Azitromicina

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO AZITROMICINA (Azithromycin)

Composición:

Principio activo: azitromicina (azithromycin);

1 frasco contiene azitromicina dihidrato, equivalente a 500 mg de azitromicina;

Sustancias auxiliares: ácido cítrico monohidrato, hidróxido de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Polvo para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: polvo liofilizado o masa de color blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antibacterianos de uso sistémico. Macrólidos, lincosamidas y estreptograminas. Azitromicina.

Código ATC J01FA10.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La azitromicina es un antibiótico macrólido que pertenece al grupo de los azálidos. La molécula se forma mediante la introducción de un átomo de nitrógeno en el anillo lactónico de la eritromicina A. El mecanismo de acción de la azitromicina consiste en la inhibición de la síntesis de proteínas bacterianas mediante la unión a la subunidad ribosómica 50S y la supresión de la translocación de péptidos.

En base a modelos de infección en animales, la actividad antibacteriana de la azitromicina se correlaciona con la relación entre el área bajo la curva de concentración-tiempo y la concentración inhibitoria mínima (AUC/CIM) para ciertos patógenos (S. pneumoniae y S. aureus). El parámetro farmacocinético/farmacodinámico principal que mejor se asocia con la eficacia clínica y microbiológica no se ha establecido en estudios clínicos con azitromicina.

Electrofisiología cardíaca

El alargamiento del intervalo QTc se estudió en un ensayo aleatorizado, controlado con placebo y de diseño paralelo, que incluyó a 116 voluntarios sanos que recibieron cloroquina (1000 mg) sola o en combinación con azitromicina oral (500 mg, 1000 mg y 1500 mg una vez al día). La administración conjunta de azitromicina aumentó el intervalo QTc de forma dependiente de la dosis y de la concentración. En comparación con la cloroquina sola, el incremento medio máximo (límite de confianza superior al 95 %) del QTcF fue de 5 (10) ms, 7 (12) ms y 9 (14) ms al administrar conjuntamente 500 mg, 1000 mg y 1500 mg de azitromicina, respectivamente. Dado que la Cmax media de azitromicina tras la administración intravenosa de 500 mg durante 1 hora es mayor que la Cmax media tras la dosis oral de 1500 mg, es probable que el QTc se prolongue en mayor grado tras la administración intravenosa de azitromicina inmediatamente después de la infusión de 1 hora de 500 mg.

Mecanismo de resistencia.

La azitromicina muestra resistencia cruzada con la eritromicina. El mecanismo más común de resistencia a la azitromicina es la modificación del ARNr 23S, generalmente mediante metilación. Las modificaciones ribosomales pueden conferir resistencia cruzada a otros macrólidos, lincosamidas y estreptogramina B (fenotipo MLS_B).

Los macrólidos administrados por vía intravenosa son activos frente a Legionella pneumophila. Los macrólidos se utilizan para tratar infecciones causadas por Campylobacter jejuni. La azitromicina se emplea para el tratamiento de infecciones provocadas por S. typhi y Shigella spp.

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar según la región geográfica y el momento para las especies aisladas, por lo que es necesaria información local sobre resistencia, especialmente en el tratamiento de infecciones graves. En caso necesario, se debe consultar asesoramiento especializado si la prevalencia local de resistencia es tal que la eficacia del medicamento en el tratamiento de al menos algunos tipos de infecciones es dudosa.

Espectro de actividad antimicrobiana de la azitromicina

La azitromicina muestra actividad frente a los siguientes microorganismos, tanto in vitro como en infecciones clínicas.

Bacterias Grampositivas

Staphylococcus aureus

Streptococcus pneumoniae

Bacterias Gramnegativas

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Legionella pneumophila

Otros microorganismos

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydia trachomatis

Mycoplasma hominis

Mycoplasma pneumoniae

A continuación se presentan datos de estudios in vitro, cuyo significado clínico es desconocido. Al menos el 90 % de las bacterias indicadas a continuación presentan una concentración inhibitoria mínima (CIM) in vitro menor o igual al punto de corte de sensibilidad para la azitromicina frente a aislamientos del mismo género o grupo de microorganismos. Sin embargo, la eficacia de la azitromicina en el tratamiento de infecciones clínicas causadas por estas bacterias no se ha demostrado en estudios clínicos adecuados y bien controlados.

Bacterias Grampositivas

Streptococci (grupos C, F, G)

Estreptococos del grupo Viridans

Bacterias Gramnegativas

Bordetella pertussis

Bacterias anaerobias

Peptostreptococcus species

Prevotella bivia

Otras bacterias

Ureaplasma urealyticum

Farmacocinética.

En pacientes con neumonía adquirida en la comunidad que recibieron infusiones intravenosas diarias de 500 mg de azitromicina durante 1 hora a una concentración de 2 mg/ml, la concentración máxima media (Cmax) ± desviación estándar (DE) fue de 3,63 ± 1,6 µg/ml, mientras que la concentración más baja (a las 24 horas) fue de 0,2 ± 0,15 µg/ml, y el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) fue de 9,6 ± 4,8 µg·h/ml.

En voluntarios sanos que recibieron una infusión intravenosa de 500 mg de azitromicina durante 3 horas a una concentración de 1 mg/ml, la Cmax media ± DE, la concentración más baja (a las 24 horas) y la AUC fueron de 1,14 ± 0,14 µg/ml, 0,18 ± 0,02 µg/ml y 8,03 µg·h/ml, respectivamente.

Distribución

La unión de la azitromicina a las proteínas plasmáticas varía en el rango de concentraciones cercanas a la exposición humana, disminuyendo desde un 51 % a 0,02 µg/ml hasta un 7 % a 2 µg/ml.

Tras infusiones intravenosas de azitromicina no se detectaron concentraciones del fármaco en los tejidos, pero tras la administración oral en humanos se ha demostrado que la azitromicina penetra en los tejidos, incluyendo la piel, los pulmones, las amígdalas y el cuello uterino. Los niveles tisulares se determinaron tras una dosis única oral de 500 mg de azitromicina en 7 pacientes ginecológicas. Aproximadamente 17 horas después de la dosis, las concentraciones de azitromicina fueron de 2,7 µg/g en el tejido ovárico, 3,5 µg/g en el tejido uterino y 3,3 µg/g en las trompas de Falopio. Con el esquema de dosificación de 500 mg el primer día, seguido de 250 mg diarios durante 4 días, las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo fueron inferiores a 0,01 µg/ml en presencia de meninges no inflamadas.

Metabolismo

No se han realizado estudios in vitro ni in vivo para evaluar el metabolismo de la azitromicina.

Eliminación

Las concentraciones plasmáticas de azitromicina tras una dosis única oral o intravenosa de 500 mg disminuyeron siguiendo una cinética polifásica, con un aclaramiento plasmático aparente medio de 630 ml/min y un periodo de semivida terminal de 68 horas. Se considera que el prolongado periodo de semivida terminal se debe a una intensa captación tisular seguida de una liberación lenta del fármaco.

En un estudio de dosificación múltiple con 12 voluntarios sanos que recibieron 500 mg (1 mg/ml) por infusión intravenosa durante una hora durante cinco días, la cantidad de azitromicina excretada en orina en 24 horas fue aproximadamente del 11 % tras la primera dosis y del 14 % tras la quinta dosis. Estos valores superan el 6 % excretado en orina sin cambios tras la administración oral de azitromicina. La excreción biliar es la vía principal de eliminación del fármaco sin cambios tras la administración oral.

Grupos poblacionales especiales

Pacientes con insuficiencia renal

La farmacocinética de la azitromicina se estudió en 42 adultos (de 21 a 85 años) con diversos grados de insuficiencia renal. Tras la administración oral de una dosis única de 1000 mg de azitromicina, los valores medios de Cmax y AUC aumentaron un 5,1 % y un 4,2 %, respectivamente, en pacientes con alteración renal leve a moderada (TFG de 10 a 80 ml/min) en comparación con pacientes con función renal normal (TFG > 80 ml/min).

Pacientes con insuficiencia hepática

No se ha establecido la farmacocinética de la azitromicina en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes de sexo masculino y femenino

No existen diferencias significativas en la distribución de la azitromicina entre pacientes de ambos sexos. No hay diferencias significativas en la tolerabilidad de la azitromicina entre pacientes de sexo masculino. No se recomienda ajustar la dosis según el sexo.

Pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios farmacocinéticos con administración intravenosa de azitromicina en voluntarios de edad avanzada. La farmacocinética de la azitromicina tras la administración oral en voluntarios de edad avanzada (65-85 años) fue similar a la observada en voluntarios más jóvenes (18-40 años) con un esquema terapéutico de 5 días.

Pacientes pediátricos

No se han realizado estudios farmacocinéticos con administración intravenosa de azitromicina en niños.

Características clínicas.

Indicaciones.

Infecciones que requieren tratamiento inicial por vía intravenosa causadas por microorganismos sensibles a la azitromicina:

• Neumonía adquirida en la comunidad;
• Enfermedades inflamatorias pélvicas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la azitromicina, eritromicina o a cualquier otro antibiótico macrólido o cetólido, o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

La azitromicina está contraindicada en pacientes con antecedentes de ictericia colestásica/disfunción hepática asociada con la administración previa de azitromicina.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Nelfinavir. La administración concomitante de nelfinavir en estado estacionario con una dosis oral única de azitromicina (1200 mg) y nelfinavir en concentraciones de equilibrio (750 mg tres veces al día) provocó un aumento de la concentración sérica de azitromicina. Aunque no se observaron efectos adversos clínicamente significativos, por lo tanto no se recomienda ajustar la dosis de azitromicina al administrarla conjuntamente con nelfinavir, sin embargo, se debe realizar un monitoreo cuidadoso respecto a las reacciones adversas conocidas de la azitromicina, tales como alteraciones en la actividad de las enzimas hepáticas y alteraciones auditivas (ver sección «Reacciones adversas»).

Warfarina. Informes espontáneos poscomercialización indican que la administración concomitante de azitromicina puede potenciar los efectos de anticoagulantes orales como la warfarina, aunque en un estudio específico de interacción entre medicamentos con azitromicina y warfarina no se observó influencia sobre el tiempo de protrombina. Se debe controlar cuidadosamente el tiempo de protrombina cuando se administren conjuntamente azitromicina y anticoagulantes orales.

Interacción potencial con macrólidos

En estudios clínicos no se han notificado interacciones entre azitromicina y digoxina, colchicina o fenitoína. Sin embargo, se han observado interacciones medicamentosas con otros fármacos macrólidos. Hasta obtener datos adicionales sobre interacciones medicamentosas al administrar conjuntamente digoxina, colchicina o fenitoína con azitromicina, se recomienda observar cuidadosamente al paciente.

Se han realizado estudios sobre la interacción de la azitromicina oral con otros medicamentos que probablemente se administren simultáneamente. A continuación se detalla el efecto de la administración concomitante de azitromicina sobre la farmacocinética de otros medicamentos:

Atorvastatina. La administración concomitante de atorvastatina (10 mg/día) y azitromicina (500 mg/día) no provocó cambios en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (basado en el análisis de inhibición de la HMG-CoA reductasa). Sin embargo, durante el período poscomercialización se han registrado casos de rabdomiólisis en pacientes que recibieron azitromicina junto con estatinas.

Carbamazepina. En un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos, la azitromicina no mostró un efecto significativo sobre los niveles plasmáticos de carbamazepina ni sobre sus metabolitos activos.

Cetirizina. En voluntarios sanos, durante la administración concomitante de azitromicina durante 5 días con cetirizina 20 mg en estado de equilibrio, no se observaron fenómenos de interacción farmacocinética ni cambios significativos en el intervalo QT.

Didanosina. Al administrar conjuntamente dosis diarias de 1200 mg de azitromicina con didanosina, no se detectó ningún efecto sobre la farmacocinética de la didanosina en comparación con placebo.

Efavirenz. La administración concomitante de una dosis única de azitromicina 600 mg y 400 mg de efavirenz diariamente durante 7 días no provocó ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa.

Fluconazol. La administración concomitante de una dosis única de azitromicina 1200 mg no altera la farmacocinética de una dosis única de fluconazol 800 mg. La exposición total y el período de semivida de eliminación de la azitromicina no se modificaron con la administración concomitante de fluconazol, aunque se observó una reducción clínicamente insignificante de la Cmáx (18 %) de azitromicina.

Indinavir. La administración concomitante de una dosis única de azitromicina 1200 mg no provoca un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética del indinavir administrado a una dosis de 800 mg tres veces al día durante 5 días.

Midazolam. En voluntarios sanos, la administración concomitante de azitromicina 500 mg/día durante 3 días no provocó cambios clínicamente significativos en la farmacocinética y farmacodinamia del midazolam.

Sildenafil. En voluntarios sanos del sexo masculino no se obtuvieron pruebas del efecto de la azitromicina (500 mg/día durante 3 días) sobre los valores de AUC y Cmáx del sildenafil o de su metabolito circulante principal.

Teofilina. No existen datos sobre una interacción farmacocinética clínicamente significativa al administrar conjuntamente azitromicina y teofilina.

Triazolam. La administración concomitante de azitromicina 500 mg el primer día y 250 mg el segundo día con 0,125 mg de triazolam no afectó significativamente ninguno de los parámetros farmacocinéticos del triazolam en comparación con triazolam y placebo.

Trimetoprim/sulfametoxazol. La administración concomitante de trimetoprim/sulfametoxazol (160 mg/800 mg) durante 7 días con 1200 mg de azitromicina el séptimo día no provocó un efecto significativo sobre las concentraciones máximas, la exposición total ni la excreción urinaria del trimetoprim o del sulfametoxazol. Las concentraciones de azitromicina en suero fueron similares a las observadas en otros estudios.

Zidovudina. Dosis únicas de 1000 mg y 1200 mg o dosis múltiples de 600 mg de azitromicina no afectaron la farmacocinética plasmática ni la excreción urinaria de zidovudina o sus metabolitos glucurónidos. Sin embargo, la administración de azitromicina aumentó las concentraciones de zidovudina fosforilada, el metabolito clínicamente activo, en los mononucleares de la circulación periférica. La relevancia clínica de estos datos es incierta, pero podría ser beneficiosa para los pacientes.

Características de uso.

Reacciones alérgicas.

Al igual que con la eritromicina y otros antibióticos macrólidos, se han notificado reacciones alérgicas graves aisladas, incluyendo angioedema y anafilaxia (en casos aislados con resultado fatal), reacciones dermatológicas, incluyendo pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET, en casos aislados con resultado fatal), así como erupciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). En algunos casos, los síntomas de estas reacciones reaparecieron tras la administración de azitromicina y requirieron observación o tratamiento más prolongado.

Ante la aparición de una reacción alérgica, el medicamento debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse el tratamiento adecuado. Los médicos deben saber que los síntomas alérgicos pueden reaparecer tras la interrupción del tratamiento sintomático.

Hepatotoxicidad.

Se han notificado alteraciones en la función hepática, hepatitis, ictericia colestásica, necrosis hepática e insuficiencia hepática, algunas de las cuales han sido fatales. Debe suspenderse inmediatamente la administración de azitromicina si aparecen signos o síntomas de hepatitis.

Estenosis pilórica hipertrófica infantil (EPHI).

Se ha notificado EPHI en recién nacidos tras el uso de azitromicina (tratamiento hasta los 42 días de vida). Se debe aconsejar a los padres y cuidadores que consulten al médico si el niño presenta vómitos o irritabilidad durante la alimentación.

Prolongación del intervalo QT.

La prolongación de la repolarización cardíaca y del intervalo QT, que aumenta el riesgo de arritmias cardíacas y de torsades de pointes, se ha observado con el tratamiento con macrólidos, incluyendo la azitromicina. Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado espontáneamente casos de torsades de pointes en pacientes que recibieron azitromicina. Los médicos deben considerar el riesgo de prolongación del intervalo QT, que puede tener consecuencias fatales, al evaluar el riesgo de azitromicina en grupos de riesgo, incluyendo:

• pacientes con prolongación conocida del intervalo QT, torsades de pointes, síndrome congénito de QT largo, bradiarritmias o insuficiencia cardíaca descompensada;
• pacientes que toman medicamentos que prolongan el intervalo QT;
• pacientes con estados proarrítmicos persistentes, como hipokalemia o hipomagnesemia no corregidas, o bradicardia clínicamente significativa;
• pacientes que reciben antiarrítmicos de clase IA (quinidina, procainamida) o clase III (dofetilida, amiodarona, sotalol).

Los pacientes de edad avanzada pueden ser más susceptibles al efecto farmacológico sobre el intervalo QT.

Muerte cardiovascular.

Algunos estudios han mostrado un aumento aproximadamente dos veces mayor del riesgo potencial a corto plazo de muerte cardiovascular aguda en adultos que recibieron azitromicina en comparación con otros antibacterianos, incluyendo amoxicilina. La mortalidad cardiovascular en los primeros cinco días observada en estos estudios osciló entre 20 y 400 por cada millón de ciclos de tratamiento con azitromicina. Este riesgo potencial fue mayor durante los primeros cinco días de tratamiento con azitromicina y parece no limitarse a pacientes con enfermedades cardiovasculares preexistentes. Los datos de estos estudios observacionales no son suficientes para establecer o descartar una relación causal entre la muerte cardiovascular aguda y el uso de azitromicina. Este riesgo potencial debe sopesarse frente a los beneficios del tratamiento al prescribir azitromicina.

Durante el uso de casi todos los antibacterianos, incluyendo la azitromicina, se ha notificado diarrea asociada a Clostridium difficile (CDAD), cuya gravedad varía desde diarrea leve hasta colitis con resultado fatal. El tratamiento con antibacterianos altera la flora normal del colon, lo que conduce al crecimiento excesivo de C. difficile.

C. difficile produce las toxinas A y B, que contribuyen al desarrollo de CDAD. Los cepas hiperproductoras de toxinas de C. difficile son responsables de tasas más altas de morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser resistentes al tratamiento antimicrobiano y requerir colectomía. Debe considerarse la posibilidad de CDAD en todos los pacientes con diarrea asociada al uso de antibióticos. Es necesario un historial clínico cuidadoso, ya que se ha notificado que CDAD puede ocurrir hasta dos meses después de la administración de antibacterianos.

Miastenia grave. Se han notificado empeoramiento de los síntomas de miastenia grave o aparición de un nuevo síndrome miasténico en pacientes que reciben tratamiento con azitromicina.

Reacciones en el sitio de infusión.

La azitromicina para infusión debe reconstituirse y diluirse según las instrucciones y administrarse como infusión intravenosa durante al menos 60 minutos (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Se han notificado reacciones locales en el sitio de administración tras la infusión intravenosa de azitromicina. La frecuencia y gravedad de estas reacciones fueron similares al administrar 500 mg de azitromicina durante 1 hora (2 mg/ml en infusión de 250 ml) o durante 3 horas (1 mg/ml en infusión de 500 ml) (ver sección «Reacciones adversas»). En todos los voluntarios que recibieron infusión con concentración superior a 2 mg/ml se observaron reacciones locales en el sitio de inyección intravenosa, por lo que deben evitarse concentraciones más altas.

Desarrollo de resistencia bacteriana.

La prescripción de azitromicina en ausencia de una infección bacteriana confirmada o sospechada probablemente no beneficie al paciente y aumenta el riesgo de desarrollo de resistencia bacteriana.

Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos y mantener la eficacia de la azitromicina y otros antibacterianos, la azitromicina debe usarse únicamente para tratar infecciones que se haya demostrado o se sospeche seriamente que están causadas por bacterias sensibles. Cuando estén disponibles datos sobre cultivo y sensibilidad bacteriana, deben considerarse al seleccionar o modificar la terapia antibacteriana. En ausencia de tales datos, la epidemiología local y los patrones de sensibilidad pueden ayudar a elegir empíricamente la terapia.

Uso en geriatría.

No se han realizado estudios farmacocinéticos con azitromicina intravenosa en voluntarios de edad avanzada. La farmacocinética de la azitromicina tras la administración oral en voluntarios de edad avanzada (65-85 años) fue similar a la de voluntarios más jóvenes (18-40 años) con un régimen terapéutico de 5 días.

En estudios clínicos con múltiples dosis de azitromicina intravenosa en el tratamiento de neumonía adquirida en la comunidad, el 45 % de los pacientes (188/414) tenían 65 años o más, y el 22 % (91/414) tenían más de 75 años. No se observaron diferencias especiales en seguridad respecto a reacciones adversas o alteraciones de laboratorio entre estos pacientes y los más jóvenes.

La azitromicina para infusión contiene 114 mg (4,96 mEq) de sodio por frasco. En las dosis recomendadas habituales, los pacientes reciben 114 mg (4,96 mEq) de sodio. En la población geriátrica puede observarse supresión de la natriuresis frente a la carga de sal. El contenido total de sodio proveniente de fuentes dietéticas y no dietéticas puede tener relevancia clínica en enfermedades como la insuficiencia cardíaca congestiva.

Los pacientes de edad avanzada pueden ser más propensos al desarrollo de arritmias tipo torsades de pointes que los pacientes más jóvenes.

Sodio.

Un frasco contiene aproximadamente 170 mg de sodio. Esto debe tenerse en cuenta al prescribir el medicamento a pacientes que siguen una dieta con control del contenido de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Los datos observacionales publicados durante varias décadas, casos clínicos y reportes de casos no indican un riesgo aumentado de malformaciones congénitas graves, abortos espontáneos o resultados adversos maternos o fetales con el uso de azitromicina en mujeres embarazadas.

Las limitaciones de estos datos incluyen la falta de aleatorización y la imposibilidad de controlar factores como la enfermedad materna subyacente y el uso concomitante de otros medicamentos.

Aunque la mayoría de los estudios no indican asociación con resultados adversos fetales, existen evidencias epidemiológicas limitadas de un riesgo aumentado de aborto espontáneo con el uso de azitromicina en las primeras etapas del embarazo.

La azitromicina no debe usarse durante el embarazo, excepto cuando sea clínicamente necesario y el beneficio esperado para la madre supere el riesgo potencial del medicamento para el feto o el niño, en ausencia de alternativas adecuadas.

Lactancia

La azitromicina está presente en la leche materna. Se han notificado reacciones adversas leves en lactantes amamantados tras la administración de azitromicina por parte de la madre. No hay datos disponibles sobre el efecto de la azitromicina en la producción de leche. El beneficio de la lactancia para el desarrollo y salud del niño debe considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de usar azitromicina y cualquier posible efecto adverso potencial sobre el lactante amamantado.

Se debe aconsejar a las madres que observen al lactante amamantado en busca de diarrea, vómitos o erupciones cutáneas.

Capacidad para conducir y manejar maquinaria.

No hay evidencia de que la azitromicina pueda deteriorar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria; sin embargo, debe considerarse la posibilidad de reacciones adversas como mareo, somnolencia o alteraciones visuales.

Vía de administración y dosis.

Adultos.

Neumonía adquirida en la comunidad: 500 mg por vía intravenosa una vez al día durante al menos 2 días; posteriormente, continuar el tratamiento por vía oral con 500 mg de azitromicina como dosis única diaria. La duración total del tratamiento será de 7-10 días.

Enfermedades inflamatorias pélvicas: 500 mg por vía intravenosa una vez al día durante 1 o 2 días, seguido del paso a formas orales de azitromicina. La duración total del tratamiento es de 7 días.

Pacientes de edad avanzada.

La administración del medicamento a pacientes de edad avanzada no requiere ajuste de la dosis.

Dado que los pacientes de edad avanzada pueden pertenecer a grupos de riesgo respecto a alteraciones en la conducción eléctrica cardíaca, se recomienda precaución al utilizar azitromicina debido al riesgo de desarrollar arritmias cardíacas y arritmia tipo torsade de pointes.

Pacientes con alteración de la función renal.

A los pacientes con disfunción renal leve (velocidad de filtración glomerular de 10-80 ml/min) se les puede administrar la misma dosis que a los pacientes con función renal normal. La azitromicina debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 10 ml/min).

Pacientes con alteración de la función hepática.

A los pacientes con disfunción hepática leve o moderada se les puede administrar la misma dosis que a los pacientes con función hepática normal.

Vía de administración

El medicamento debe administrarse como infusión intravenosa durante 3 horas con una concentración de 1 mg/ml o durante 1 hora con una concentración de 2 mg/ml. Debe evitarse el uso de concentraciones superiores, ya que en voluntarios sanos que recibieron infusiones con concentraciones superiores a 2 mg/ml se observaron reacciones en el sitio de infusión.

La duración de la infusión de azitromicina no debe ser inferior a 60 minutos.

La azitromicina no debe administrarse en forma de bolo ni por vía intramuscular.

Preparación de la solución para infusión

Reconstitución

Azitromicina, polvo para solución para infusión de 500 mg en vial, está indicado únicamente para uso único. La solución inicial de azitromicina se prepara introduciendo con una jeringa 4,8 ml de agua estéril para inyección en el vial con el liofilizado, obteniendo así 5 ml de concentrado de azitromicina. Agitar el vial hasta la completa disolución del polvo. Cada 1 ml de la solución concentrada reconstituida contiene 100 mg de azitromicina. La solución reconstituida del medicamento mantiene estabilidad química y física durante 24 horas si se almacena a una temperatura no superior a 30 °C. La solución obtenida debe ser transparente e incolora.

Antes de su uso, la solución reconstituida debe diluirse.

Dilución

Para obtener una solución final para infusión con una concentración de 1 mg/ml, diluir 5 ml de la solución reconstituida (concentrado para infusión) con un diluyente compatible (de la lista siguiente) hasta un volumen final de 500 ml.

Para obtener una solución final para infusión con una concentración de 2 mg/ml, diluir 5 ml de la solución reconstituida (concentrado para infusión) con un diluyente compatible (de la lista siguiente) hasta un volumen final de 250 ml.

Diluyentes compatibles:

Solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %

Solución de cloruro de sodio al 0,45 %

Solución de glucosa al 5 % en agua para inyección

Solución de Ringer

Solución de glucosa al 5 % en cloruro de sodio al 0,45 % inyectable con 20 mEq de cloruro de potasio

Solución de glucosa al 5 % en solución de Ringer para inyección

Solución de glucosa al 5 % en cloruro de sodio al 0,3 % para inyección

Solución de glucosa al 5 % en cloruro de sodio al 0,45 % para inyección

Antes de la administración, el concentrado reconstituido y las soluciones diluidas deben inspeccionarse visualmente en busca de partículas. Solo deben utilizarse soluciones claras, libres de partículas. Si la solución contiene partículas, debe desecharse. Cualquier medicamento no utilizado debe eliminarse.

La estabilidad físico-química de la solución reconstituida y diluida del medicamento se mantiene durante 24 horas a una temperatura de 30 °C o durante 7 días a una temperatura entre 2 °C y 8 °C.

Niños.

La seguridad y eficacia de la administración intravenosa de azitromicina para el tratamiento de infecciones en niños menores de 18 años no han sido establecidas. En estudios clínicos controlados, la azitromicina se ha administrado a pacientes pediátricos (de 6 meses a 16 años de edad) únicamente por vía oral.

Sobredosis.

Las reacciones adversas observadas con dosis superiores a las recomendadas fueron similares a las que se presentan con las dosis habituales. Dichas reacciones adversas incluyeron náuseas, diarrea y vómitos.

En caso de sobredosis, si es necesario, se recomienda realizar un tratamiento sintomático dirigido al mantenimiento de las funciones vitales del organismo.

Reacciones adversas.

Dado que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones que pueden diferir considerablemente, la frecuencia de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no puede compararse directamente con la frecuencia de reacciones adversas en estudios clínicos de otro medicamento, y puede no reflejar la frecuencia de reacciones adversas observadas en la práctica clínica.

En estudios clínicos con administración intravenosa de azitromicina en neumonía adquirida en la comunidad, en los que se administraron entre 2 y 5 dosis intravenosas, las reacciones adversas notificadas fueron de intensidad leve a moderada y fueron reversibles tras la interrupción del medicamento. La mayoría de los pacientes en estos estudios tenían una o más enfermedades concomitantes y estaban tomando medicamentos concomitantes. Aproximadamente el 1,2 % de los pacientes interrumpieron la terapia intravenosa debido a efectos adversos clínicos o de laboratorio, y en general, el 2,4 % de los pacientes interrumpieron la terapia con azitromicina por vía oral.

En estudios clínicos realizados en mujeres con enfermedades inflamatorias pélvicas, en los que se administraron entre 1 y 2 dosis intravenosas, el 2 % de las mujeres que recibieron monoterapia con azitromicina y el 4 % de las que recibieron azitromicina más metronidazol interrumpieron el tratamiento debido a efectos adversos clínicos.

Las reacciones adversas clínicas que condujeron a la interrupción del tratamiento en estos estudios fueron gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea) y erupciones cutáneas; las reacciones adversas de laboratorio que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron el aumento de los niveles de transaminasas y/o fosfatasa alcalina.

En general, las reacciones adversas más frecuentes asociadas al tratamiento en adultos que recibieron azitromicina intravenosa/oral en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad fueron gastrointestinales: diarrea/heces líquidas, náuseas, dolor abdominal y vómitos.

Asimismo, se observaron efectos adversos relacionados con la infusión intravenosa; los más frecuentes fueron dolor en el lugar de infusión e inflamación local.

Las reacciones adversas más frecuentes asociadas al tratamiento en mujeres adultas que recibieron azitromicina intravenosa/oral en estudios sobre enfermedades inflamatorias pélvicas estuvieron relacionadas con el sistema gastrointestinal. Las más frecuentes fueron diarrea, náuseas, vaginitis, dolor abdominal, anorexia, erupción cutánea y prurito. Cuando en estos estudios se administró azitromicina junto con metronidazol, la mayoría de las mujeres presentaron reacciones adversas como náuseas, dolor abdominal, vómitos, reacción en el lugar de infusión, estomatitis, mareo o disnea.

Las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia del 1 % o menos incluyeron las siguientes:

Del aparato digestivo: dispepsia, flatulencia, mucositis, moniliasis oral y gastritis.

Del sistema nervioso: cefalea, somnolencia.

Reacciones alérgicas: broncoespasmo.

De los órganos sensoriales: alteración del gusto.

Experiencia postcomercialización

Las siguientes reacciones adversas se han detectado durante el uso poscomercialización de azitromicina. Dado que estos informes se realizan de forma voluntaria desde una población de tamaño indefinido, no siempre es posible estimar su frecuencia de forma fiable ni establecer una relación causal con la administración del medicamento.

A continuación se enumeran las reacciones adversas notificadas durante el período poscomercialización con azitromicina en adultos y/o niños, para las cuales no se puede establecer una relación causal:

Reacciones alérgicas: artalgia, edema, urticaria y edema angioneurótico.

Del sistema cardiovascular: arritmias, incluyendo taquicardia ventricular e hipotensión arterial, prolongación del intervalo QT, torsades de pointes y muerte cardiovascular.

Del aparato digestivo: anorexia, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, vómitos/diarrea, colitis pseudomembranosa, pancreatitis, candidiasis oral, estenosis pilórica y cambio del color de la lengua.

Alteraciones generales: astenia, parestesia, fatiga, malestar general y anafilaxia (incluyendo casos fatales).

Del sistema urinario: nefritis intersticial, insuficiencia renal aguda y vaginitis.

Del sistema hematológico: trombocitopenia.

Del sistema hepatobiliar: alteración de la función hepática, hepatitis, ictericia colestásica, necrosis hepática e insuficiencia hepática.

Del sistema nervioso: convulsiones, mareo/vertigo, cefalea, somnolencia, hiperactividad, nerviosismo, excitación y síncope.

Del estado psíquico: reacción agresiva y ansiedad.

De la piel y del tejido subcutáneo: prurito, reacciones cutáneas graves, incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y síndrome DRESS.

Del oído: alteración de la audición, incluyendo pérdida auditiva, sordera y/o acúfenos, alteración y/o pérdida del gusto/olfato.

Pruebas de laboratorio: aumento de ALT (SGPT), AST (SGOT), creatinina, aumento de LDH, bilirrubina, leucopenia, neutropenia, disminución del recuento de plaquetas y aumento de la fosfatasa alcalina en suero. En observaciones posteriores, los cambios en los análisis de laboratorio resultaron ser reversibles.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Recomendaciones detalladas sobre el almacenamiento del medicamento

Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida o reconstituida y diluida debe utilizarse inmediatamente. Sin embargo, la estabilidad físico-química de la solución reconstituida se mantiene durante 24 horas a una temperatura de 30 °C, y la solución reconstituida y diluida se mantiene durante 24 horas a una temperatura de 30 °C o durante 7 días a una temperatura entre 2 °C y 8 °C.

Incompatibilidades.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

Polvo en frasco de vidrio, tapado con tapón de goma y cubierta de aluminio con tapa tipo flip-off que garantiza el control de la primera apertura.

Un frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Hainan Poli Pharma Co., Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Guiyilinyan Economic Development Area, Distrito Meilan, Haikou, Hainan 571127, China.