Zolmigren®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ZOLMIGRЕН® (ZOLMIGREN)

Composizione:

Principio attivo: zolmitriptan;

1 compressa contiene zolmitriptan, calcolato come sostanza al 100 %, 2,5 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina 102, sodio carbossimetilamido (tipo A), magnesio stearato;

composizione del rivestimento: Sepifilm 752 Blanc (idrossipropilmetilcellulosa, cellulosa microcristallina, polietilenglicole (macrogol 40), biossido di titanio (E 171)), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma rotonda con superficie biconvessa, rivestite con film, di colore giallo-bruno chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati utilizzati per l'emicrania. Agonisti selettivi dei recettori 5HT1 della serotonina. Zolmitriptan. Codice ATC N02C C03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Zolmigren® è un agonista selettivo dei recettori ricombinanti 5-HT1B/1D della serotonina nei vasi sanguigni umani. Presenta una moderata affinità per i recettori serotoninergici 5-HT1A, ma non ha affinità significativa né attività farmacologica nei confronti dei recettori serotoninergici 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, né per i recettori adrenergici α1, α2, β1, i recettori istaminici H1, H2, i recettori colinergici M, o i recettori dopaminergici D1, D2. Il farmaco induce vasocostrizione principalmente dei vasi craniali e blocca il rilascio di neuropeptidi, in particolare del peptide intestinale vasotattivo (VIP), principale neurotrasmettitore effettore del riflesso di attivazione che causa vasodilatazione, alla base della patogenesi dell’emicrania. Interrompe lo sviluppo dell’attacco emicranico senza esercitare un’azione analgesica diretta. Insieme al controllo dell’attacco emicranico, riduce nausea e vomito (soprattutto negli attacchi emicranici emilaterali sinistri), fotofobia e fonofobia. Oltre all’azione periferica, agisce sui centri del tronco encefalico coinvolti nell’emicrania, spiegando l’effetto ripetuto e duraturo nel trattamento di una serie di diversi attacchi emicranici nello stesso paziente. È altamente efficace nel trattamento complesso dello stato emicranoso (una serie di attacchi emicranici gravi e consecutivi, della durata di 2–5 giorni). È efficace nell’emicrania associata al ciclo mestruale. A dosi elevate, ha un effetto sedativo e induce sonnolenza.

L’effetto del farmaco compare entro 15–20 minuti e raggiunge il massimo dopo 1 ora dall’assunzione. L’effetto massimo si osserva quando il farmaco viene assunto durante la fase di sviluppo dell’attacco.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, viene ben assorbito dal tratto gastrointestinale. L’assorbimento del farmaco non è influenzato dall’assunzione di cibo. La biodisponibilità assoluta media è di circa il 40%. Il legame con le proteine plasmatiche è del 25%. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima è di 1 ora; la concentrazione terapeutica nel plasma è mantenuta per le successive 4–6 ore. Con l’assunzione ripetuta non si osserva cumulo del farmaco. Subisce un’intensa biotrasformazione epatica con formazione di un derivato N-desmetilato, che presenta un’attività farmacologica 2–6 volte superiore rispetto al composto originale, e di diversi metaboliti inattivi. Sono noti tre principali metaboliti dello zolmitriptano: l’acido indoloacetico (metabolita principale nel plasma e nelle urine), l’N-ossido e l’analogo N-desmetilato. Il metabolita N-desmetilato è attivo, mentre gli altri due metaboliti sono inattivi. In soggetti sani, dopo somministrazione di una dose singola, lo zolmitriptano e il suo metabolita attivo N-desmetilato mostrano valori di AUC e Cmax proporzionali alla dose nell’intervallo da 2,5 a 50 mg. Le concentrazioni plasmatiche del metabolita N-desmetilato sono circa la metà di quelle del principio attivo originale e possono potenziare l’effetto terapeutico dello zolmitriptano. Il farmaco viene eliminato principalmente attraverso i reni sotto forma di metaboliti; circa il 30% viene escreto inalterato attraverso l’intestino. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica totale media è di circa 10 ml/min/kg, di cui un terzo attribuibile alla clearance renale. La clearance renale supera la velocità di filtrazione glomerulare, indicando una secrezione nei tubuli renali. Il volume di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è di 2,4 l/kg. L’emivita media (T1/2) dello zolmitriptano è di 2,5–3 ore. L’emivita dei suoi metaboliti è simile, indicando che la loro eliminazione è limitata dalla velocità di formazione.

Nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave, la clearance renale dello zolmitriptano e dei suoi metaboliti è 7–8 volte inferiore rispetto ai volontari sani, l’emivita aumenta di 1 ora (raggiungendo 3–3,5 ore), mentre la biodisponibilità dello zolmitriptano e del suo metabolita attivo aumenta solo del 16% e del 35% rispettivamente. Questi valori rientrano nell’intervallo osservato nei soggetti sani.

Nell’insufficienza epatica, il metabolismo dello zolmitriptano è ridotto in proporzione al grado di gravità della malattia.

Gli studi sull’impatto della malattia epatica sulla farmacocinetica dello zolmitriptano hanno mostrato che AUC e Cmax erano aumentati rispettivamente del 94% e del 50% nei pazienti con compromissione epatica moderata e del 226% e del 47% nei pazienti con malattia epatica grave, rispetto ai volontari sani. L’impatto dei metaboliti, incluso quello attivo, è ridotto. AUC e Cmax del metabolita N-desmetilato sono diminuiti rispettivamente del 33% e del 44% nei pazienti con malattia epatica moderata e del 82% e del 90% nei pazienti con malattia epatica grave.

L’emivita plasmatica (T1/2) dello zolmitriptano è di 4,7 ore nei volontari sani, 7,3 ore nei pazienti con patologia epatica moderata e 12 ore nei pazienti con malattia epatica grave. I corrispondenti valori di T1/2 del metabolita N-desmetilato sono stati rispettivamente di 5,7, 7,5 e 7,8 ore.

In uno studio condotto su un piccolo gruppo di soggetti sani non è stata osservata interazione farmacocinetica con ergotamina. La somministrazione concomitante di zolmitriptano con ergotamina/coffeina è stata ben tollerata e non ha causato un aumento di reazioni avverse né variazioni della pressione arteriosa rispetto alla somministrazione di zolmitriptano da solo.

Dopo somministrazione di rifampicina, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica dello zolmitriptano o del suo metabolita attivo.

La selegilina (inibitore della MAO-B) e la fluoxetina (inibitore selettivo del reuptake della serotonina) non hanno influenzato i parametri farmacocinetici dello zolmitriptano.

La farmacocinetica dello zolmitriptano nei soggetti anziani sani è simile a quella osservata nei giovani sani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'attacco di emicrania con aura e senza aura.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità accertata ai componenti del medicinale.
• Ipertensione non controllata.
• Malattia coronarica. Angina spastica (angina di Prinzmetal).
• Alterazioni cerebrovascolari e attacco ischemico transitorio (AIT) anamnestici.
• Assunzione concomitante di ergotamina, derivati dell'ergotamina, sumatriptan, naratriptan o altri agonisti dei recettori 5HT1B/1D.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non vi sono evidenze che l'assunzione concomitante di farmaci utilizzati per la profilassi dell'emicrania influisca sull'efficacia o sugli effetti indesiderati del medicinale Zolmigren® (ad esempio beta-bloccanti, diidroergotamina orale e pizotifene).

È possibile combinare il medicinale con caffeina, rifampicina e propranololo.

Non sono state osservate alterazioni della farmacocinetica e della tollerabilità di Zolmigren® con il trattamento sintomatico acuto con paracetamolo, metoclopramide ed ergotamina. Entro 24 ore dall'assunzione di Zolmigren® non devono essere somministrati altri agonisti dei recettori 5HT1B/1D.

Sulla base dei dati ottenuti da volontari sani, non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica né alcuna interazione clinicamente rilevante tra zolmitriptan e ergotamina. Tuttavia, poiché teoricamente potrebbe aumentare il rischio di coronarospasmo, si raccomanda di assumere Zolmigren® non prima di 24 ore dopo l'uso di farmaci contenenti ergotamina. Viceversa, si raccomanda di assumere un farmaco contenente ergotamina non prima di 6 ore dopo l'assunzione di Zolmigren®.

Dopo somministrazione di moclobemide, un inibitore specifico della monoamminoossidasi A (MAO-A), è stata osservata una lieve aumentata (26%) dell'AUC (area sotto la curva) dello zolmitriptan e un incremento triplo dell'AUC del metabolita attivo. Pertanto, nei pazienti che assumono inibitori della MAO-A, si raccomanda di assumere zolmitriptan in una dose non superiore a 5 mg al giorno.

Dopo somministrazione di cimetidina, un inibitore generale del sistema P450, l'emivita dello zolmitriptan è aumentata del 44% e l'AUC del 48%. Inoltre, la cimetidina ha raddoppiato l'emivita e l'AUC del metabolita attivo N-dimetilato (183C91). Nei pazienti che assumono cimetidina, si raccomanda di assumere zolmitriptan in una dose non superiore a 5 mg al giorno.

Sulla base del profilo generale di interazione, non si può escludere la possibilità di interazioni con inibitori specifici del CYP1A2. Pertanto, quando si utilizzano composti di questo tipo, come fluvoxamina e chinoloni (ad esempio ciprofloxacina), si raccomanda di ridurre la dose.

La fluoxetina non influenza i parametri farmacocinetici dello zolmitriptan. Dosi terapeutiche di inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), come fluoxetina, sertralina, paroxetina e citalopram, non inibiscono il CYP1A2. Tuttavia, sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica dopo somministrazione concomitante di triptani e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) (ad esempio fluoxetina, paroxetina, sertralina) e inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI) (ad esempio venlafaxina, duloxetina) (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»).

L'assunzione concomitante di agonisti dei recettori 5HT1B/1D e medicinali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) può determinare un'interazione dinamica, che potrebbe portare ad un aumento degli effetti indesiderati.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il medicinale deve essere utilizzato solo nei casi in cui sia stata confermata la diagnosi di emicrania. Prima di iniziare il trattamento del dolore cefalico, è necessario escludere altre condizioni neurologiche in pazienti nei quali non sia stata precedentemente diagnosticata l’emicrania e in quelli con sintomi atipici nei quali sia già stata diagnosticata l’emicrania.

Non sono disponibili dati sull’impiego del medicinale Zolmigren® nell’emicrania emiplegica o nell’emicrania basilaris.

È opportuno ricordare che i pazienti affetti da emicrania presentano un aumentato rischio di alterazioni cerebrovascolari.

Nei pazienti che assumono agonisti 5HT1B/1D, è possibile l’insorgenza di emorragia cerebrale, emorragia subaracnoidea, ictus e altre alterazioni cerebrovascolari.

Zolmigren® non deve essere somministrato a pazienti con sintomatologia da sindrome di Wolff-Parkinson-White o aritmie associate ad altri percorsi di conduzione accessori cardiaci.

In singoli casi, così come con l’impiego di altri agonisti 5HT1B/1D, è possibile il verificarsi di spasmo coronarico, angina pectoris e infarto miocardico. Zolmigren® non deve essere utilizzato in pazienti con fattori di rischio per malattia coronarica senza un precedente esame per escludere patologie cardiovascolari. Tuttavia, l’esame non permette di identificare tutti i pazienti con malattie cardiache, pertanto sono stati riportati singoli casi di eventi cardiaci gravi in pazienti senza anamnesi di alterazioni cardiovascolari.

Come con l’impiego di altri agonisti 5HT1B/1D, dopo l’assunzione di zolmitriptano può manifestarsi una sensazione di pesantezza, pressione o costrizione nell’area del cuore. In caso di dolore toracico o di sintomi tipici di malattia coronarica, l’impiego di Zolmigren® deve essere interrotto e deve essere effettuato un esame del paziente.

Come con l’impiego di altri agonisti 5HT1B/1D, è possibile un transitorio aumento della pressione arteriosa sia in pazienti con anamnesi di ipertensione arteriosa sia in pazienti con pressione arteriosa normale. Molto raramente, tale aumento della pressione arteriosa è stato associato a manifestazioni cliniche gravi.

Come con l’impiego di altri agonisti 5HT1B/1D, in pazienti trattati con zolmitriptano sono stati osservati rari casi di reazioni anafilattiche/anafilattoidi.

È stato riportato il verificarsi del sindrome serotoninergica dopo l’uso concomitante di triptani e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) o inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI). La sindrome serotoninergica è uno stato potenzialmente pericoloso per la vita e può includere segni e sintomi quali: alterazioni dello stato psichico (ad esempio agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonomico (ad esempio tachicardia, pressione sanguigna labile, ipertermia), anomalie neuromuscolari (ad esempio iperreflessia, alterazione della coordinazione) e/o sintomi gastrointestinali (ad esempio nausea, vomito, diarrea). Se l’uso concomitante del medicinale Zolmigren® con SSRI o SNRI è clinicamente giustificato, si raccomanda un’attenta sorveglianza del paziente, in particolare all’inizio del trattamento e durante l’aumento della dose.

L’uso eccessivo di medicinali per il trattamento degli attacchi acuti di emicrania può portare a un aumento della frequenza del dolore cefalico, il che può richiedere l’interruzione del trattamento. In tale situazione è necessario interrompere il trattamento e consultare il medico.

Zolmigren® contiene lattosio. Se è stata diagnosticata un’intolleranza ad alcuni zuccheri, consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

La sicurezza dell’uso di zolmitriptano durante la gravidanza non è stata studiata. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni diretti. Durante la gravidanza, Zolmigren® può essere utilizzato solo se il beneficio terapeutico atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto/figlio.

Allattamento

Gli studi hanno dimostrato che lo zolmitriptano penetra nel latte delle animali allattanti. Non sono disponibili dati riguardo alla penetrazione dello zolmitriptano nel latte materno umano. Pertanto, le donne durante l’allattamento devono usare il medicinale con cautela.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Durante uno studio in cui un piccolo gruppo di volontari sani ha assunto zolmitriptano alla dose di fino a 20 mg, non è stato osservato un effetto clinicamente significativo sui risultati dei test psicomotori. Zolmigren® non influenza oppure influenza in modo trascurabile la capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari.

Tuttavia, si deve avvertire i conducenti di veicoli e le persone il cui lavoro richiede un’elevata concentrazione di attenzione che, in caso di attacco di emicrania, può manifestarsi sonnolenza.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale non è indicato per la profilassi degli attacchi di emicrania. L'efficacia del trattamento non dipende dal tempo trascorso dall'inizio dell'attacco di emicrania prima dell'assunzione del medicinale Zolmigren®, tuttavia si raccomanda di assumere il prodotto il più presto possibile dopo l'insorgenza dell'attacco.

Negli adulti somministrare 1 compressa (2,5 mg di zolmitriptano). Se i sintomi persistono o ricompaiono entro 24 ore, può essere necessaria l'assunzione di una dose aggiuntiva di 1 compressa (2,5 mg di zolmitriptano). Se necessario, la dose ripetuta può essere assunta non prima di 2 ore dopo la dose iniziale.

In caso di insufficiente efficacia della dose da 2,5 mg, è consentito aumentare la dose singola fino a 5 mg (dose massima singola). La dose giornaliera massima è di 10 mg.

Nei pazienti che rispondono al trattamento, un'efficacia significativa si manifesta entro 1 ora dall'assunzione del medicinale.

Insufficienza epatica

Nell'insufficienza epatica il metabolismo dello zolmitriptano è ridotto. Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica non è necessaria alcuna correzione della dose. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, la dose giornaliera del farmaco non deve superare i 5 mg.

Insufficienza renale

Quando la clearance della creatinina è superiore a 15 ml/min, non è necessaria alcuna correzione della dose.

Pazienti di età pari o superiore a 65 anni

La sicurezza ed efficacia dello zolmitriptano nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non sono state studiate. Pertanto lo zolmitriptano non è raccomandato per il trattamento di questa categoria di pazienti.

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)

Ai pazienti che assumono inibitori della MAO-A, si raccomanda di assumere lo zolmitriptano in dosi non superiori a 5 mg al giorno.

La dose giornaliera massima raccomandata di zolmitriptano per i pazienti che assumono cimetidina non deve superare i 5 mg al giorno.

Una dose giornaliera massima di zolmitriptano di 5 mg è raccomandata per i pazienti che assumono inibitori specifici del CYP1A2, come fluvoxamina e chinoloni (ad esempio ciprofloxacina).

Pediatria.

Non è raccomandato l'uso per il trattamento dei bambini (di età inferiore a 18 anni).

Sovradosaggio.

Sintomi. In volontari che avevano assunto una dose singola di zolmitriptano pari a 50 mg, è stato osservato un effetto sedativo.

Trattamento. Il tempo di dimezzamento dello zolmitriptano è compreso tra 2,5 e 3 ore; pertanto, dopo un sovradosaggio, il paziente deve essere osservato per almeno 15 ore o fino alla scomparsa dei sintomi. Non esiste un antidoto specifico.

In caso di intossicazione grave, si raccomandano procedure di terapia intensiva, compreso il mantenimento della pervietà delle vie aeree, un'adeguata ossigenazione e ventilazione, nonché monitoraggio e supporto delle funzioni cardiovascolari.

Non è noto l'effetto dell'emodialisi e della dialisi peritoneale sulla concentrazione plasmatica di zolmitriptano.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono generalmente di lieve entità, di solito transitori, si manifestano entro 4 ore dall'assunzione del medicinale, non aumentano con l'applicazione ripetuta e scompaiono spontaneamente senza ulteriore trattamento.

In base alla frequenza di comparsa, gli effetti indesiderati sono classificati come segue: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100 < 1/10); non frequenti (≥ 1/1000 < 1/100); rari (≥ 1/10000 < 1/1000); molto rari (< 1/10000); non noti (non possono essere stimati sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema immunitario: rari – reazioni di ipersensibilità, angioedema e reazioni anafilattiche.

Dal sistema cardiaco: frequenti – palpitazioni; non frequenti – tachicardia; molto rari – infarto miocardico, angina pectoris, spasmofilia coronarica.

Dal sistema vascolare: non frequenti – aumento transitorio della pressione arteriosa sistemica, lieve aumento della pressione arteriosa.

Dal sistema nervoso: frequenti – alterazioni della sensibilità, vertigini, cefalea, iperestesia, parestesia, sonnolenza, sensazione di calore.

Dal tratto gastrointestinale: frequenti – dolore addominale, nausea, vomito, bocca secca, disfagia; molto rari – diarrea con sangue, infarto o necrosi intestinale, manifestazioni ischemiche a carico del tratto gastrointestinale, colite ischemica, infarto del milza.

Da cute e tessuto sottocutaneo: rari – angioedema, orticaria.

Da reni e sistema urinario: non frequenti – poliuria, aumento della frequenza urinaria; molto rari – impulsi urinari imperiosi.

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: frequenti – debolezza muscolare, dolore muscolare.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: frequenti – astenia, sensazione di pesantezza, costrizione, dolore o pressione in gola, collo, torace e arti.

Periodo di validità. 3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 2 o 10 compresse in un blister. 1 blister per confezione.

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttore. A.T. «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirylivska, 74.