esiti avversi per madre e feto con l'uso di azitromicina in donne in gravidanza.

Le limitazioni di questi dati includono l'assenza di randomizzazione e l'impossibilità di controllare fattori come la patologia di base della madre e l'assunzione concomitante di altri farmaci.

Sebbene la maggior parte degli studi non indichi un legame con esiti avversi per il feto, esistono prove epidemiologiche limitate di un aumento del rischio di aborto spontaneo con l'uso di azitromicina nei primi stadi della gravidanza.

L'azitromicina non deve essere usata durante la gravidanza, tranne nei casi in cui sia clinicamente necessaria e il beneficio atteso per la madre superi il potenziale rischio derivante dall'uso del farmaco per il feto o il neonato, in assenza di alternative terapeutiche adeguate.

Allattamento

L'azitromicina è presente nel latte materno. Sono stati riportati effetti indesiderati non gravi nei neonati allattati al seno dopo l'assunzione di azitromicina da parte delle madri. Non sono disponibili dati sull'effetto dell'azitromicina sulla produzione di latte. Il beneficio dell'allattamento al seno per lo sviluppo e la salute del neonato deve essere valutato insieme alla necessità clinica della madre di assumere Azitromicina e a qualsiasi potenziale effetto avverso sul neonato allattato.

Si raccomanda alle madri di osservare il neonato allattato al seno per diarrea, vomito o eruzioni cutanee.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non vi sono evidenze che l'azitromicina possa compromettere la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari; tuttavia, si deve considerare la possibilità di sviluppare effetti indesiderati come vertigini, sonnolenza o disturbi della vista.

Modalità e dosi di somministrazione

Adulti

Pneumonia non ospedaliera: 500 mg per via endovenosa una volta al giorno per almeno 2 giorni, proseguire successivamente la terapia per via orale con 500 mg di azitromicina come dose unica giornaliera. La durata complessiva del trattamento è di 7-10 giorni.

Infezioni infiammatorie degli organi pelvici: 500 mg per via endovenosa una volta al giorno per 1 o 2 giorni, seguiti da passaggio alle formulazioni orali di azitromicina. La durata complessiva del trattamento è di 7 giorni.

Pazienti anziani

La somministrazione del farmaco nei pazienti anziani non richiede alcuna modifica della dose.

Poiché i pazienti anziani possono appartenere a gruppi a rischio per alterazioni della conduzione elettrica cardiaca, si raccomanda cautela nell’uso di azitromicina a causa del rischio di sviluppare aritmie cardiache, inclusa l’aritmia torsade de pointes.

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con lieve disfunzione renale (velocità di filtrazione glomerulare 10-80 ml/min) è possibile utilizzare la stessa posologia prevista per pazienti con normale funzionalità renale. L’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 10 ml/min).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con lieve o moderata disfunzione epatica è possibile utilizzare la stessa posologia prevista per pazienti con normale funzionalità epatica.

Modalità di somministrazione

Il farmaco deve essere somministrato come infusione endovenosa per 3 ore con una concentrazione di 1 mg/ml oppure per 1 ora con una concentrazione di 2 mg/ml. È necessario evitare l’uso di concentrazioni superiori, poiché negli studi condotti su volontari che ricevevano infusioni con concentrazioni superiori a 2 mg/ml si sono osservate reazioni nel sito di infusione.

La durata dell’infusione di azitromicina deve essere di almeno 60 minuti.

L’azitromicina non deve essere somministrata in bolo né per via intramuscolare.

Preparazione della soluzione per infusione

Ricostituzione

Il prodotto in polvere per soluzione per infusione da 500 mg in flaconcino è destinato solo a uso singolo. La soluzione primaria di azitromicina si prepara aggiungendo con una siringa 4,8 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili nel flaconcino contenente il liofilizzato, ottenendo 5 ml di concentrato di azitromicina. Agitare il flaconcino fino a completa dissoluzione della polvere. Ogni ml della soluzione concentrata ricostituita contiene 100 mg di azitromicina. La soluzione ricostituita dimostra stabilità chimica e fisica per 24 ore se conservata a temperatura non superiore a 30 °C. La soluzione ottenuta deve essere limpida e incolore.

Prima dell’uso, la soluzione ricostituita deve essere diluita.

Diluizione

Per ottenere una soluzione finale per infusione con concentrazione di 1 mg/ml, diluire 5 ml di soluzione ricostituita (concentrato per infusione) con un solvente compatibile per infusione (dalla lista seguente) fino a un volume finale di 500 ml.

Per ottenere una soluzione finale per infusione con concentrazione di 2 mg/ml, diluire 5 ml di soluzione ricostituita (concentrato per infusione) con un solvente compatibile per infusione (dalla lista seguente) fino a un volume finale di 250 ml.

Solventi compatibili:

Soluzione 0,9 % di cloruro di sodio per infusione

Soluzione 0,45 % di cloruro di sodio

Soluzione 5 % di glucosio in acqua per infusione

Soluzione di Ringer

Soluzione 5 % di glucosio in soluzione 0,45 % di cloruro di sodio per infusione con 20 mEq di cloruro di potassio

Soluzione 5 % di glucosio in soluzione di Ringer per infusione

Soluzione 5 % di glucosio in soluzione 0,3 % di cloruro di sodio per infusione

Soluzione 5 % di glucosio in soluzione 0,45 % di cloruro di sodio per infusione

Concentrazione della soluzione finale per infusione (mg/ml)	Quantità di solvente	Durata dell'infusione
1 mg/ml	500 ml	3 ore
2 mg/ml	250 ml	1 ora

Prima dell'infusione, le soluzioni ricostituita e diluita devono essere ispezionate visivamente per verificare la presenza di particelle. Utilizzare solo soluzioni limpide, senza particelle. Se la soluzione contiene particelle, deve essere scartata. Il medicinale non utilizzato deve essere smaltito.

La stabilità fisico-chimica della soluzione ricostituita e diluita del medicinale è mantenuta per 24 ore a una temperatura di 30 °C oppure per 7 giorni a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.

Pediatria.

La sicurezza ed efficacia dell'uso endovenoso di azitromicina per il trattamento delle infezioni nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Negli studi clinici controllati, l'azitromicina è stata somministrata a pazienti pediatrici (dai 6 mesi ai 16 anni) solo per via orale.

Sovradosaggio.

Le reazioni avverse osservate con dosi superiori a quelle raccomandate sono state simili a quelle osservate con dosi normali. Tali reazioni avverse comprendevano nausea, diarrea e vomito.

In caso di sovradosaggio, se necessario, si raccomanda un trattamento sintomatico diretto al sostegno delle funzioni vitali dell'organismo.

Effetti indesiderati.

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni che possono differire notevolmente tra loro, la frequenza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontata con quella degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbe non rispecchiare la frequenza degli effetti indesiderati osservati nella pratica clinica.

Negli studi clinici con somministrazione endovenosa di azitromicina per il trattamento della polmonite acquisita in ambito comunitario, in cui sono state somministrate da 2 a 5 dosi endovenose, gli effetti indesiderati riportati erano di intensità da lieve a moderata e si sono rivelati reversibili dopo l'interruzione del trattamento. La maggior parte dei pazienti in questi studi presentava una o più patologie concomitanti e assumeva farmaci concomitanti. Circa l'1,2% dei pazienti ha interrotto la terapia endovenosa a causa di effetti indesiderati clinici o di laboratorio e complessivamente il 2,4% dei pazienti ha interrotto la terapia con azitromicina per via orale.

Negli studi clinici condotti su pazienti con infezioni infiammatorie del tratto genitale inferiore, in cui sono state somministrate da 1 a 2 dosi endovenose, il 2% delle donne trattate con monoterapia a base di azitromicina e il 4% di quelle trattate con azitromicina più metronidazolo hanno interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati clinici.

Gli effetti indesiderati clinici che hanno portato all'interruzione del trattamento in questi studi sono stati gastrointestinali (dolore addominale, nausea, vomito, diarrea) e rash cutaneo; gli effetti indesiderati di laboratorio che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati l'aumento dei livelli delle transaminasi e/o della fosfatasi alcalina.

In generale, gli effetti indesiderati più comuni associati al trattamento nei pazienti adulti che hanno ricevuto azitromicina per via endovenosa/orale per il trattamento della polmonite acquisita in ambito comunitario erano gastrointestinali: diarrea/evacuazioni molli, nausea, dolore addominale e vomito.

Inoltre, nei pazienti sono stati osservati effetti indesiderati legati all'infusione endovenosa; i più comuni tra questi erano dolore nel sito di infusione e infiammazione locale.

Gli effetti indesiderati più comuni associati al trattamento nelle donne adulte che hanno ricevuto azitromicina per via endovenosa/orale negli studi sulle infezioni infiammatorie del tratto genitale inferiore erano gastrointestinali. I più frequenti erano diarrea, nausea, vaginite, dolore addominale, anoressia, rash e prurito. Quando l'azitromicina è stata somministrata insieme al metronidazolo in questi studi, la maggior parte delle donne ha manifestato effetti indesiderati come nausea, dolore addominale, vomito, reazione nel sito di infusione, stomatite, capogiri o dispnea.

Gli effetti indesiderati che si sono verificati con una frequenza dell'1% o inferiore comprendevano i seguenti:

Apparato gastrointestinale: dispepsia, meteorismo, mucosite, moniliasi orale e gastrite.

Sistema nervoso: cefalea, sonnolenza.

Reazioni allergiche: broncospasmo.

Organi di senso: alterazione del gusto.

Esperienza post-marketing

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono stati osservati durante l'uso post-commercializzazione dell'azitromicina. Poiché le segnalazioni di tali effetti sono state effettuate spontaneamente in una popolazione di dimensioni indefinite, non sempre è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire un rapporto di causalità con l'assunzione del farmaco.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati riportati con l'uso di azitromicina nel periodo post-marketing in adulti e/o bambini, per i quali non è possibile stabilire un rapporto di causalità:

Reazioni allergiche: artralgia, edema, orticaria e angioedema.

Sistema cardiocircolatorio: aritmie, compresa la tachicardia ventricolare e ipotensione arteriosa; sono stati riportati allungamento dell'intervallo QT, torsades de pointes e morte cardiaca.

Apparato gastrointestinale: anoressia, stitichezza, dispepsia, meteorismo, vomito/diarrea, colite pseudomembranosa, pancreatite, candidosi orale, stenosi pilorica, alterazione del colore della lingua.

Disturbi generali: astenia, parestesia, affaticamento, malessere e anafilassi (inclusi casi fatali).

Apparato urinario: nefrite interstiziale, insufficienza renale acuta e vaginite.

Apparato emopoietico: trombocitopenia.

Apparato epatobiliare: alterazione della funzionalità epatica, epatite, ittero colestatico, necrosi epatica e insufficienza epatica.

Sistema nervoso: convulsioni, vertigini, cefalea, sonnolenza, iperattività, nervosismo, agitazione ed episodi di perdita di coscienza.

Psichiatrici: reazioni aggressive e ansia.

Pelle e tessuto sottocutaneo: prurito, reazioni cutanee gravi, inclusa eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e DRESS.

Apparato dell'udito: alterazioni dell'udito, inclusa perdita dell'udito, sordità e/o acufene, nonché alterazioni e/o perdita del gusto/olfatto.

Esami di laboratorio: aumento delle ALT (SGPT), AST (SGOT), creatinina, aumento dell'LDH, bilirubina, leucopenia, neutropenia, riduzione del numero di piastrine e aumento della fosfatasi alcalina nel siero. Con ulteriore monitoraggio, tali alterazioni si sono rivelate reversibili.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari, i farmacisti e i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l'inefficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Raccomandazioni dettagliate per la conservazione del medicinale

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita o ricostituita e diluita deve essere utilizzata immediatamente. Tuttavia, dal punto di vista chimico-fisico, la stabilità della soluzione ricostituita è garantita per 24 ore a una temperatura di 30 °C, mentre quella della soluzione ricostituita e diluita è garantita per 24 ore a una temperatura di 30 °C o per 7 giorni a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezionamento.

Polvere in flacone di vetro chiuso con tappo di gomma e capsula di alluminio a crimpare, dotato di tappo a strappo che garantisce il controllo della prima apertura.

Un flacone per confezione in cartone.

Categoria di rilascio. Con ricetta medica.

Produttore.

Hainan Poli Pharma Co., Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Guiyiluyan Economic Development Area, Meilan District, Haikou, Hainan 571127, Cina.