ZavicefTA

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ZAVICEFTA (ZAVICEFTA)

Composizione:

Principi attivi: ceftazidima, avibactam;

1 flaconcino contiene 2329,7 mg di ceftazidima pentaidrato, equivalente a 2000 mg di ceftazidima, e 543,5 mg di avibactam sodico, equivalente a 500 mg di avibactam;

Eccipiente: sodio carbonato anidro.

Forma farmaceutica. Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere da bianca a giallo pallido.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di terza generazione. Codice ATC J01D D52.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il ceftazidime inibisce la sintesi del peptidoglicano della parete cellulare batterica attraverso l'interazione con le proteine leganti la penicillina (PLP), portando al lisi e alla morte delle cellule batteriche. Avibactam è un inibitore delle beta-lattamasi di struttura non beta-lattamica. Avibactam forma un legame covalente con l'enzima che non è soggetto ad idrolisi. Inibisce le beta-lattamasi dei gruppi A e C e alcune beta-lattamasi del gruppo D secondo la classificazione Ambler, inclusi i beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL), le carbapenemasi KPC e OXA-48, nonché gli enzimi AmpC. Avibactam non inibisce le beta-lattamasi del gruppo B (metallo-beta-lattamasi) e non è in grado di inibire molte beta-lattamasi del gruppo D.

Resistenza

I meccanismi di resistenza batterica che potenzialmente possono influenzare l'attività di ceftazidime/avibactam includono mutazioni o acquisizione delle PLP, ridotta permeabilità della membrana esterna della cellula a ceftazidime o avibactam, espulsione attiva (efflusso) di ceftazidime o avibactam, nonché beta-lattamasi resistenti all'inibizione da parte di avibactam e in grado di idrolizzare il ceftazidime.

Attività antibatterica in combinazione con altri agenti antibatterici

Non sono stati osservati sinergismo o antagonismo negli studi in vitro riguardo all'uso concomitante di ceftazidime/avibactam con metronidazolo, tobramicina, levofloxacina, vancomicina, linezolid, colistina e tigeciclina.

Criteri di test di sensibilità

I valori soglia della concentrazione inibitoria minima (MIC) determinati durante studi clinici dal Comitato europeo per la valutazione della sensibilità agli agenti antimicrobici (EUCAST) per ceftazidime/avibactam sono disponibili al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

L'attività antibatterica del ceftazidime nei confronti di specifici microrganismi patogeni è correlata meglio all'intervallo di tempo (%), durante il quale la concentrazione libera del farmaco supera la MIC di ceftazidime/avibactam nel periodo tra le somministrazioni (%ƒT > MIC di ceftazidime/avibactam). Per avibactam, l'indice farmacocinetico/farmacodinamico è l'intervallo di tempo (%), durante il quale la concentrazione libera del farmaco è superiore alla soglia nel periodo tra le somministrazioni (%ƒT > C_t).

Efficacia clinica nei confronti di specifici microrganismi patogeni

Negli studi clinici è stata dimostrata l'efficacia del medicinale nei confronti dei batteri risultati sensibili in vitro a ceftazidime/avibactam (vedi elenco seguente in base alle indicazioni approvate).

Infezioni intra-addominali complicate

Microrganismi Gram-negativi:

• Citrobacter freundii

• Enterobacter cloacae

• Escherichia coli

• Klebsiella oxytoca

• Klebsiella pneumoniae

• Pseudomonas aeruginosa

Infezioni complicate delle vie urinarie

Microrganismi Gram-negativi:

• Escherichia coli

• Klebsiella pneumoniae

• Proteus mirabilis

• Enterobacter cloacae

• Pseudomonas aeruginosa

Pneumonia nosocomiale, inclusa la pneumonite associata alla ventilazione meccanica (VM)

Microrganismi Gram-negativi:

• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Serratia marcescens
• Pseudomonas aeruginosa

L'efficacia clinica di ceftazidime/avibactam nei confronti dei seguenti microrganismi patogeni, rilevanti per le indicazioni approvate, non è stata stabilita, ma i risultati degli studi in vitro suggeriscono che essi sono sensibili a ceftazidime/avibactam in assenza di meccanismi acquisiti di resistenza.

Microrganismi Gram-negativi:

• Citrobacter koseri
• Enterobacter aerogenes
• Morganella morganii
• Proteus vulgaris
• Providencia rettgeri

In vitro, i seguenti microrganismi sono risultati resistenti a ceftazidime/avibactam:

• Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile e meticillino-resistente)
• Anaerobi
• Enterococcus spp.
• Stenotrophomonas maltophilia
• Acinetobacter spp.

Popolazione pediatrica

L'uso del medicinale ZavicefTA nei bambini di età compresa tra 3 mesi e < 18 anni è stato studiato in due studi clinici randomizzati, in cieco, controllati di Fase 2, uno condotto su pazienti con infezioni intra-addominali complicate e l'altro su pazienti con infezioni complicate delle vie urinarie. L'obiettivo principale di ciascuno studio era la valutazione della sicurezza e tollerabilità di ceftazidime/avibactam (+/– metronidazolo). L'obiettivo secondario comprendeva la valutazione della farmacocinetica e dell'efficacia; l'efficacia era un endpoint descrittivo in entrambi gli studi. La frequenza di guarigione clinica nei bambini con infezione intra-addominale complicata (uIAI) al momento della visita di valutazione (popolazione ITT) era del 91,8% (56/61) con ZavicefTA rispetto al 95,5% (21/22) con meropenem. La frequenza di eradicazione microbiologica nei bambini con infezioni complicate delle vie urinarie al momento della visita di valutazione (popolazione ITT) era del 79,6% (43/54) con ZavicefTA rispetto al 60,9% (14/23) con cefepime.

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi su ZavicefTA in una o più sottopopolazioni pediatriche per il trattamento di infezioni intra-addominali complicate, infezioni complicate delle vie urinarie, pneumonite e infezioni causate da batteri Gram-negativi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per informazioni sull'uso pediatrico).

Farmacocinetica.

Distribuzione

Il grado di legame di ceftazidime e avibactam alle proteine plasmatiche umane è approssimativamente del 10% e dell'8%, rispettivamente. I volumi di distribuzione allo stato stazionario di ceftazidime e avibactam sono stati circa 17 L e 22 L, rispettivamente, in volontari sani adulti dopo somministrazioni ripetute di ceftazidime/avibactam alla dose di 2000 mg/500 mg come infusione per 2 ore ogni 8 ore. Ceftazidime e avibactam penetrano nel liquido dell'epitelio bronchiale umano a concentrazioni pari al 30% di quelle plasmatiche, con un profilo di concentrazione-tempo simile tra liquido dell'epitelio bronchiale e plasma.

La penetrazione di ceftazidime attraverso la barriera emato-encefalica integra è bassa. In caso di meningite, la concentrazione nel liquido cerebrospinale raggiunge 4-20 mg/l o più. Non sono stati condotti studi clinici sulla penetrazione di avibactam attraverso la barriera emato-encefalica; tuttavia, nei conigli con meningite, l'esposizione di ceftazidime e avibactam nel liquido cerebrospinale è stata del 43% e del 38% rispettivamente rispetto all'AUC nel plasma. Ceftazidime attraversa bene la placenta ed è escreto nel latte materno.

Biotrasformazione

Ceftazidime non subisce metabolismo. Non è stato osservato metabolismo di avibactam nei preparati epatici umani (microsomi ed epatociti). Il componente farmacologicamente attivo principale nel plasma e nelle urine umane dopo somministrazione di [14C]-avibactam è avibactam inalterato.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento (t_1/2) di ceftazidime e avibactam dopo somministrazione endovenosa è di 2 ore. Ceftazidime viene escreto invariato dai reni attraverso filtrazione glomerulare; circa l'80-90% della dose somministrata viene eliminata dai reni entro 24 ore. Avibactam viene escreto invariato dai reni, con un clearance renale di circa 158 ml/min, indicando una secrezione attiva nei tubuli renali oltre alla filtrazione glomerulare; circa il 97% della dose somministrata viene eliminata dai reni, il 95% entro 12 ore. Meno dell'1% di ceftazidime viene eliminato attraverso il fegato e meno dello 0,25% di avibactam attraverso l'intestino.

Linearità/non linearità

I parametri farmacocinetici di ceftazidime e avibactam dopo somministrazione endovenosa singola mostrano un andamento approssimativamente lineare nell'intervallo di dosi studiate (da 50 mg a 2000 mg). Dopo infusioni endovenose ripetute di ceftazidime/avibactam alla dose di 2000 mg/500 mg ogni 8 ore per 11 giorni in volontari sani adulti con funzione renale normale, non è stata osservata una cumulazione significativa di ceftazidime e avibactam.

Gruppi di pazienti particolari

Alterazione della funzione renale

Nei pazienti con compromissione renale moderata o grave, l'eliminazione di ceftazidime e avibactam è ridotta. L'AUC di avibactam nei pazienti con compromissione renale moderata e grave aumenta in media di 3,8 e 7 volte, rispettivamente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazione della funzione epatica

La compromissione epatica da lieve a moderata non ha influenzato i parametri farmacocinetici di ceftazidime nei pazienti che lo hanno ricevuto per via endovenosa alla dose di 2000 mg ogni 8 ore per 5 giorni, purché la funzione renale non fosse compromessa. I parametri farmacocinetici di ceftazidime nei pazienti con grave compromissione epatica non sono stati studiati. I parametri farmacocinetici di avibactam nei pazienti con compromissione epatica di qualsiasi grado di gravità non sono stati studiati.

Poiché ceftazidime e avibactam non subiscono un significativo metabolismo epatico, il clearance sistemico di ciascun principio attivo non è sostanzialmente ridotto in caso di compromissione epatica.

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

Nei pazienti anziani è stata osservata una riduzione del clearance di ceftazidime, principalmente dovuta a una riduzione del clearance renale di ceftazidime correlata all'età. Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftazidime alla dose di 2000 mg ogni 12 ore in pazienti di età ≥ 80 anni, il valore medio del tempo di dimezzamento è stato da 3,5 a 4 ore.

Dopo somministrazione endovenosa singola di 500 mg di avibactam come infusione endovenosa della durata di 30 minuti in pazienti anziani, il tempo di dimezzamento di avibactam è risultato aumentato, probabilmente correlato alla riduzione dell'età del clearance renale.

Popolazione pediatrica

I parametri farmacocinetici di ceftazidime e avibactam sono stati studiati in bambini di età compresa tra 3 mesi e < 18 anni con infezioni confermate o sospette, dopo una singola somministrazione di ceftazidime alla dose di 50 mg/kg e avibactam alla dose di 12,5 mg/kg nei pazienti con peso corporeo < 40 kg o di ZavicefTA alla dose di 2000 mg/500 mg (ceftazidime, 2000 milligrammi, e avibactam, 500 milligrammi) nei pazienti con peso corporeo ≥ 40 kg. Le concentrazioni plasmatiche di ceftazidime e avibactam sono state simili in tutte e quattro le fasce d'età dello studio (da 3 mesi a < 2 anni, da 2 a < 6 anni, da 6 a < 12 anni e da 12 a < 18 anni). I valori dell'area sotto la curva farmacocinetica AUC_0–t e della concentrazione C_max di ceftazidime e avibactam nelle due coorti più anziane (bambini di età compresa tra 6 e < 18 anni), sottoposte a un campionamento farmacocinetico più ampio, sono risultati simili a quelli osservati in adulti sani con funzione renale normale che ricevevano ZavicefTA alla dose di 2000 mg/500 mg. I dati di questo studio e di due studi pediatrici di Fase 2, ottenuti da pazienti con infezioni intra-addominali complicate e infezioni complicate delle vie urinarie, sono stati combinati con i dati farmacocinetici ottenuti negli adulti (Fase 1-3) per aggiornare il modello farmacocinetico popolazionale utilizzato per valutare il raggiungimento degli obiettivi farmacocinetici/farmacodinamici. I risultati di queste simulazioni hanno dimostrato che i regimi posologici raccomandati per i bambini con infezioni intra-addominali complicate, infezioni complicate delle vie urinarie, pneumonite nosocomiale/pneumonite associata alla VM, inclusa la correzione della dose per pazienti con insufficienza renale, determinano il raggiungimento di livelli obiettivo di esposizione sistemica al farmaco e di parametri farmacocinetici/farmacodinamici simili a quelli osservati negli adulti trattati con la dose approvata di ZavicefTA 2000 mg/500 mg somministrata per 2 ore ogni 8 ore.

L'esperienza nell'uso di ceftazidime e avibactam per il trattamento di bambini di età compresa tra 3 e < 6 mesi è limitata. I regimi posologici raccomandati si basano su simulazioni effettuate utilizzando modelli farmacocinetici popolazionali finali. Le simulazioni hanno dimostrato che i regimi posologici raccomandati determinano un'esposizione al farmaco paragonabile a quella delle altre fasce d'età, con valori dei parametri farmacocinetici/farmacodinamici > 90% rispetto all'obiettivo. Secondo i dati ottenuti negli studi clinici pediatrici completati, con i regimi posologici raccomandati nei soggetti di età compresa tra 3 e < 6 mesi non sono state rilevate evidenze di esposizione eccessiva o insufficiente al farmaco.

Inoltre, esistono dati molto limitati sui bambini di età compresa tra 3 mesi e < 2 anni con compromissione renale (CrCL ≤ 50 ml/min/1,73 m²), e mancano dati da studi clinici completati sui bambini con grave insufficienza renale. I modelli farmacocinetici popolazionali per ceftazidime e avibactam sono stati utilizzati per simulare l'uso in pazienti con compromissione renale.

Sesso e razza

Il sesso e la razza del paziente non hanno un impatto significativo sulla farmacocinetica di ceftazidime/avibactam.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

ZavicefTA è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini a partire da 3 mesi di età (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Farmacodinamica»):

• infezioni intra-addominali complicate;
• infezioni complicate del tratto urinario, inclusa la pielonefrite;
• polmonite nosocomiale, inclusa la polmonite associata alla ventilazione meccanica (VAP).

Trattamento di pazienti adulti con batteriemia che insorge in relazione o è probabilmente associata a una delle infezioni sopra elencate.

ZavicefTA è inoltre indicato per il trattamento di infezioni causate da microrganismi aerobi Gram-negativi negli adulti e nei bambini a partire da 3 mesi di età, quando le opzioni terapeutiche sono limitate (vedere le sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Informazioni importanti sull’uso» e «Farmacodinamica»).

Si devono seguire le raccomandazioni ufficiali riguardo l’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Ipersensibilità a qualsiasi altro agente antibatterico della classe dei farmaci cefalosporinici.

Gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche, gravi reazioni cutanee) a qualsiasi altro tipo di antibiotico beta-lattamico (ad esempio penicilline, monobactam o carbapenemi).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

In vitro, avibactam è un substrato dei trasportatori OAT1 e OAT3, che possono favorire il suo rapido assorbimento dal circolo ematico e quindi la sua escrezione. Il probenecid (un potente inibitore degli OAT) inibisce questo assorbimento del 56-70% in vitro e pertanto, se somministrato contemporaneamente ad avibactam, potrebbe influenzarne l’eliminazione. Non sono stati condotti studi clinici sull’interazione tra avibactam e probenecid; pertanto non è raccomandato l’uso concomitante di avibactam con probenecid.

Avibactam non ha significativamente inibito gli isoenzimi del citocromo P450 in vitro. Avibactam e ceftazidima, a concentrazioni clinicamente rilevanti, non hanno indotto gli isoenzimi del citocromo P450 in vitro. Avibactam e ceftazidima, nell’intervallo di esposizione clinicamente rilevante, non inibiscono i principali trasportatori renali ed epatici; pertanto si ritiene bassa la probabilità di interazioni farmacologiche attraverso questi meccanismi.

Dati clinici hanno dimostrato l’assenza di interazioni tra ceftazidima e avibactam, nonché tra ceftazidima/avibactam e metronidazolo.

Altri tipi di interazioni farmacologiche

L’uso di cefalosporine in dosi elevate in associazione con farmaci nefrotossici, come gli aminoglicosidi o diuretici potenti (ad esempio il furosemide), può avere effetti negativi sulla funzionalità renale (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Il cloramfenicolo è un antagonista in vitro della ceftazidima e di altre cefalosporine. L’importanza clinica di questo fenomeno non è nota, ma a causa della possibile antagonismo in vivo, si deve evitare l’uso concomitante di questi farmaci.

Caratteristiche d'uso.

Reazioni di ipersensibilità

È possibile lo sviluppo di reazioni di ipersensibilità gravi, talvolta letali (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»). In caso di reazione allergica, è necessario interrompere immediatamente il trattamento con il medicinale ZavicefTA e adottare le opportune misure di emergenza.

Sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità che sono progredite fino al sindrome di Koynis – un vasospasmo coronarico allergico acuto che può portare all'infarto miocardico (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Prima di iniziare il trattamento con ZavicefTA, si deve verificare se il paziente ha avuto in anamnesi reazioni di ipersensibilità a cefotaxidima, ad altre cefalosporine o ad altri antibiotici beta-lattamici. Si deve prestare cautela quando si somministra cefotaxidima/avibactam a pazienti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità lievi a penicilline, monobactami o carbapenemi.

Diarrea associata a Clostridioides difficile

Durante l'uso di cefotaxidima/avibactam sono stati riportati casi di diarrea associata a Clostridioides difficile, la cui gravità può variare da lieve a forme potenzialmente letali. È quindi importante considerare questa possibilità diagnostica nei pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ZavicefTA (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Si deve valutare l'opportunità di interrompere il trattamento con ZavicefTA e di iniziare un trattamento specifico diretto contro Clostridioides difficile. Non si devono somministrare farmaci che inibiscono la peristalsi intestinale.

Alterazioni della funzionalità renale

Cefotaxidima e avibactam vengono eliminati dai reni; pertanto, la dose del medicinale deve essere ridotta in base al grado di compromissione renale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). In alcuni pazienti con alterazioni della funzionalità renale che hanno ricevuto cefotaxidima a dosi non aggiustate in base alla funzionalità renale compromessa, sono stati osservati disturbi neurologici, inclusi tremore, mioclonus, stato epilettico non convulsivo, convulsioni, encefalopatia e coma.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità ren游戏副本

Modalità e posologia

ZavicefTA è raccomandato per il trattamento delle infezioni causate da microrganismi aerobi Gram-negativi negli adulti e nei bambini a partire da 3 mesi di età, con opzioni di trattamento limitate, solo dopo consultazione con un medico esperto nel trattamento delle malattie infettive (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Dosaggio

Dose raccomandata per adulti con clearance della creatinina (CrCL) > 50 ml/min

La Tabella 1 riporta le raccomandazioni per la somministrazione endovenosa del medicinale negli adulti con clearance della creatinina calcolata (CrCL) > 50 ml/min (vedere le sezioni «Avvertenze speciali» e «Farmacodinamica»).

Tabella 1

Regime posologico raccomandato del medicinale per adulti con CrCL calcolato > 50 ml/min¹

1 La clearance della creatinina è calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault.

2 In caso di partecipazione confermata o sospetta di microrganismi patogeni anaerobi nel processo infettivo, il medicinale deve essere utilizzato in associazione con metronidazolo.

3 In caso di partecipazione confermata o sospetta di microrganismi patogeni Gram-positivi nel processo infettivo, il medicinale deve essere utilizzato in associazione con un agente antibatterico efficace nei confronti di tali microrganismi.

4 La durata del trattamento indicata può comprendere un periodo di terapia endovenosa con ZavicefTA seguito dal passaggio all’assunzione orale del farmaco necessario.

5 L’esperienza nell’uso del medicinale ZavicefTA per oltre 14 giorni è molto limitata.

Dose per bambini con clearance della creatinina (CrCL) > 50 ml/min/1,73 m²

La tabella 2 riporta le raccomandazioni per la somministrazione endovenosa del medicinale nei bambini con clearance della creatinina (CrCL) calcolata > 50 ml/min/1,73 m² (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Farmacodinamica»).

Tabella 2

Regime posologico raccomandato del medicinale per bambini con CrCL calcolato1 > 50 ml/min/1,73 m²

1 La clearance della creatinina nei bambini viene calcolata secondo la formula di Schwartz.

2 In caso di partecipazione confermata o sospetta di microrganismi patogeni anaerobi nel processo infettivo, il medicinale deve essere utilizzato in associazione con metronidazolo.

3 In caso di partecipazione confermata o sospetta di microrganismi patogeni Gram-positivi nel processo infettivo, il medicinale deve essere utilizzato in associazione con un agente antibatterico efficace nei confronti di tali microrganismi.

4 La durata del trattamento indicata può includere una terapia endovenosa con ZavicefTA, seguita dal passaggio all'assunzione orale del farmaco necessario.

5 L'esperienza nell'uso del medicinale ZavicefTA per oltre 14 giorni è molto limitata.

6 L'esperienza nell'uso di ZavicefTA per il trattamento di bambini di età compresa tra 3 e < 6 mesi è limitata (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

7 Ceftazidima/avibactam è un medicinale combinato con un rapporto fisso di 4 : 1. Le raccomandazioni posologiche si basano soltanto su un singolo componente – la ceftazidima (vedere «Modalità di somministrazione» di seguito).

Popolazioni speciali

Anziani

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione posologica (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina calcolata da > 50 ml/min a ≤ 80 ml/min) non è richiesta alcuna correzione della dose del medicinale (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

La tabella 3 riporta la correzione posologica raccomandata del medicinale per adulti con clearance della creatinina calcolata ≤ 50 ml/min (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Farmacocinetica»).

Dose per adulti con CrCL ≤ 50 ml/min

Tabella 3

Regime posologico raccomandato del medicinale per adulti con CrCL1 calcolato ≤ 50 ml/min

1 La clearance della creatinina è calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault.

2 Le raccomandazioni sulla posologia si basano su modellizzazione farmacocinetica (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

3 Il ceftazidime e l'avibactam vengono eliminati durante l'emodialisi (vedere le sezioni «Sovradosaggio» e «Farmacocinetica»). Nei giorni in cui si effettua l'emodialisi, ZavicefTA deve essere somministrato dopo il completamento della procedura di emodialisi.

4 Il ceftazidime/avibactam è un medicinale combinato con un rapporto fisso di 4:1. Le raccomandazioni sulla posologia si basano solo su uno dei componenti, il ceftazidime (vedere «Modalità di somministrazione» di seguito).

Nelle tabelle 4 e 5 sono riportate le raccomandazioni per l'adeguamento della dose del medicinale nei bambini con CrCL calcolato ≤ 50 ml/min/1,73 m², in base alle diverse fasce d'età (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Farmacocinetica»).

Dose raccomandata per bambini di età ≥ 2 anni con CrCl ≤ 50 ml/min/1,73 m²

Tabella 4

Regime di posologia raccomandato per i bambini con CrCL calcolato1 ≤ 50 ml/min/1,73 m²

1 La clearance della creatinina viene calcolata secondo la formula di Schwartz.

2 Le raccomandazioni sulla posologia si basano su modellizzazione farmacocinetica (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

3 Ceftazidima e avibactam vengono eliminati durante l'emodialisi (vedere i paragrafi «Sovradosaggio» e «Farmacocinetica»). Nei giorni in cui si effettua l'emodialisi, ZavicefTA deve essere somministrato dopo il completamento della procedura di emodialisi.

4 Ceftazidima/avibactam è un medicinale combinato con un rapporto fisso di 4:1. Le raccomandazioni sulla posologia si basano solo su un singolo componente – la ceftazidima (vedere «Modalità di somministrazione» riportato di seguito).

Dose raccomandata per bambini di età < 2 anni con CrCl ≤ 50 ml/min/1,73 m²

Tabella 5

Regime di posologia raccomandato per bambini con CrCl calcolato1 ≤ 50 ml/min/1,73 m²

Non vi sono informazioni sufficienti per raccomandare uno schema posologico nei bambini di età inferiore a 2 anni con clearance della creatinina < 16 ml/min/1,73 m².

Alterazioni epatiche

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica non è necessario alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Bambini

La sicurezza ed efficacia di ZavicefTA nei bambini di età inferiore a 3 mesi non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Modalità di somministrazione

Somministrazione endovenosa

ZavicefTA viene somministrato mediante infusione endovenosa della durata di 120 minuti nel volume appropriato per la terapia di infusione.

La polvere deve essere ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili e la soluzione concentrata ottenuta deve essere diluita immediatamente prima dell'uso. La soluzione per infusione ricostituita deve essere di colore giallo pallido e priva di particelle estranee.

ZavicefTA (ceftazidima/avibactam) è un medicinale combinato; ogni flaconcino contiene 2 g di ceftazidima e 0,5 g di avibactam in un rapporto fisso di 4:1. Le raccomandazioni posologiche si basano esclusivamente su un singolo componente – la ceftazidima.

Durante la preparazione e la somministrazione della soluzione devono essere utilizzate tecniche asettiche standard. Le dosi possono essere preparate in un sacchetto per infusione di dimensioni adeguate o in una siringa per infusione.

I medicinali parenterali devono essere ispezionati visivamente per rilevare la presenza di particelle estranee prima della somministrazione.

Ogni flaconcino è destinato all'uso monouso.

Eventuali farmaci non utilizzati o rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

L'intervallo totale di tempo tra l'inizio della ricostituzione della polvere e il completamento della preparazione della soluzione per infusione endovenosa non deve superare i 30 minuti.

Istruzioni per la preparazione delle dosi negli ADULTI e nei BAMBINI in SACCHETTO PER INFUSIONE o in SIRINGA PER INFUSIONE

NOTA. La procedura descritta di seguito illustra i passaggi per preparare una soluzione per infusione con una concentrazione finale di ceftazidima compresa tra 8 e 40 mg/ml. Tutti i calcoli devono essere completati prima di iniziare i passaggi descritti di seguito. Per l'uso nei bambini di età compresa tra 3 e 12 mesi sono riportati anche passaggi dettagliati per preparare una concentrazione di 20 mg/ml (adatta alla maggior parte degli scenari).

1. Preparare la soluzione ricostituita (167,3 mg/ml di ceftazidima):
   • Inserire l'ago della siringa nel tappo del flaconcino e aggiungere 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili nel flaconcino.
   • Rimuovere l'ago e agitare il flaconcino fino a ottenere una soluzione limpida.
   • Dopo che il medicinale si è completamente disciolto, inserire un ago per la fuoriuscita dell'aria attraverso il tappo del flaconcino per ridurre la pressione interna (questo passaggio è importante per mantenere la sterilità del prodotto).
2. Preparare la soluzione finale per infusione (la concentrazione finale deve essere compresa tra 8 e 40 mg/ml di ceftazidima):
   • Sacchetto per infusione. Diluire ulteriormente la soluzione ricostituita trasferendo un volume opportunamente calcolato della soluzione ricostituita in un sacchetto per infusione contenente uno dei seguenti diluenti: cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %), soluzione per iniezione; destrosio 50 mg/ml (5 %), soluzione per iniezione; o soluzione di Ringer lattato.
   • Siringa per infusione. Diluire ulteriormente la soluzione ricostituita trasferendo un volume opportunamente calcolato della soluzione ricostituita in una siringa per infusione insieme a un volume adeguato di diluente (cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %), soluzione per iniezione, o destrosio 50 mg/ml (5 %), soluzione per iniezione). Vedere tabella 6 di seguito.

Tabella 6

Preparazione delle dosi di ZavicefTA per adulti e bambini in SACCHETTO PER INFUSIONE o in SIRINGA PER INFUSIONE

1 Solo sulla base di ceftazidima.

2 Diluire fino a una concentrazione finale di ceftazidima di 8 mg/ml per garantire la stabilità durante l'uso fino a 12 ore a una temperatura di 2–8 °C e poi ulteriori 4 ore a una temperatura non superiore a 25 °C (cioè diluire la dose di 2 g di ceftazidima in 250 ml, la dose di 1 g di ceftazidima in 125 ml, la dose di 0,75 g di ceftazidima in 93 ml, ecc.). Tutte le altre concentrazioni di ceftazidima (da > 8 mg/ml a 40 mg/ml) sono stabili durante l'uso fino a 4 ore a una temperatura non superiore a 25 °C.

Preparazione di ZavicefTA per l'uso nei bambini di età compresa tra i 3 e i 12 mesi in SIRINGA INFUSIONALE

NOTA. La procedura descritta di seguito illustra i passaggi per preparare una soluzione infusionale con una concentrazione finale di ceftazidima di 20 mg/ml (adeguata per la maggior parte degli scenari). È possibile preparare concentrazioni alternative, ma la concentrazione finale di ceftazidima deve essere compresa tra 8 e 40 mg/ml.

1. Preparare la soluzione ricostituita (167,3 mg/ml di ceftazidima):
   • Inserire l'ago della siringa attraverso il tappo della fiala e iniettare 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili nella fiala.
   • Rimuovere l'ago e agitare la fiala fino a ottenere una soluzione limpida.
   • Dopo che il medicinale si è completamente disciolto, inserire nell’otturatore della fiala un ago per la fuoriuscita dell’aria, al fine di ridurre la pressione interna (questo passaggio è importante per mantenere la sterilità del prodotto).
2. Preparare la soluzione finale per infusione con una concentrazione finale di 20 mg/ml di ceftazidima:
   • Diluire ulteriormente la soluzione ricostituita trasferendo un volume opportunamente calcolato della soluzione ricostituita in una siringa per infusione, combinandolo con un volume adeguato di solvente (cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %), soluzione per iniezioni, oppure destrosio 50 mg/ml (5 %), soluzione per iniezioni).
   • Vedere la tabella 7, 8 o 9 riportata di seguito per confermare i calcoli. I valori indicati sono approssimativi poiché potrebbe essere necessario arrotondarli alla tacca graduata più vicina della siringa di dimensioni appropriate. Si noti che le tabelle NON includono tutte le possibili dosi calcolate, ma possono essere utilizzate per stimare un volume approssimativo per verificare il calcolo.

Tabella 7

Preparazione di ZavicefTA (concentrazione finale 20 mg/ml di ceftazidima) per bambini di età compresa tra 3 e 12 mesi con clearance della creatinina (CrCL) > 50 ml/min/1,73 m²

1 Solo sulla base di ceftazidima.

Tabella 8

Preparazione di ZavicefTA (concentrazione finale 20 mg/ml di ceftazidima) per bambini di età compresa tra 3 e 12 mesi con clearance della creatinina (CrCL) da 31 a 50 ml/min/1,73 m²

1 Solo sulla base di ceftazidima.

Tabella 9

Preparazione di ZavicefTA (concentrazione finale 20 mg/ml di ceftazidima) per bambini di età compresa tra 3 e 12 mesi con clearance della creatinina (CrCL) compresa tra 16 e 30 ml/min/1,73 m²

1 Solo sulla base di ceftazidima.

Sovradosaggio.

Il sovradosaggio di ceftazidima/avibactam può causare disturbi neurologici dovuti alla ceftazidima, che comprendono encefalopatia, convulsioni e coma.

Il livello di ceftazidima nel siero può essere ridotto mediante emodialisi o dialisi peritoneale. Durante una sessione di emodialisi della durata di 4 ore, è stato eliminato il 55 % della dose di avibactam.

Effetti indesiderati.

Panoramica breve del profilo di sicurezza

In sette studi clinici di Fase 2 e 3, 2024 pazienti adulti hanno ricevuto il medicinale ZavicefTA. Le reazioni avverse più comuni riportate nel ≥ 5% dei pazienti trattati con ZavicefTA sono state il test diretto di Coombs positivo, nausea e diarrea. Nausea e diarrea erano generalmente di grado lieve o moderato.

Sono state riportate le seguenti reazioni avverse osservate con l'uso di ceftazidima come monoterapia e/o identificate negli studi di Fase 2 e 3 con ZavicefTA. Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza di insorgenza e per sistema d'organo. La frequenza delle reazioni avverse e/o delle potenziali alterazioni clinicamente significative dei parametri di laboratorio è indicata secondo la seguente classificazione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: comune – candidosi (inclusa candidosi vulvovaginale e orale); non comune – colite da Clostridioides difficile, colite pseudomembranosa.

Sistema emolinfopoietico: molto comune – test diretto di Coombs positivo; comune – eosinofilia, trombocitosi, trombocitopenia; non comune – neutropenia, leucopenia, linfocitosi; frequenza non nota – agranulocitosi, anemia emolitica.

Sistema immunitario: frequenza non nota – reazione anafilattica.

Sistema nervoso: comune – cefalea, capogiri; non comune – parestesie.

Sistema cardiaco: frequenza non nota – sindrome di Koynis (sindrome coronarica acuta associata a reazione allergica, osservata nel periodo post-marketing).

Sistema gastrointestinale: comune – diarrea, dolore addominale, nausea, vomito; non comune – disgeusia.

Fegato e vie biliari: comune – aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, aumento dei livelli di gamma-glutamminotrasferasi, aumento dei livelli ematici di lattato deidrogenasi; frequenza non nota – ittero.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune – eruzioni maculopapulose, orticaria, prurito; frequenza non nota – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, edema angioneurotico, eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Renale e vie urinarie: non comune – aumento dei livelli ematici di creatinina, aumento dei livelli ematici di urea, danno renale acuto; molto raro – nefrite tubulointerstiziale.

Condizioni generali e sede di somministrazione: comune – trombosi in sede di somministrazione, flebite in sede di somministrazione, febbre.

Pediatria

La valutazione della sicurezza nell'uso pediatrico si basa sui dati ottenuti da due studi in cui 61 pazienti (età da 3 anni a meno di 18 anni) con infezioni intra-addominali complicate e 67 pazienti con infezioni del tratto urinario complicate (età da 3 mesi a meno di 18 anni) hanno ricevuto ZavicefTA. In generale, il profilo di sicurezza in questi 128 bambini è stato simile a quello osservato nei pazienti adulti con infezioni intra-addominali complicate e infezioni del tratto urinario complicate.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dalla luce. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Dopo ricostituzione

La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente.

Dopo diluizione

Flaconcini per infusione

Se la soluzione endovenosa viene preparata con i solventi elencati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio» (concentrazione di ceftazidima 8 mg/ml), la stabilità chimica e fisica durante l'uso (dalla prima perforazione del tappo del flaconcino) è fino a 12 ore a una temperatura di 2–8 °C e poi ulteriori 4 ore a una temperatura non superiore a 25 °C.

Se la soluzione endovenosa viene preparata con i solventi elencati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio» (concentrazione di ceftazidima > 8 mg/ml fino a 40 mg/ml), la stabilità chimica e fisica durante l'uso (dalla prima perforazione del tappo del flaconcino) è fino a 4 ore a una temperatura non superiore a 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente, salvo nei casi in cui la ricostituzione e la diluizione siano state effettuate in condizioni asettiche controllate e validate. Se non viene utilizzato immediatamente, la responsabilità riguardo al tempo e alle condizioni di conservazione durante l'uso, che non devono superare quelli indicati sopra, ricade sull'utilizzatore.

Siringhe per infusione

La stabilità chimica e fisica durante l'uso (dalla prima perforazione del tappo del flaconcino) è fino a 6 ore a una temperatura non superiore a 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente, salvo nei casi in cui la ricostituzione e la diluizione siano state effettuate in condizioni asettiche controllate e validate. Se non viene utilizzato immediatamente, la responsabilità riguardo al tempo e alle condizioni di conservazione durante l'uso, che non devono superare 6 ore a una temperatura non superiore a 25 °C, ricade sull'utilizzatore.

Incompatibilità.

La compatibilità di ZavicefTA con altri medicinali non è stata stabilita. ZavicefTA non deve essere miscelato con soluzioni contenenti altri medicinali né aggiunto fisicamente a tali soluzioni.

Il medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Confezione. 10 flaconcini con polvere in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

ACS Dobfar S.p.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Via A. Fleming, 2 – 37135 Verona (VR), Italia/Via A. Fleming, 2 – 37135 Verona (VR), Italy.