ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ZOLEVISTA (ZOLEVISTA)

Composizione:

principio attivo: acido zoledronico;

100 ml di soluzione contengono 5 mg di acido zoledronico, corrispondenti a 5,33 mg di acido zoledronico monoidrato;

eccipienti: diidrato del citrato trisodico, mannite (E 421), acido cloridrico, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente, incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che agiscono sulla struttura e mineralizzazione ossea. Bisfosfonati. Codice ATC M05B A08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'acido zoledronico appartiene a una nuova classe di bisfosfonati che agiscono in modo specifico sul tessuto osseo. È uno dei più potenti inibitori della risorsa ossea osteoclastica finora noti.

L'azione selettiva dei bisfosfonati sull'osso si basa sulla loro elevata affinità per il tessuto osseo mineralizzato; tuttavia, il meccanismo molecolare che porta all'inibizione dell'attività osteoclastica non è completamente chiaro. Studi sugli animali hanno dimostrato che l'acido zoledronico inibisce la risorsione ossea senza effetti negativi sulla formazione, mineralizzazione e proprietà meccaniche dell'osso.

Oltre all'inibizione della risorsione ossea osteoclastica, l'acido zoledronico esercita un effetto antitumorale diretto su cellule coltivate di mieloma e carcinoma mammario umano, grazie all'inibizione della proliferazione cellulare e all'induzione dell'apoptosi. Ciò suggerisce che l'acido zoledronico possa avere proprietà antimetastatiche. Negli studi preclinici sono state dimostrate le seguenti proprietà:

In vivo – inibizione della risorsione ossea osteoclastica, azione sulla struttura della matrice microcristallina dell'osso che riduce la crescita tumorale, effetto antiangiogenetico (azione sui vasi che porta a una riduzione dell'irrorazione sanguigna del tumore), effetto analgesico.

In vitro – inibizione della proliferazione degli osteoblasti, effetto citostatico, effetto pro-apoptotico sulle cellule tumorali, effetto citostatico sinergico con altri farmaci antitumorali, effetto antiadesivo e anti-invasivo.

Farmacocinetica.

I dati farmacocinetici relativi alle metastasi ossee sono stati ottenuti dopo somministrazione singola e ripetuta per infusione di 5 e 15 minuti di acido zoledronico alle dosi di 2, 4, 8 e 16 mg in 64 pazienti. I parametri farmacocinetici non dipendono dalla dose del farmaco.

Dopo l'inizio dell'infusione di acido zoledronico, le concentrazioni plasmatiche del farmaco aumentano rapidamente, raggiungendo un picco alla fine dell'infusione; successivamente si verifica una rapida riduzione della concentrazione fino al 10% del valore massimo dopo 4 ore e a meno dell'1% dopo 24 ore, seguita da un prolungato periodo di basse concentrazioni, che non superano lo 0,1% del picco, fino alla seconda infusione al giorno 28.

L'acido zoledronico, somministrato per via endovenosa, viene eliminato dai reni in tre fasi: una rapida eliminazione bifasica dalla circolazione sistemica con emivita t½α = 0,24 ore e t½β = 1,87 ore, e una fase prolungata con emivita finale t½γ = 146 ore. Non si osserva accumulo del farmaco nel plasma con somministrazioni ripetute ogni 28 giorni. L'acido zoledronico non subisce metabolismo ed è escreto immodificato dai reni. Entro le prime 24 ore, il 39±16% della dose somministrata viene recuperato nell'urina. La restante parte del farmaco si lega principalmente al tessuto osseo. Successivamente, avviene un lento rilascio dell'acido zoledronico dal tessuto osseo nella circolazione sistemica e la sua eliminazione renale. L'eliminazione totale del farmaco dall'organismo è di 5,04±2,5 l/ora e non dipende dalla dose del farmaco, dal sesso, dall'età, dall'etnia o dal peso corporeo del paziente. Un aumento della durata dell'infusione da 5 a 15 minuti determina una riduzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico alla fine dell'infusione, ma non influenza la curva concentrazione-tempo nel plasma (AUC).

La variabilità dei parametri farmacocinetici dell'acido zoledronico nei diversi pazienti è stata elevata, come osservato anche con altri bisfosfonati.

Non sono disponibili dati farmacocinetici sull'acido zoledronico in pazienti con ipercalcemia e insufficienza epatica. Dati ottenuti in vitro indicano che l'acido zoledronico non inibisce il sistema enzimatico CYP450 umano e non subisce biotrasformazione; inoltre, studi sperimentali sugli animali hanno mostrato che meno del 3% della dose somministrata viene escreta con le feci, suggerendo che lo stato della funzionalità epatica non influisca sulla farmacocinetica dell'acido zoledronico.

L'eliminazione renale dell'acido zoledronico è correlata all'eliminazione della creatinina; l'eliminazione renale dell'acido zoledronico corrisponde al 75±33% dell'eliminazione della creatinina, con un valore medio di 84±29 ml/min (intervallo 22-143 ml/min) in 64 pazienti oncologici inclusi nello studio. L'analisi di un gruppo di pazienti ha mostrato che nei pazienti con clearance della creatinina di 20 ml/min (insufficienza renale acuta) e 50 ml/min (insufficienza renale moderata), il clearance relativo dell'acido zoledronico è rispettivamente del 37% e del 72%. Tuttavia, i dati farmacocinetici nei pazienti con insufficienza renale acuta (<30 ml/min) sono limitati.

È stata riscontrata una bassa affinità dell'acido zoledronico per i componenti cellulari del sangue. Il legame con le proteine plasmatiche è ridotto: la frazione non legata varia dal 60% a una concentrazione di 2 ng/ml fino al 77% a una concentrazione di 2000 ng/ml di acido zoledronico.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dell'osteoporosi nelle donne in postmenopausa e negli uomini con elevato rischio di fratture, inclusi soggetti con recente frattura da bassa energia del femore.
• Trattamento dell'osteoporosi associata a terapia sistemica prolungata con glucocorticoidi nelle donne in postmenopausa e negli uomini con elevato rischio di fratture.
• Trattamento della malattia di Paget dell'osso negli adulti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a qualsiasi componente del medicinale oppure ipersensibilità ai bifosfonati.

Ipocalcemia.

Grave compromissione della funzionalità renale con clearance della creatinina <35 ml/min.

Gravidanza o allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni tra medicinali e l'acido zoledronico. L'acido zoledronico non viene sistematicamente metabolizzato e non influenza gli enzimi del citocromo P450 umano in vitro. L'acido zoledronico presenta un legame lieve con le proteine plasmatiche (il legame è approssimativamente tra il 43-55%), pertanto interazioni dovute a spostamento di farmaci con elevato grado di legame sono improbabili.

L'acido zoledronico viene eliminato dall'organismo attraverso l'escrezione renale. È necessario prestare cautela nell'uso di Zolevista in associazione con medicinali che possono influenzare in modo significativo la funzionalità renale (ad esempio aminoglicosidi o diuretici che possono causare disidratazione).

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, può verificarsi un aumento dell'esposizione sistemica di medicinali somministrati contemporaneamente e che vengono eliminati principalmente attraverso i reni.

Caratteristiche particolari di impiego.

L'uso di Zolevista in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <35 ml/min) è controindicato a causa del rischio di insufficienza renale in questa categoria di pazienti. Dopo la somministrazione di acido zoledronico sono stati osservati disturbi della funzionalità renale, in particolare in pazienti con disfunzione renale preesistente o altri fattori di rischio, tra cui età avanzata, assunzione concomitante di farmaci nefrotossici, terapia concomitante con diuretici o disidratazione sviluppatasi dopo la somministrazione di acido zoledronico. Alterazioni della funzionalità renale sono state osservate in pazienti dopo un’unica somministrazione di acido zoledronico. Insufficienza renale che ha richiesto l’uso di dialisi o ha portato a esito letale è stata raramente osservata in pazienti con compromissione preesistente della funzionalità renale o con uno dei fattori di rischio sopra descritti.

Per ridurre al minimo il rischio di reazioni avverse renali, si devono considerare le seguenti precauzioni:

• prima di ogni somministrazione di Zolevista è necessario determinare il clearance della creatinina in base al peso corporeo, utilizzando la formula di Cockcroft-Gault;
• un aumento transitorio del livello di creatinina nel siero può essere maggiore in pazienti con compromissione preesistente della funzionalità renale;
• nei pazienti a rischio deve essere effettuato il monitoraggio del livello di creatinina nel siero;
• Zolevista deve essere usato con cautela in caso di somministrazione concomitante di altri farmaci che possono influenzare la funzionalità renale;
• i pazienti, in particolare i pazienti anziani e coloro che assumono diuretici, devono ricevere un’adeguata idratazione prima della somministrazione di Zolevista;
• la dose singola di Zolevista non deve superare i 5 mg e la durata dell’infusione deve essere di almeno 15 minuti.

L’ipocalcemia preesistente deve essere adeguatamente trattata con l’assunzione di calcio e vitamina D prima dell’inizio della terapia con Zolevista. Altri disturbi del metabolismo minerale, ad esempio ipoparatiroidismo o alterata assorbimento intestinale del calcio, richiedono un trattamento efficace. Il medico deve monitorare attentamente questi pazienti. Un rimodellamento osseo accentuato è caratteristico della malattia di Paget con interessamento osseo. A causa dell’effetto rapido dell’acido zoledronico sul rimodellamento osseo, può verificarsi un’ipocalcemia transitoria, talvolta con manifestazioni cliniche, che di solito raggiunge il massimo entro i primi 10 giorni dopo l’infusione di Zolevista. Nell’uso di Zolevista si raccomanda un’assunzione adeguata concomitante di calcio e vitamina D. Inoltre, per i pazienti con malattia di Paget è obbligatorio garantire un’assunzione supplementare adeguata di calcio, pari ad almeno 500 mg di calcio elementare due volte al giorno per 10 giorni dopo la somministrazione di Zolevista. Ai pazienti devono essere spiegati i sintomi di ipocalcemia e deve essere garantito un monitoraggio adeguato durante il periodo di rischio. Nei pazienti con malattia di Paget si raccomanda di determinare il livello di calcio nel siero prima dell’infusione di Zolevista.

Sono stati raramente riportati casi di dolore intenso e talvolta invalidante alle ossa, articolazioni e/o muscoli in pazienti che assumevano bisfosfonati, inclusi l’acido zoledronico.

Necrosi osteorale della mandibola.

Negli studi post-marketing sono stati riportati casi di necrosi osteorale della mandibola in pazienti che ricevevano acido zoledronico per l’osteoporosi.

L’inizio del trattamento o un nuovo ciclo di trattamento devono essere posticipati nei pazienti con lesioni aperte non guarite dei tessuti molli della cavità orale. Prima dell’inizio del trattamento con Zolevista, nei pazienti con fattori di rischio concomitanti si raccomanda un esame odontoiatrico preliminare con trattamento odontoiatrico preventivo appropriato e una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio.

Nella valutazione del rischio di sviluppare necrosi osteorale della mandibola nel paziente si devono considerare i seguenti fattori:

• l’attività del farmaco inibitore del riassorbimento osseo (il rischio è maggiore per composti ad alta attività), la via di somministrazione (il rischio è maggiore per somministrazione parenterale) e la dose cumulativa di terapia antiriassorbimento osseo;
• neoplasia, malattie concomitanti (come anemia, coagulopatie, infezione), fumo;
• terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi, radioterapia della testa e del collo;
• scarsa igiene orale, parodontite, protesi dentarie mal adattate, storia di malattie dentali, procedure odontoiatriche invasive, come estrazione dentale. A tutti i pazienti si raccomanda di mantenere un’adeguata igiene orale e dentale, di sottoporsi a controlli odontoiatrici periodici e di segnalare immediatamente qualsiasi sintomo orale, come mobilità dentale, dolore o gonfiore, lesioni non guarite o secrezioni durante il trattamento con acido zoledronico. Durante il trattamento le procedure odontoiatriche invasive devono essere eseguite con cautela, evitando l’area di applicazione diretta dell’acido zoledronico.

Il piano terapeutico per i pazienti nei quali si sviluppa necrosi osteorale della mandibola deve essere elaborato in stretta collaborazione tra il medico e un odontoiatra o chirurgo odontostomatologo esperto nel trattamento di pazienti con necrosi osteorale della mandibola. Si deve considerare la possibilità di sospensione temporanea dell’acido zoledronico fino alla normalizzazione dello stato clinico e alla riduzione massima dei fattori di rischio.

Necrosi osteorale del condotto uditivo esterno.

La necrosi osteorale del condotto uditivo esterno è stata osservata con l’uso di bisfosfonati, principalmente durante terapie prolungate. I possibili fattori di rischio per la necrosi osteorale del condotto uditivo esterno includono l’uso di steroidi e chemioterapia e/o fattori locali di rischio, come infezioni o traumi. La possibilità di necrosi osteorale del condotto uditivo esterno deve essere considerata in pazienti che assumono bisfosfonati e che riferiscono sintomi a carico dell’udito, inclusi infezioni croniche dell’orecchio.

Fratture atipiche del femore.

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore durante la terapia con bisfosfonati, prevalentemente in pazienti sottoposti a trattamento prolungato per osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique con linea breve di frattura possono verificarsi in qualsiasi punto della lunghezza del femore, dalla regione al di sotto del piccolo trocantere alla regione al di sopra del rigonfiamento intertrocanterico. Queste fratture si verificano dopo un trauma minimo o addirittura in assenza di trauma, e in alcuni pazienti il dolore all’inguine o alla coscia, spesso accompagnato da segni radiologici di frattura da stress, compare settimane o mesi prima della comparsa della frattura completa del femore. Spesso le fratture sono bilaterali; pertanto, nei pazienti in trattamento con bisfosfonati nei quali è stata confermata una frattura diafisaria del femore, è necessario esaminare anche l’altro femore. È stato osservato un ritardo nella guarigione di tali fratture. La questione della sospensione della terapia con bisfosfonati in pazienti con sospetta frattura atipica del femore deve essere considerata dopo un’accurata valutazione del paziente, tenendo conto della valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio. Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all’anca o all’inguine, e tutti i pazienti con tali sintomi devono essere sottoposti a esame per frattura incompleta del femore.

Informazioni generali.

Rischio di reazioni da fase acuta.

Sono state riportate reazioni da fase acuta o sintomi post-somministrazione, inclusi febbre, mialgia, sintomi simil-influenzali, artralgia e cefalea, la maggior parte dei quali si verificano entro tre giorni dalla somministrazione di acido zoledronico. A volte le reazioni da fase acuta possono essere gravi o prolungate. La frequenza dei sintomi che si verificano entro i primi tre giorni dopo la somministrazione del farmaco può essere ridotta assumendo paracetamolo o ibuprofene immediatamente dopo l’infusione di Zolevista. È anche opportuno posticipare il trattamento se il paziente è clinicamente instabile a causa di uno stato medico acuto e di reazioni da fase acuta problematiche (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Per le indicazioni oncologiche esistono altri medicinali contenenti acido zoledronico come principio attivo. Ai pazienti in trattamento con Zolevista non devono essere somministrati contemporaneamente tali medicinali né altri bisfosfonati, poiché l’effetto cumulativo di queste sostanze non è noto.

Informazioni importanti sulle eccipienti.

1 ml di soluzione contiene 0,08 mg (8 mg/100 ml) di sodio. Il contenuto di sodio deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Zolevista è controindicato durante la gravidanza. Non esistono dati sull’uso di acido zoledronico per il trattamento di donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato un effetto tossico del farmaco sulla funzione riproduttiva, compresi difetti dello sviluppo. Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto.

Allattamento.

Non è noto se l’acido zoledronico sia escreto nel latte materno umano. Zolevista è controindicato durante l’allattamento.

Donne in età fertile.

Zolevista non è raccomandato per l’uso in donne in età fertile.

Fertilità. È stato osservato un effetto farmacologico eccessivamente accentuato, considerato correlato all’inibizione della mobilizzazione del calcio scheletrico. I risultati degli studi non consentono di trarre conclusioni definitive sull’effetto dell’acido zoledronico sulla fertilità nell’uomo.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Reazioni avverse come vertigini possono influenzare la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Dosi.

L’infusione di Zolevista deve essere somministrata in condizioni di adeguata idratazione del paziente. Ciò è particolarmente importante per i pazienti anziani (≥65 anni) e per i pazienti in trattamento con diuretici. Si raccomanda un adeguato apporto di calcio e vitamina D durante il trattamento con Zolevista.

Osteoporosi.

Trattamento dell’osteoporosi post-menopausale, dell’osteoporosi negli uomini e dell’osteoporosi associata a terapia sistemica prolungata con glucocorticoidi: la dose raccomandata è 1 infusione endovenosa di 5 mg di Zolevista all’anno.

La durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l’osteoporosi non è stata stabilita. La necessità di continuare il trattamento deve essere rivalutata periodicamente, valutando il rapporto beneficio/rischio dell’uso di Zolevista per ogni singolo paziente, in particolare dopo 5 o più anni di trattamento.

Ai pazienti con recente frattura da bassa energia del femore si raccomanda di somministrare Zolevista almeno due settimane dopo l’intervento chirurgico per la frattura del femore. Ai pazienti con recente frattura da bassa energia del femore si raccomanda, prima della prima somministrazione di Zolevista, un trattamento con vitamina D in dose di carico da 50000 a 125000 UI per via orale o intramuscolare.

Morbo di Paget.

Il medicinale deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento del morbo di Paget con interessamento osseo. La dose raccomandata è 1 infusione endovenosa di 5 mg di Zolevista. Inoltre, i pazienti con morbo di Paget devono assumere calcio aggiuntivo, almeno 500 mg di calcio elementare due volte al giorno, per almeno 10 giorni successivi alla somministrazione di Zolevista.

Trattamento ripetuto per il morbo di Paget.

Dopo l’inizio del trattamento del morbo di Paget con acido zoledronico si osserva un lungo periodo di remissione nei pazienti che rispondono al trattamento. Il trattamento ripetuto prevede un’ulteriore infusione endovenosa di 5 mg di Zolevista nei pazienti con recidiva, con un intervallo di almeno 1 anno o superiore dall’inizio del trattamento. I dati riguardanti il trattamento ripetuto del morbo di Paget sono limitati.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti con insufficienza renale.

La somministrazione di Zolevista non è raccomandata nei pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina <35 ml/min. Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con clearance della creatinina >35 ml/min.

Pazienti con insufficienza epatica.

Non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Pazienti anziani (≥65 anni).

Non è necessario alcun aggiustamento posologico, poiché la biodisponibilità, la distribuzione e l’eliminazione del medicinale nei pazienti anziani e nei pazienti più giovani sono state simili.

Istruzioni per l’uso del medicinale.

Zolevista deve essere somministrata lentamente attraverso un sistema di infusione separato, dotato di filtro per l’aria e con velocità di somministrazione costante. La durata dell’infusione deve essere di almeno 15 minuti.

Eventuali residui non utilizzati o rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali. Deve essere utilizzata solo una soluzione limpida, priva di particelle visibili e senza alterazioni del colore. Se la soluzione è stata refrigerata, deve essere portata a temperatura ambiente prima dell’uso. Durante la preparazione della soluzione per infusione endovenosa devono essere rispettate le norme di asepsi. Il medicinale deve essere utilizzato solo una volta. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Si raccomanda di conservare la soluzione per non più di 24 ore a una temperatura di 2‑8 °C.

Popolazione pediatrica.

L’uso di Zolevista non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni), poiché i dati sulla sicurezza ed efficacia in questa fascia d’età sono insufficienti.

Sovradosaggio .

L’esperienza clinica relativa al sovradosaggio acuto di acido zoledronico è limitata.

Sintomi. Nei pazienti ai quali è stata somministrata una dose superiore a quella raccomandata, è necessario un rigoroso monitoraggio medico, poiché potrebbero verificarsi alterazioni della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale) e alterazioni dell’elettroliti sierici (inclusa la concentrazione di calcio (ipocalcemia clinicamente significativa), fosfati e magnesio).

Trattamento. In caso di ipocalcemia, si raccomanda l’infusione di calcio gluconato in base alle indicazioni cliniche. Il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse riportate di seguito sono state classificate secondo le categorie di sistemi e organi MedDRA e per frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Entro ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni:

non comune – influenza, rinite faringea.

Sistema emolinfopoietico:

non comune – anemia.

Sistema immunitario:

frequenza non nota** – reazioni di ipersensibilità, compresi casi rari di broncospasmo, orticaria e angioedema, e casi molto rari di reazioni anafilattiche/shock.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

comune – ipocalcemia*;

non comune – riduzione dell’appetito;

raro – ipofosfatemia.

Patologie del sistema nervoso:

comune – cefalea, capogiri;

non comune – letargia, parestesia, sonnolenza, tremore, sincope, alterazione del gusto.

Patologie dell’occhio:

comune – iperemia oculare;

non comune – congiuntivite, dolore oculare;

raro – uveite, epischlerite, irite;

frequenza non nota** – sclerite e infiammazione oculare.

Patologie dell’orecchio e del labirinto:

non comune – vertigini.

Sistema cardiaco:

comune – fibrillazione atriale;

non comune – palpitazioni, insorgenza di aritmia fibrillatoria, ipertensione arteriosa, vampate di calore;

frequenza non nota** – ipotensione (in alcuni pazienti con fattori di rischio).

Sistema respiratorio, torace e mediastino:

non comune – tosse, dispnea.

Patologie gastrointestinali:

comune – nausea, vomito, diarrea;

non comune – dispepsia, dolore epigastrico, dolore addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, stitichezza, secchezza orale, esofagite, dolore dentale, gastrite#.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

non comune – eruzione cutanea, iperidrosi, prurito, eritema.

Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

comune – mialgia, artralgia, dolore osseo, dolore alla schiena, dolore agli arti;

non comune – dolore al collo, rigidità muscoloscheletrica, gonfiore articolare, crampi muscolari, dolore alla spalla, dolore muscoloscheletrico toracico, dolore muscoloscheletrico, rigidità articolare, artrite, debolezza muscolare;

raro – fratture atipiche subtrocanteriche e diafisarie del femore† (reazione avversa della classe dei bifosfonati);

molto raro – osteonecrosi del condotto uditivo esterno (reazioni avverse tipiche dei bifosfonati);

frequenza non nota** – osteonecrosi della mandibola.

Patologie renali e urinarie:

non comune – aumento della creatinina nel sangue, poliuria, proteinuria;

frequenza non nota** – alterazione della funzionalità renale. Casi rari di insufficienza renale che richiedono emodialisi e casi rari di esiti fatali sono stati osservati in pazienti con disfunzione renale preesistente o altri fattori di rischio, come età avanzata, trattamento concomitante con farmaci nefrotossici, terapia diuretica concomitante o disidratazione nel periodo post-infusione. Nefrite tubulo-interstiziale.

Esami di laboratorio:

comune – aumento delle proteine C reattive;

non comune – riduzione del livello di calcio nel sangue.

Patologie sistemiche e condizioni in sede di somministrazione:

molto comune – febbre;

comune – sintomi simil-influenzali, brividi, affaticamento, astenia, dolore, malessere, reazione in sede di somministrazione;

non comune – edema periferico, sete, reazione da fase acuta, dolore toracico di origine non cardiaca;

frequenza non nota** – disidratazione secondaria associata a sintomi come febbre, vomito e diarrea che si sviluppano dopo la somministrazione del medicinale.

Osservato in pazienti che assumevano contemporaneamente corticosteroidi.

* Comune solo nella malattia di Paget.

** Basato sull’esperienza post-commercializzazione. La frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili.

† Rilevato nel periodo post-marketing.

Effetti della classe di farmaci.

Alterazione della funzionalità renale.

Con l’uso dell’acido zoledronico sono stati riportati peggioramenti della funzionalità renale. Sulla base dell’analisi dei dati di sicurezza ottenuti dagli studi registrativi dell’acido zoledronico per la prevenzione degli eventi avversi correlati all’osso in pazienti con neoplasie solide avanzate, la frequenza delle alterazioni della funzionalità renale considerate correlate all’acido zoledronico è stata: mieloma multiplo (3,2%), carcinoma prostatico (3,1%), carcinoma mammario (4,3%), carcinoma polmonare e altre neoplasie solide (3,2%). I fattori che possono aumentare il rischio di alterazione della funzionalità renale includono disidratazione, compromissione renale preesistente, trattamenti multipli con acido zoledronico o altri bifosfonati, l’uso concomitante di altri agenti nefrotossici e la riduzione del tempo raccomandato di infusione. Sono stati riportati casi di peggioramento della funzionalità renale, progressione dell’insufficienza renale e necessità di emodialisi dopo la prima o una singola somministrazione di acido zoledronico alla dose di 4 mg.

Ipocalcemia.

Negli studi clinici sull’osteoporosi, circa lo 0,2% dei pazienti ha mostrato una riduzione significativa dei livelli di calcio nel siero (inferiore a 1,87 mmol/l) dopo la somministrazione di acido zoledronico. Non sono stati osservati casi di ipocalcemia sintomatica.

Negli studi sulla malattia di Paget, casi di ipocalcemia sintomatica sono stati osservati in circa l’1% dei pazienti; in tutti i pazienti i sintomi si sono risolti.

Casi di riduzione transitoria asintomatica dei livelli di calcio al di sotto del range normale (inferiore a 2,10 mmol/l) sono stati osservati nel 2,3% dei pazienti trattati con acido zoledronico in un ampio studio clinico, rispetto al 21% dei pazienti trattati con acido zoledronico negli studi sulla malattia di Paget. La frequenza di ipocalcemia è stata significativamente più bassa dopo ulteriori somministrazioni del farmaco.

Negli studi sull’osteoporosi post-menopausa per la prevenzione delle fratture cliniche, dopo lo studio sulle fratture del femore e gli studi sulla malattia di Paget, tutti i pazienti hanno ricevuto supplementi adeguati di vitamina D e calcio. Nello studio sulla prevenzione delle fratture cliniche dopo una recente frattura del femore, i livelli di vitamina D non sono stati generalmente misurati, ma la maggior parte dei pazienti ha ricevuto una dose di carico di vitamina D prima della somministrazione di acido zoledronico.

Reazioni da fase acuta.

Queste reazioni avverse includono febbre, mialgia, cefalea, dolore agli arti, nausea, vomito, diarrea e artralgia, nonché artrite associata a gonfiore articolare, che possono manifestarsi entro i primi 3 giorni dopo l’infusione di acido zoledronico. Tali reazioni sono definite sindrome “simil-influenzale” o sindrome “da post-somministrazione”.

Reazioni locali. Sono state riportate reazioni locali in sede di infusione (0,7%): arrossamento, gonfiore e/o dolore dopo la somministrazione di acido zoledronico.

Osteonecrosi della mandibola. Casi di sviluppo di necrosi della mandibola sono stati osservati principalmente in pazienti oncologici in trattamento con farmaci che inibiscono il riassorbimento osseo, inclusi l’acido zoledronico.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della conservazione. 30 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere mescolato con soluzioni per infusione contenenti calcio. Non deve essere mescolato né somministrato per via endovenosa insieme ad altri medicinali attraverso lo stesso sistema di infusione.

Confezionamento.

100 ml in un contenitore all’interno di una busta protettiva, in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

ALTA N PHARMACEUTICALS, S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Polígono Industrial de Bernedo, s/n, Bernedo, Álava, 01118, Spagna.