Zavicefta

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ZAVICEFTA

Composición:

Principios activos: ceftazidima, avibactam;

1 vial contiene 2329,7 mg de ceftazidima pentahidrato, equivalente a 2000 mg de ceftazidima, y 543,5 mg de avibactam sódico, equivalente a 500 mg de avibactam;

Excipiente: carbonato sódico anhidro.

Forma farmacéutica. Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: polvo de color blanco a amarillo pálido.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antibacterianos para uso sistémico. Otros antibióticos beta-lactámicos. Cefalosporinas de tercera generación. Código ATC J01D D52.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

La ceftacidima inhibe la síntesis del peptidoglicano de la pared celular bacteriana mediante la interacción con las proteínas fijadoras de penicilina (PBP), lo que conduce a la lisis y muerte celular bacteriana. El avibactam es un inhibidor de betalactamasas de estructura no betalactámica. El avibactam forma un enlace covalente con la enzima que no es susceptible de hidrólisis. Inhibe las betalactamasas de las clases A y C y algunas betalactamasas de la clase D según la clasificación de Ambler, incluyendo betalactamasas de espectro extendido (BLEE), carbapenemasas KPC y OXA-48, así como enzimas AmpC. El avibactam no inhibe las betalactamasas de clase B (metalo-betalactamasas) ni es capaz de inhibir muchas betalactamasas de clase D.

Resistencia

Los mecanismos de resistencia bacteriana que podrían afectar potencialmente la actividad de la ceftacidima/avibactam incluyen PBP mutantes o adquiridas, disminución de la permeabilidad de la membrana externa celular a la ceftacidima o al avibactam, expulsión activa (eflujo) de la ceftacidima o del avibactam, así como betalactamasas resistentes a la inhibición por avibactam y capaces de hidrolizar la ceftacidima.

Actividad antibacteriana en combinación con otros agentes antibacterianos

No se observó sinergia ni antagonismo en estudios in vitro sobre el uso combinado de ceftacidima/avibactam con metronidazol, tobramicina, levofloxacino, vancomicina, linezolid, colistina o tigeciclina.

Criterios de sensibilidad

Los valores umbral de la concentración mínima inhibitoria (CMI), determinados durante estudios clínicos por el Comité Europeo para la Evaluación de Antimicrobianos (EUCAST) para ceftacidima/avibactam, están disponibles en el enlace: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Relación farmacocinética/farmacodinámica

La actividad antibacteriana de la ceftacidima frente a ciertos microorganismos patógenos se correlacionó mejor con el intervalo de tiempo (%) durante el cual la concentración libre del fármaco superó la CMI de ceftacidima/avibactam durante el período entre dosis (%ƒT > CMI ceftacidima/avibactam). Para el avibactam, el índice de farmacocinética/farmacodinámica es el intervalo de tiempo (%) durante el cual la concentración libre del fármaco fue superior al umbral durante el período entre dosis (%ƒT > C_t).

Eficacia clínica frente a microorganismos patógenos específicos

Durante estudios clínicos se demostró la eficacia del medicamento frente a bacterias que fueron sensibles in vitro a ceftacidima/avibactam (ver lista a continuación según indicaciones aprobadas).

Infecciones intraabdominales complicadas

Microorganismos gramnegativos:

• Citrobacter freundii
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Pseudomonas aeruginosa

Infecciones urinarias complicadas

Microorganismos gramnegativos:

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Enterobacter cloacae
• Pseudomonas aeruginosa

Neumonía nosocomial, incluida la neumonía asociada a ventilación mecánica (VM)

Microorganismos gramnegativos:

• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Serratia marcescens
• Pseudomonas aeruginosa

La eficacia clínica de ceftacidima/avibactam frente a los microorganismos patógenos enumerados a continuación, relevantes para las indicaciones aprobadas, no ha sido establecida, aunque los resultados de estudios in vitro sugieren que podrían ser sensibles a ceftacidima/avibactam en ausencia de mecanismos adquiridos de resistencia.

Microorganismos gramnegativos:

• Citrobacter koseri
• Enterobacter aerogenes
• Morganella morganii
• Proteus vulgaris
• Providencia rettgeri

En condiciones in vitro, los siguientes microorganismos son resistentes a ceftacidima/avibactam:

• Staphylococcus aureus (sensible y resistente a la meticilina)
• Anaerobios
• Enterococcus spp.
• Stenotrophomonas maltophilia
• Acinetobacter spp.

Población pediátrica

El uso del medicamento Zavicefta en niños de 3 meses a < 18 años de edad fue evaluado en dos estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados de fase 2, uno en pacientes con infecciones intraabdominales complicadas y otro en pacientes con infecciones urinarias complicadas. El objetivo principal de cada estudio fue evaluar la seguridad y tolerabilidad de ceftacidima/avibactam (+/– metronidazol). El objetivo secundario incluyó la evaluación de la farmacocinética y eficacia; la eficacia fue un punto final descriptivo en ambos estudios. La tasa de curación clínica en niños con infección intraabdominal complicada (uIAI) durante la visita de evaluación de curación (población ITT) fue del 91,8 % (56/61) con Zavicefta en comparación con el 95,5 % (21/22) con meropenem. La tasa de erradicación microbiológica en niños con infecciones urinarias complicadas durante la visita de evaluación de curación (población ITT) fue del 79,6 % (43/54) con Zavicefta en comparación con el 60,9 % (14/23) con cefepime.

La Agencia Europea de Medicamentos ha pospuesto la obligación de presentar los resultados de estudios con Zavicefta en uno o varios subgrupos pediátricos para el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas, infecciones urinarias complicadas, neumonía e infecciones causadas por bacterias gramnegativas (ver sección «Posología y forma de administración» para información sobre uso en niños).

Farmacocinética.

Distribución

El grado de unión de la ceftacidima y del avibactam a las proteínas plasmáticas humanas es aproximadamente del 10 % y del 8 %, respectivamente. Los volúmenes de distribución en estado de equilibrio de la ceftacidima y del avibactam fueron aproximadamente 17 L y 22 L, respectivamente, en voluntarios adultos sanos tras la administración múltiple de ceftacidima/avibactam a dosis de 2000 mg/500 mg mediante infusión durante 2 horas cada 8 horas. La ceftacidima y el avibactam penetran en el líquido del revestimiento epitelial bronquial humano en concentraciones que representan el 30 % de las concentraciones plasmáticas, con perfiles de concentración-tiempo similares en el líquido del revestimiento epitelial y en plasma.

La penetración de la ceftacidima a través de la barrera hematoencefálica intacta es baja. En caso de meningitis, la concentración en el líquido cefalorraquídeo alcanza 4-20 mg/L o más. No se han realizado estudios clínicos sobre la penetración del avibactam a través de la barrera hematoencefálica; sin embargo, en conejos con meningitis, la exposición de la ceftacidima y del avibactam en el líquido cefalorraquídeo fue del 43 % y 38 % del valor de AUC en plasma, respectivamente. La ceftacidima penetra bien a través de la placenta y se excreta en la leche materna.

Biotransformación

La ceftacidima no sufre metabolismo. No se observó metabolismo del avibactam en preparaciones hepáticas humanas (microsomas y hepatocitos). El avibactam sin modificar fue el principal componente farmacológico en plasma y orina humana tras la administración de [14C]-avibactam.

Eliminación

El periodo de semieliminación (t_1/2) de la ceftacidima y del avibactam tras administración intravenosa es de 2 horas. La ceftacidima se elimina sin modificar por los riñones mediante filtración glomerular; aproximadamente entre el 80 y el 90 % de la dosis se excreta por vía renal en 24 horas. El avibactam se elimina sin modificar por los riñones, con un aclaramiento renal de aproximadamente 158 ml/min, lo que indica una secreción activa en los túbulos renales además de la filtración glomerular; aproximadamente el 97 % de la dosis se excreta por vía renal, el 95 % en las primeras 12 horas. Menos del 1 % de la ceftacidima se excreta por hígado y menos del 0,25 % del avibactam se excreta por intestino.

Linealidad/no linealidad

Los parámetros farmacocinéticos de la ceftacidima y del avibactam tras administración intravenosa única son aproximadamente lineales en el rango de dosis estudiadas (de 50 mg a 2000 mg). Tras infusiones intravenosas múltiples de ceftacidima/avibactam a dosis de 2000 mg/500 mg cada 8 horas durante 11 días en voluntarios adultos sanos con función renal normal, no se observó acumulación significativa de la ceftacidima ni del avibactam.

Grupos de pacientes especiales

Alteración de la función renal

En pacientes con alteración renal moderada o grave, la eliminación de la ceftacidima y del avibactam se reduce. El AUC del avibactam en pacientes con alteración renal moderada y grave aumenta en promedio 3,8 y 7 veces, respectivamente (ver sección «Posología y forma de administración»).

Alteración de la función hepática

La alteración hepática leve a moderada no afectó los parámetros farmacocinéticos de la ceftacidima en pacientes que recibieron 2000 mg intravenosos cada 8 horas durante 5 días, siempre que la función renal no estuviera alterada. No se han estudiado los parámetros farmacocinéticos de la ceftacidima en pacientes con alteración hepática grave. Tampoco se han estudiado los parámetros farmacocinéticos del avibactam en pacientes con alteración hepática de cualquier grado de gravedad.

Dado que ni la ceftacidima ni el avibactam sufren un metabolismo hepático significativo, el aclaramiento sistémico de cualquiera de los principios activos no se ve sustancialmente afectado por la alteración de la función hepática.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En pacientes de edad avanzada se observó una reducción del aclaramiento de la ceftacidima, principalmente debido a la disminución del aclaramiento renal relacionada con la edad. Tras la administración intravenosa en bolo de ceftacidima a dosis de 2000 mg cada 12 horas en pacientes de ≥ 80 años, el valor medio del periodo de semieliminación fue de 3,5 a 4 horas.

Tras la administración única intravenosa de 500 mg de avibactam mediante infusión intravenosa de 30 minutos en pacientes de edad avanzada, se observó un aumento del periodo de semieliminación del avibactam, lo que podría estar relacionado con la disminución de la función renal asociada con la edad.

Población pediátrica

Los parámetros farmacocinéticos de la ceftacidima y del avibactam se evaluaron en niños de 3 meses a < 18 años con infecciones confirmadas o sospechadas tras una dosis única de ceftacidima 50 mg/kg y avibactam 12,5 mg/kg en pacientes con peso corporal < 40 kg o de Zavicefta a dosis de 2000 mg/500 mg (ceftacidima, 2000 miligramos, y avibactam, 500 miligramos) en pacientes con peso corporal ≥ 40 kg. Las concentraciones plasmáticas de ceftacidima y avibactam fueron similares en los cuatro grupos de edad del estudio (de 3 meses a < 2 años, de 2 a < 6 años, de 6 a < 12 años y de 12 a < 18 años). Los valores del área bajo la curva farmacocinética (AUC_0–t) y la concentración máxima (C_max) de ceftacidima y avibactam en las dos cohortes más mayores (niños de 6 a < 18 años), que fueron objeto de un seguimiento farmacocinético más amplio, fueron análogos a los observados en adultos sanos con función renal normal que recibieron Zavicefta a dosis de 2000 mg/500 mg. Los datos de este estudio y de dos estudios pediátricos de fase 2 en pacientes con infecciones intraabdominales complicadas e infecciones urinarias complicadas se combinaron con datos farmacocinéticos de adultos (fases 1-3) para actualizar el modelo farmacocinético poblacional, utilizado para evaluar el cumplimiento de los objetivos farmacocinéticos/farmacodinámicos. Los resultados de estas simulaciones demostraron que los regímenes de dosificación recomendados para niños con infecciones intraabdominales complicadas, infecciones urinarias complicadas y neumonía nosocomial/neumonía asociada a ventilación mecánica, incluyendo ajustes de dosis para pacientes con insuficiencia renal, logran niveles objetivo de exposición sistémica y parámetros farmacocinéticos/farmacodinámicos similares a los observados en adultos con la dosis aprobada de Zavicefta de 2000 mg/500 mg administrada durante 2 horas cada 8 horas.

La experiencia con ceftacidima y avibactam en el tratamiento de niños de 3 a < 6 meses de edad es limitada. Los regímenes de dosificación recomendados se basan en simulaciones realizadas utilizando modelos farmacocinéticos poblacionales finales. Las simulaciones demostraron que los regímenes recomendados producen una exposición comparable a la de otros grupos de edad, con valores de parámetros farmacocinéticos/farmacodinámicos > 90 % del objetivo. Según los datos obtenidos en estudios clínicos pediátricos finalizados, con los regímenes de dosificación recomendados en personas de 3 a < 6 meses de edad no se ha detectado evidencia de exposición excesiva o insuficiente al fármaco.

Además, existen datos muy limitados sobre niños de 3 meses a < 2 años con alteración de la función renal (ClCr ≤ 50 ml/min/1,73 m²), y no hay datos de estudios clínicos finalizados sobre niños con insuficiencia renal grave. Se utilizaron modelos farmacocinéticos poblacionales para ceftacidima y avibactam para simular su uso en pacientes con alteración renal.

Sexo y raza

Ni el sexo ni la raza influyen significativamente en la farmacocinética de ceftacidima/avibactam.

Características clínicas.

Indicaciones.

Zavicefta se utiliza para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos y niños a partir de 3 meses de edad (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Farmacodinámica»):

• infecciones intraabdominales complicadas;
• infecciones urinarias complicadas, incluyendo pielonefritis;
• neumonía adquirida en el hospital, incluyendo neumonía asociada a ventilación mecánica.

Tratamiento de adultos con bacteriemia que surge en relación con, o que probablemente esté asociada a, cualquiera de las infecciones mencionadas anteriormente.

Zavicefta también se utiliza para el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos aeróbicos gramnegativos en adultos y niños a partir de 3 meses de edad que tengan limitaciones en las opciones de tratamiento (ver secciones «Posología y forma de administración», «Instrucciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Se debe tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antibacterianos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Hipersensibilidad a cualquier otro agente antibacteriano del grupo de las cefalosporinas.

Reacciones graves de hipersensibilidad (por ejemplo, reacciones anafilácticas, reacciones graves de la piel) a cualquier otro tipo de antibacteriano beta-lactámico (por ejemplo, penicilinas, monobactámicos o carbapenémicos).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

In vitro, avibactam es sustrato de los transportadores OAT1 y OAT3, que podrían facilitar su captación activa desde la circulación y, por tanto, su excreción. El probenecido (inhibidor potente de OAT) inhibe esta captación en un 56-70 % in vitro y, por consiguiente, podría influir en la eliminación de avibactam cuando se administra en combinación. No se han realizado estudios clínicos sobre la interacción entre avibactam y probenecido, por lo que no se recomienda la administración conjunta de avibactam con probenecido.

In vitro, avibactam no inhibe significativamente las isoformas del citocromo P450. Avibactam y ceftazidima, en concentraciones clínicamente relevantes, no inducen las isoformas del citocromo P450 in vitro. Avibactam y ceftazidima, en el rango clínicamente relevante de exposición, no inhiben los principales transportadores renales y hepáticos, por lo que se considera baja la probabilidad de interacciones medicamentosas mediante estos mecanismos.

Los datos clínicos han demostrado ausencia de interacción entre ceftazidima y avibactam, así como entre ceftazidima/avibactam y metronidazol.

Otros tipos de interacciones medicamentosas

La administración de cefalosporinas en dosis altas en combinación con fármacos nefrotóxicos, como los aminoglucósidos o diuréticos potentes (por ejemplo, furosemida), puede afectar negativamente la función renal (ver sección «Instrucciones de uso»).

El cloranfenicol es un antagonista in vitro de ceftazidima y de otras cefalosporinas. La relevancia clínica de este fenómeno es desconocida, pero debido a la posibilidad de antagonismo in vivo, se debe evitar la administración concomitante de estos medicamentos.

Características de uso.

Reacciones de hipersensibilidad

Puede desarrollarse reacciones de hipersensibilidad graves, a veces letales (ver secciones «Contraindicaciones» y «Reacciones adversas»). En caso de presentarse una reacción alérgica, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con Zavicefta y tomar las medidas de emergencia adecuadas.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad que progresaron hasta el síndrome de Kounis, un espasmo coronario alérgico agudo que puede conducir al infarto de miocardio (ver sección «Reacciones adversas»).

Antes de iniciar el tratamiento con Zavicefta, se debe verificar si el paciente tiene antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a la ceftacidima, otras cefalosporinas u otros antibióticos betalactámicos. Debe tenerse precaución al administrar ceftacidima/avibactam a pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad leves a penicilinas, monobactamas o carbapenémicos.

Clostridioides difficile asociada a diarrea

Durante el uso de ceftacidima/avibactam se han notificado casos de diarrea asociada a Clostridioides difficile, cuya gravedad puede variar desde formas leves hasta formas potencialmente mortales. Por ello, es importante considerar esta posibilidad diagnóstica en pacientes que desarrollen diarrea durante o después del tratamiento con Zavicefta (ver sección «Reacciones adversas»).

Debe considerarse la interrupción del tratamiento con Zavicefta y la administración de un tratamiento específico dirigido contra Clostridioides difficile. No deben administrarse medicamentos que inhiban la peristalsis intestinal.

Alteraciones de la función renal

La ceftacidima y el avibactam se eliminan por vía renal, por lo que la dosis del medicamento debe reducirse según el grado de alteración de la función renal (ver sección «Posología y forma de administración»). En ocasiones, en pacientes con alteración de la función renal que recibieron tratamiento con ceftacidima en dosis no ajustadas adecuadamente, se han observado trastornos neurológicos, incluyendo temblor, mioclonías, estado epiléptico no convulsivo, convulsiones, encefalopatía y coma.

En pacientes con alteraciones de la función renal se recomienda un monitoreo cuidadoso del aclaramiento de creatinina calculado. En algunos pacientes, el aclaramiento de creatinina calculado a partir de la creatinina sérica puede cambiar rápidamente, especialmente al inicio del tratamiento de la infección.

Nefrotoxicidad

La administración de cefalosporinas en dosis altas en combinación con medicamentos nefrotóxicos, como aminoglucósidos o diuréticos potentes (por ejemplo, furosemida), puede afectar negativamente la función renal.

Prueba directa de antiglobulina (PDA o prueba de Coombs) y el riesgo potencial de anemia hemolítica

Durante el tratamiento con ceftacidima/avibactam puede obtenerse un resultado positivo en la prueba directa de antiglobulina (PDA o prueba de Coombs), lo que puede interferir con las pruebas de compatibilidad sanguínea y/o provocar anemia hemolítica inmune inducida por fármacos (ver sección «Reacciones adversas»). Aunque la seroconversión en la prueba de Coombs se ha observado frecuentemente en pacientes tratados con Zavicefta en estudios clínicos (la tasa estimada de seroconversión en estudios de fase 3 fue de 3,2 a 20,8 % en pacientes con resultado negativo en la prueba de Coombs al inicio y al menos una prueba posterior positiva), no se han detectado signos de hemólisis durante el tratamiento en estos pacientes. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de desarrollar anemia hemolítica asociada al tratamiento con Zavicefta. Por tanto, los pacientes que desarrollen anemia durante o después del tratamiento con Zavicefta deben ser evaluados para descartar anemia hemolítica.

Limitaciones de la base de datos clínicos

La eficacia clínica y la seguridad del uso de Zavicefta han sido evaluadas en infecciones intraabdominales complicadas, infecciones del tracto urinario complicadas, neumonía hospitalaria, incluyendo neumonía asociada a ventilación mecánica (VM).

Infecciones intraabdominales complicadas en adultos

En dos estudios en pacientes con infecciones intraabdominales complicadas, el diagnóstico más común (aproximadamente en el 42 %) fue perforación apendicular o absceso periapendicular. Aproximadamente el 87 % de los pacientes tenían una puntuación en la escala APACHE II ≤ 10 y el 4 % presentaba bacteriemia al inicio del estudio. La mortalidad se registró en el 2,1 % (18 de 857) de los pacientes que recibieron Zavicefta y metronidazol, y en el 1,4 % (12 de 863) de los pacientes que recibieron meropenem.

En el subgrupo con aclaramiento de creatinina inicial entre 30 y 50 ml/min, la mortalidad fue del 16,7 % (9 de 54) en los pacientes que recibieron Zavicefta y metronidazol, y del 6,8 % (4 de 59) en los que recibieron meropenem. Los pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 50 ml/min recibieron una dosis más baja de Zavicefta que la recomendada para este subgrupo.

Infecciones del tracto urinario complicadas en adultos

En dos estudios participaron 1091 pacientes con infecciones del tracto urinario complicadas, de los cuales 381 (34,9 %) tenían infecciones del tracto urinario complicadas sin pielonefritis y 710 (65,1 %) tenían pielonefritis aguda (población mMITT). En total, 81 pacientes (7,4 %) con infecciones del tracto urinario complicadas presentaron bacteriemia al inicio del estudio.

Neumonía hospitalaria, incluyendo neumonía asociada a VM, en adultos

En un estudio con adultos con neumonía hospitalaria, se diagnosticó neumonía asociada a VM en 280 de 808 (34,7 %) pacientes y bacteriemia al inicio del estudio en 40 de 808 (5 %).

Pacientes con opciones limitadas de terapia antibacteriana

El uso de ceftacidima/avibactam para tratar pacientes con infecciones aeróbicas gramnegativas cuando hay opciones limitadas de tratamiento se basa en la experiencia con ceftacidima como monoterapia y en el análisis de datos farmacocinéticos/farmacodinámicos de ceftacidima/avibactam (ver sección «Farmacodinámica»).

Espectro de actividad de ceftacidima/avibactam

La ceftacidima tiene poca o ninguna actividad frente a la mayoría de microorganismos grampositivos y anaerobios (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinámica»). Deben usarse antibióticos adicionales si se confirma o se sospecha la participación de estos microorganismos en el proceso infeccioso.

El espectro de inhibición del avibactam incluye muchas enzimas que pueden inactivar la ceftacidima, incluyendo betalactamasas de clases A y C según la clasificación de Ambler. El avibactam no inhibe las enzimas de clase B (metalo-betalactamasas), ni es capaz de inhibir muchas betalactamasas de clase D (ver sección «Farmacodinámica»).

Microorganismos no sensibles

El uso prolongado puede favorecer el crecimiento de microorganismos no sensibles (como enterococos o hongos), lo que podría requerir la interrupción del tratamiento o la adopción de otras medidas adecuadas.

Impacto en los resultados de pruebas de laboratorio

La ceftacidima no afecta los resultados del análisis de glucosuria mediante métodos enzimáticos, pero puede interferir en los resultados (resultado falso positivo) cuando se utilizan métodos de reducción de cobre (Benedict, Fehling, Clinitest).

Dieta con control del consumo de sodio

Cada vial de este medicamento contiene aproximadamente 146 mg de sodio, lo que equivale al 7,3 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para adultos.

La dosis diaria máxima de este medicamento equivale al 22 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de sodio. Zavicefta se considera un medicamento con alto contenido de sodio. Esto debe tenerse en cuenta al administrar Zavicefta a pacientes que siguen una dieta con control del contenido de sodio.

Zavicefta puede reconstituirse con soluciones que contienen sodio (ver sección «Posología y forma de administración»). Esto debe considerarse al calcular la cantidad total de sodio que recibirá el paciente.

Pediatría

Existe un riesgo potencial de sobredosificación, especialmente en niños de 3 a menos de 12 meses de edad. Debe tenerse precaución al calcular el volumen de la dosis administrada (ver secciones «Sobredosificación» y «Posología y forma de administración»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Los estudios en animales con ceftacidima no han mostrado efectos adversos directos o indirectos sobre el embarazo, el desarrollo intrauterino del feto, el parto o el desarrollo postnatal. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva con avibactam, aunque no se detectó efecto teratogénico.

El uso de ceftacidima/avibactam durante el embarazo solo es posible si el beneficio potencial supera el riesgo potencial.

Lactancia

La ceftacidima penetra en pequeñas cantidades en la leche materna. No se sabe si el avibactam penetra en la leche materna. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes. La decisión sobre si suspender la lactancia o interrumpir/abstenerse del tratamiento con ceftacidima/avibactam debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se ha estudiado el efecto de ceftacidima/avibactam sobre la fertilidad humana. No existen datos sobre el efecto de la ceftacidima en la fertilidad de animales. En estudios en animales no se observó un efecto perjudicial del avibactam sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

Las reacciones adversas (por ejemplo, mareo) que pueden presentarse con el uso de Zavicefta podrían afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

Se recomienda el uso de Zavicefta para el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos aerobios gramnegativos en adultos y niños a partir de 3 meses de edad que tengan limitadas opciones de tratamiento, únicamente tras consulta con un médico con experiencia adecuada en el tratamiento de enfermedades infecciosas (ver sección «Precauciones de uso»).

Dosificación

Dosis para pacientes adultos con aclaramiento de creatinina (CrCL) > 50 ml/min

En la tabla 1 se indican las recomendaciones para la administración intravenosa del medicamento en adultos con aclaramiento de creatinina (CrCL) calculado > 50 ml/min (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Tabla 1

Régimen de dosificación recomendado del medicamento en adultos con CrCL calculado > 50 ml/min¹

1 El aclaramiento de creatinina se calcula mediante la fórmula de Cockcroft-Gault.

2 En caso de participación confirmada o sospechada de microorganismos patógenos anaerobios en el proceso infeccioso, el medicamento debe administrarse en combinación con metronidazol.

3 En caso de participación confirmada o sospechada de microorganismos patógenos grampositivos en el proceso infeccioso, el medicamento debe administrarse en combinación con un agente antibacteriano eficaz frente a estos microorganismos.

4 La duración indicada del tratamiento puede incluir un período de terapia intravenosa con Zavicefta seguido de la continuación con el medicamento oral necesario.

5 La experiencia con el uso de Zavicefta durante más de 14 días es muy limitada.

Dosis para niños con aclaramiento de creatinina (CrCL) > 50 ml/min/1,73 m²

En la tabla 2 se indican las recomendaciones para la dosis intravenosa de Zavicefta en niños con aclaramiento de creatinina (CrCL) calculado > 50 ml/min/1,73 m² (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Tabla 2

Régimen de dosificación recomendado de Zavicefta para niños con CrCL calculado1 > 50 ml/min/1,73 m²

1 El aclaramiento de creatinina se calcula en niños mediante la fórmula de Schwartz.

2 En caso de participación confirmada o sospechada de microorganismos patógenos anaerobios en el proceso infeccioso, el medicamento debe administrarse en combinación con metronidazol.

3 En caso de participación confirmada o sospechada de microorganismos patógenos grampositivos en el proceso infeccioso, el medicamento debe administrarse en combinación con un agente antibacteriano eficaz frente a estos microorganismos.

4 La duración indicada del tratamiento puede incluir terapia intravenosa con Zavicefta seguida de transición al agente medicamentoso oral necesario.

5 La experiencia con el uso del medicamento Zavicefta por más de 14 días es muy limitada.

6 La experiencia con el uso de Zavicefta para el tratamiento de niños de entre 3 y < 6 meses de edad es limitada (véase la sección «Farmacocinética»).

7 Ceftazidima/avibactam es un medicamento combinado con una proporción fija de 4 : 1. Las recomendaciones sobre la dosificación se basan únicamente en uno de los componentes: ceftazidima (véase «Vía de administración» más abajo).

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada no es necesaria la ajuste de la dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina calculado entre > 50 ml/min y ≤ 80 ml/min) no se requiere ajuste de la dosis del medicamento (véase la sección «Farmacocinética»).

En la tabla 3 se muestra el ajuste de dosis recomendado del medicamento para adultos con aclaramiento de creatinina calculado ≤ 50 ml/min (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Dosis para adultos con aclaramiento de creatinina (CrCL) ≤ 50 ml/min

Tabla 3

Régimen de dosificación recomendado del medicamento para adultos con CrCL1 calculado ≤ 50 ml/min

1 El aclaramiento de creatinina se calcula mediante la fórmula de Cockcroft-Gault.

2 Las recomendaciones sobre la dosificación se basan en la modelización farmacocinética (véase la sección «Farmacocinética»).

3 La ceftazidima y el avibactam se eliminan durante la hemodiálisis (véase las secciones «Sobredosis» y «Farmacocinética»). En los días en que se realice hemodiálisis, Zaviceft debe administrarse tras finalizar el procedimiento de hemodiálisis.

4 La ceftazidima/avibactam es un medicamento combinado con una proporción fija de 4:1. Las recomendaciones sobre la dosificación se basan únicamente en uno de los componentes: la ceftazidima (véase «Vía de administración» más abajo).

En las tablas 4 y 5 se muestra la corrección recomendada de la dosis del medicamento para niños con un CrCL calculado ≤ 50 ml/min/1,73 m² según diferentes grupos de edad (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Farmacocinética»).

Dosis para niños de ≥ 2 años de edad con CrCl ≤ 50 ml/min/1,73 m²

Tabla 4

Régimen de dosificación recomendado del medicamento para niños con CrCL calculado* ≤ 50 ml/min/1,73 m²

1 El aclaramiento de la creatinina se calcula mediante la fórmula de Schwartz.

2 Las recomendaciones sobre la dosificación se basan en la modelización farmacocinética (véase la sección «Farmacocinética»).

3 La ceftazidima y la avibactam se eliminan durante la hemodiálisis (véanse las secciones «Sobredosificación» y «Farmacocinética»). En los días en que se realice hemodiálisis, Zaviceft debe administrarse tras finalizar el procedimiento de hemodiálisis.

4 Ceftazidima/avibactam es un medicamento combinado con una proporción fija de 4:1. Las recomendaciones sobre la dosificación se basan únicamente en uno de sus componentes: la ceftazidima (véase más abajo «Vía de administración»).

Dosis para niños menores de 2 años con un ClCr ≤ 50 ml/min/1,73 m²

Tabla 5

Régimen de dosificación recomendado para niños con un ClCr calculado1 ≤ 50 ml/min/1,73 m²

No hay suficiente información para recomendar un régimen posológico en niños menores de 2 años con aclaramiento de creatinina < 16 ml/min/1,73 m².

Alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función hepática (ver sección «Farmacocinética»).

Niños

La seguridad y eficacia de Zavicefta en niños menores de 3 meses no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

Vía de administración

Administración intravenosa

Zavicefta se administra mediante infusión intravenosa durante 120 minutos en el volumen adecuado para la terapia de infusión.

El polvo debe reconstituirse con agua para inyección, y el concentrado obtenido debe diluirse inmediatamente antes de su uso. La solución reconstituida para infusión debe tener un color amarillo pálido y estar libre de partículas extrañas.

Zavicefta (ceftazidima/avibactam) es un medicamento combinado; cada frasco contiene 2 g de ceftazidima y 0,5 g de avibactam en una relación fija de 4:1. Las recomendaciones posológicas se basan únicamente en uno de los componentes: la ceftazidima.

Durante la preparación y administración de la solución se deben seguir procedimientos asépticos estándar. Las dosis pueden prepararse en una bolsa de infusión del tamaño adecuado o en una jeringa de infusión.

Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente en busca de partículas extrañas antes de su administración.

Cada frasco está destinado únicamente para uso individual y una sola vez.

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

El tiempo total transcurrido desde el inicio de la reconstitución del polvo hasta la finalización de la preparación de la solución para infusión intravenosa no debe exceder los 30 minutos.

Instrucciones para la preparación de dosis para adultos y niños en BOLSA DE INFUSIÓN o en JERINGA DE INFUSIÓN

NOTA. El procedimiento descrito a continuación detalla los pasos para preparar una solución de infusión con una concentración final de ceftazidima de 8–40 mg/ml. Todos los cálculos deben completarse antes de iniciar los pasos descritos a continuación. Para su uso en niños de 3 a 12 meses de edad, también se incluyen pasos detallados para preparar una concentración de 20 mg/ml (adecuada para la mayoría de los escenarios).

1. Prepare la solución reconstituida (167,3 mg/ml de ceftazidima):

   • Inserte la aguja de una jeringa en el tapón del frasco y añada 10 ml de agua estéril para inyección al frasco.
   • Retire la aguja y agite el frasco hasta obtener una solución transparente.
   • Después de que el medicamento se haya disuelto completamente, inserte en el tapón del frasco una aguja para la eliminación de aire con el fin de reducir la presión interna (esto es importante para mantener la esterilidad del producto).

2. Prepare la solución final para infusión (la concentración final debe estar entre 8–40 mg/ml de ceftazidima):

   • Bolsa de infusión. Diluya adicionalmente la solución reconstituida transfiriendo el volumen calculado adecuadamente de la solución reconstituida a una bolsa de infusión que contenga cualquiera de los siguientes diluyentes: cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %), solución para inyección; dextrosa 50 mg/ml (5 %), solución para inyección; o solución de lactato de Ringer.
   • Jeringa de infusión. Diluya adicionalmente la solución reconstituida transfiriendo el volumen calculado adecuadamente de la solución reconstituida a una jeringa de infusión, combinándola con el volumen adecuado de diluyente (cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %), solución para inyección, o dextrosa 50 mg/ml (5 %), solución para inyección). Véase la tabla 6 a continuación.

Tabla 6

Preparación de dosis de Zavicefta para adultos y niños en BOLSA DE INFUSIÓN o en JERINGA DE INFUSIÓN

1 Solo basado en ceftazidima.

2 Diluir hasta una concentración final de ceftazidima de 8 mg/ml para garantizar la estabilidad durante la administración hasta 12 horas a una temperatura de 2-8 °C, y luego hasta 4 horas adicionales a una temperatura no superior a 25 °C (es decir, diluir la dosis de 2 g de ceftazidima en 250 ml, la dosis de 1 g de ceftazidima en 125 ml, la dosis de 0,75 g de ceftazidima en 93 ml, etc.). Todas las demás concentraciones de ceftazidima (desde > 8 mg/ml hasta 40 mg/ml) son estables durante la administración hasta 4 horas a una temperatura no superior a 25 °C.

Preparación de Zaviceft para su administración en niños de 3 a 12 meses de edad en JERINGA DE INFUSIÓN

NOTA. El procedimiento descrito a continuación detalla los pasos para preparar una solución de infusión con una concentración final de ceftazidima de 20 mg/ml (adecuada para la mayoría de los escenarios). Se pueden preparar concentraciones alternativas, pero el rango final de concentraciones de ceftazidima debe estar entre 8 y 40 mg/ml.

1. Preparar la solución reconstituida (167,3 mg/ml de ceftazidima):

   • Introduzca la aguja de la jeringa a través del tapón del frasco y añada 10 ml de agua estéril para inyección.
   • Retire la aguja y agite el frasco hasta obtener una solución transparente.
   • Una vez que el medicamento esté completamente disuelto, inserte en el tapón del frasco una aguja de ventilación para reducir la presión interna (esto es importante para mantener la esterilidad del producto).

2. Preparar la solución final para infusión con una concentración final de 20 mg/ml de ceftazidima:

   • Diluir adicionalmente la solución reconstituida transfiriendo un volumen calculado adecuadamente de la solución reconstituida a una jeringa de infusión, combinado con un volumen suficiente de diluyente (cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %), solución para inyección, o dextrosa 50 mg/ml (5 %), solución para inyección).
   • Consulte la tabla 7, 8 o 9 a continuación para confirmar los cálculos. Los valores indicados son aproximados, ya que puede ser necesario redondearlos a la marca de graduación más cercana de la jeringa del tamaño adecuado. Tenga en cuenta que las tablas NO incluyen todas las dosis calculadas posibles, pero pueden utilizarse para estimar el volumen aproximado como verificación del cálculo.

Tabla 7

Preparación de Zaviceft (concentración final de 20 mg/ml de ceftazidima) para niños de 3 a 12 meses de edad con aclaramiento de creatinina (CrCL) > 50 ml/min/1,73 m²

1 Solo basado en ceftazidima.

Tabla 8

Preparación de Zavicef (concentración final de 20 mg/ml de ceftazidima) para niños de 3 a 12 meses de edad con CLCr de 31 a 50 ml/min/1,73 m²

1 Solo basado en ceftazidima.

Tabla 9

Preparación de Zavicef (concentración final de 20 mg/ml de ceftazidima) para niños de 3 a 12 meses de edad con CLCr de 16 a 30 ml/min/1,73 m²

1 Solo basado en ceftazidima.

Sobredosificación.

La sobredosificación de ceftazidima/avibactam puede provocar trastornos neurológicos debidos a la ceftazidima, que incluyen encefalopatía, convulsiones y coma.

El nivel sérico de ceftazidima puede reducirse mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal. Durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas de duración, se eliminó el 55 % de la dosis de avibactam.

Reacciones adversas.

Resumen breve del perfil de seguridad

En siete estudios clínicos de Fases 2 y 3, 2024 pacientes adultos recibieron el medicamento Zavicefta. Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en ≥ 5 % de los pacientes que recibieron Zavicefta fueron resultado positivo en la prueba directa de Coombs, náuseas y diarrea. Las náuseas y la diarrea generalmente fueron de grado leve o moderado.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas que se observaron durante el uso de ceftazidima como monoterapia y/o que se identificaron en estudios de Fases 2 y 3 con el medicamento Zavicefta. Las reacciones adversas se clasifican según la frecuencia de aparición y por sistema orgánico de clasificación. La frecuencia de las reacciones adversas y/o las alteraciones de laboratorio potencialmente clínicamente relevantes se presenta según la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 y < 1/100), raras (≥ 1/10.000 y < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: frecuentes ‒ candidiasis (incluyendo candidiasis vulvovaginal y candidiasis oral); poco frecuentes ‒ colitis por Clostridioides difficile, colitis pseudomembranosa.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy frecuente ‒ resultado positivo en la prueba directa de Coombs; frecuentes ‒ eosinofilia, trombocitosis, trombocitopenia; poco frecuentes ‒ neutropenia, leucopenia, linfocitosis; frecuencia desconocida ‒ agranulocitosis, anemia hemolítica.

Trastornos del sistema inmunitario: frecuencia desconocida ‒ reacción anafiláctica.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes ‒ cefalea, vértigo; poco frecuentes ‒ parestesia.

Trastornos cardiovasculares: frecuencia desconocida ‒ síndrome de Kounis (síndrome coronario agudo asociado con una reacción alérgica, identificado en el período poscomercialización).

Trastornos gastrointestinales: frecuentes ‒ diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitos; poco frecuentes ‒ disgeusia.

Trastornos hepáticos y de la vía biliar: frecuentes ‒ aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa, aumento de los niveles de fosfatasa alcalina, aumento de los niveles de gamma-glutamil transferasa, aumento de los niveles de lactato deshidrogenasa en sangre; frecuencia desconocida ‒ ictericia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes ‒ erupción maculopapular, urticaria, prurito; frecuencia desconocida ‒ necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, angioedema, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS).

Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes ‒ aumento de los niveles de creatinina en sangre, aumento de los niveles de urea en sangre, lesión renal aguda; muy raras ‒ nefritis tubulointersticial.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuentes ‒ trombosis en el sitio de administración, flebitis en el sitio de administración, fiebre.

Pediátricos

La evaluación de la seguridad en niños se basa en datos obtenidos de dos estudios en los que 61 pacientes (de 3 años a menos de 18 años) con infecciones intraabdominales complicadas y 67 pacientes con infecciones urinarias complicadas (de 3 meses a menos de 18 años) recibieron Zavicefta. En general, el perfil de seguridad en estos 128 niños fue similar al observado en adultos con infecciones intraabdominales complicadas e infecciones urinarias complicadas.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa y falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz. Mantener fuera del alcance de los niños.

Después de la reconstitución

La solución reconstituida debe usarse inmediatamente.

Después de la dilución

Bolsas para infusión

Si la solución intravenosa se prepara con los diluyentes enumerados en la sección «Instrucciones de uso» (concentración de ceftazidima 8 mg/ml), la estabilidad química y física durante el uso (desde la primera punción del tapón del frasco) es de hasta 12 horas a una temperatura de 2–8 °C, seguidas de hasta 4 horas a una temperatura no superior a 25 °C.

Si la solución intravenosa se prepara con los diluyentes enumerados en la sección «Instrucciones de uso» (concentración de ceftazidima > 8 mg/ml hasta 40 mg/ml), la estabilidad química y física durante el uso (desde la primera punción del tapón del frasco) es de hasta 4 horas a una temperatura no superior a 25 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente, excepto cuando la reconstitución y dilución se realicen en condiciones asépticas controladas y validadas. Si no se usa inmediatamente, la responsabilidad sobre el tiempo y las condiciones de conservación durante el uso, que no deben exceder los límites indicados anteriormente, recae en el usuario.

Jeringas para infusión

La estabilidad química y física durante el uso (desde la primera punción del tapón del frasco) es de hasta 6 horas a una temperatura no superior a 25 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente, excepto cuando la reconstitución y dilución se realicen en condiciones asépticas controladas y validadas. Si no se usa inmediatamente, la responsabilidad sobre el tiempo y las condiciones de conservación durante el uso, que no deben exceder 6 horas a una temperatura no superior a 25 °C, recae en el usuario.

Incompatibilidades.

No se ha establecido la compatibilidad de Zavicefta con otros medicamentos. No se debe mezclar Zavicefta con soluciones que contengan otros medicamentos, ni añadirlo físicamente a dichas soluciones.

No se debe mezclar el medicamento con otros fármacos, excepto los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase. 10 viales con polvo por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

ACS Dobfar S.p.A. / ACS Dobfar S.p.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Via A. Fleming, 2 – 37135 Verona (VR), Italia / Via A. Fleming, 2 – 37135 Verona (VR), Italy.