Virolex

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO Virolex (Virolex®)

Composizione:

Principio attivo: aciclovir;

1 flacone contiene 250 mg di aciclovir sotto forma di sale sodico;

Eccipienti: assenti.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico.

Codice ATC J05A B01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Aciclovir è un agente antivirale ad azione sistemica. Esso esercita un'azione virustatica ed è efficace nei confronti del virus Herpes simplex di tipo 1 e tipo 2 (HSV-1 e HSV-2), nonché del virus Varicella-zoster (VZV).

Aciclovir si trasforma nella forma attiva, responsabile dell'azione antivirale, solo dopo essere penetrato nella cellula infettata dal virus dell'herpes simplex (HSV). Successivamente, sotto l'influenza della timidina chinasi prodotta dal virus, aciclovir viene fosforilato all'interno delle cellule formando aciclovir monofosfato, che a sua volta, per azione degli enzimi cellulari, si trasforma in aciclovir difosfato e quindi nella forma attiva aciclovir trifosfato, dotata di attività antivirale e in grado di inibire la replicazione del DNA virale. L'affinità di aciclovir trifosfato per la DNA polimerasi virale è da 10 a 30 volte maggiore rispetto a quella per la DNA polimerasi cellulare, grazie a cui inibisce selettivamente l'attività dell'enzima virale. Inoltre, la DNA polimerasi virale incorpora aciclovir nella struttura del DNA virale, causando l'interruzione della catena durante la sintesi del DNA. Grazie a questi meccanismi d'azione, aciclovir inibisce efficacemente la riproduzione dei virus, senza tuttavia influire sui normali processi cellulari.

Farmacocinetica.

La biodisponibilità di aciclovir varia dal 13 al 21 %; aumentando la dose, essa diminuisce.

Aciclovir penetra facilmente in tutti i tessuti, organi e fluidi corporei: cervello, reni, polmoni, fegato, muscoli, milza, utero, mucosa vaginale, secrezioni vaginali, liquido cerebrospinale e liquido delle vescicole erpetiche. Il 15,4 % di aciclovir si lega alle proteine plasmatiche.

Aciclovir non subisce metabolismo presistemico.

L'emivita dopo somministrazione orale in adulti con normale funzionalità renale è di 3 ore. In soggetti sani, aciclovir viene eliminato principalmente attraverso i reni con le urine (80 %). L'8,5-14 % di aciclovir viene escreto sotto forma del metabolita carbossimetossimetilguanina. Aciclovir è presente anche nelle feci in quantità inferiore al 2 % e in quantità trascurabili nel CO₂ espirato.

La farmacocinetica di aciclovir nei bambini di età superiore a 1 anno è analoga a quella negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni causate dal virus dell'herpes simplex in pazienti con immunodeficienza e dell'herpes genitale grave in pazienti senza immunodeficienza.

Prevenzione delle infezioni causate dal virus dell'herpes simplex in pazienti con immunodeficienza.

Trattamento delle infezioni causate dal virus Varicella zoster.

Trattamento dell'encefalite erpetica.

Trattamento delle infezioni causate dal virus dell'herpes simplex nei neonati e nei lattanti di età inferiore ai 3 mesi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'aciclovir, al valaciclovir o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale in anamnesi.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti dell'aciclovir con altri farmaci.

L'aciclovir viene principalmente eliminato immodificato attraverso i reni per secrezione tubulare, pertanto qualsiasi farmaco che abbia un meccanismo di eliminazione analogo può aumentare la concentrazione plasmatica di aciclovir.

Il probenecid e la cimetidina prolungano il tempo di dimezzamento e l'area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC) dell'aciclovir, ma, data l'ampia finestra terapeutica dell'aciclovir, non è necessario un aggiustamento della dose.

In pazienti trattati contemporaneamente con Virolex per somministrazione endovenosa e con altri farmaci che hanno un meccanismo di eliminazione analogo, è possibile un aumento della concentrazione plasmatica di uno o di entrambi i farmaci o dei loro metaboliti. L'associazione con immunosoppressori durante il trattamento di pazienti dopo trapianto di organo determina inoltre un aumento dei livelli plasmatici di aciclovir e del metabolita inattivo dell'immunosoppressore.

Quando il litio viene somministrato contemporaneamente ad alte dosi di aciclovir per via endovenosa, è necessario monitorare attentamente la concentrazione sierica di litio a causa del rischio di tossicità del litio.
È necessaria cautela (con controllo della funzionalità renale) anche quando si somministra Virolex per via endovenosa insieme a farmaci che influenzano la funzionalità renale (come ciclosporina, tacrolimus).

Uno studio sperimentale su 5 uomini indica che la terapia concomitante con aciclovir aumenta l'AUC della teofillina somministrata per via endovenosa di circa il 50%. Si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica in caso di terapia concomitante con aciclovir.

Caratteristiche particolari di impiego.

È necessario mantenere un adeguato livello di idratazione nei pazienti che ricevono aciclovir per via endovenosa o dosi elevate di aciclovir per via orale.

Le dosi endovenose devono essere somministrate per infusione nell’arco di un’ora, al fine di evitare la precipitazione dell’aciclovir nei reni. È necessario evitare somministrazioni rapide o per via bolus.

Il rischio di danno renale aumenta con l’uso concomitante di altri farmaci nefrotossici. È pertanto necessario prestare particolare attenzione quando si somministra aciclovir per via endovenosa insieme ad altri agenti nefrotossici.

Pazienti con insufficienza renale e pazienti anziani

L’aciclovir viene eliminato principalmente attraverso il chiarimento renale; pertanto, nei pazienti con insufficienza renale è necessario ridurre la dose. Nei pazienti anziani è probabile una ridotta funzionalità renale, quindi si deve considerare la necessità di un aggiustamento della dose in questo gruppo di pazienti. I pazienti appartenenti a entrambi questi gruppi (con insufficienza renale e anziani) sono a rischio di sviluppare effetti collaterali neurologici e devono pertanto essere attentamente monitorati. Secondo i dati disponibili, tali reazioni sono generalmente reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Trattamenti prolungati o ripetuti con aciclovir in soggetti con grave immunodepressione possono portare all’insorgenza di ceppi virali con ridotta sensibilità, che potrebbero non rispondere al trattamento prolungato con aciclovir.

Nei pazienti che ricevono dosi elevate del farmaco per via endovenosa, ad esempio per il trattamento dell’encefalite erpetica, è necessario considerare la funzionalità renale, specialmente in caso di disidratazione o presenza di insufficienza renale.

È necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale per evitare l’accumulo di aciclovir nell’organismo.

La soluzione diluita di Virolex per infusione endovenosa ha un pH di circa 11,0 e non deve essere somministrata per via orale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili informazioni sull’effetto dell’aciclovir sulla fertilità femminile.
In uno studio condotto su 20 pazienti di sesso maschile con conte normale di spermatozoi, l’assunzione orale di aciclovir fino a 1 g al giorno per sei mesi non ha evidenziato effetti clinicamente significativi sul numero, sulla motilità o sulla morfologia degli spermatozoi.

Gravidanza

Il registro post-marketing di monitoraggio della gravidanza ha raccolto dati sugli esiti della gravidanza in donne esposte ad aciclovir. I risultati del registro non hanno mostrato un aumento della frequenza di malformazioni congenite nei soggetti esposti all’aciclovir rispetto alla popolazione generale, e nessuna malformazione congenita ha mostrato un profilo unico o coerente che potesse indicare una causa comune. L’uso sistemico di aciclovir nei test standardizzati internazionalmente non ha causato effetti embriotossici o teratogeni in conigli, ratti o topi. In uno studio non standardizzato sui ratti sono state osservate anomalie fetali, ma solo dopo somministrazioni sottocutanee ad alte dosi che hanno causato tossicità materna. L’importanza clinica di questi risultati non è definita.

L’aciclovir può essere somministrato solo nei casi in cui, a giudizio del medico, il beneficio atteso per la madre superi il possibile rischio per il feto.

Allattamento

Dopo somministrazione orale di 200 mg di aciclovir cinque volte al giorno, l’aciclovir passa nel latte materno a concentrazioni pari a 0,6-4,1 volte quelle plasmatiche. Un neonato allattato al seno potrebbe assumere fino a 0,3 mg/kg di peso corporeo al giorno di aciclovir. L’aciclovir deve essere somministrato con cautela alle donne che allattano, valutando attentamente il rapporto rischio/beneficio per il neonato.

Capacità di influenza sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull’effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Somministrare mediante infusione endovenosa lenta per un periodo di non meno di 1 ora.

Il trattamento con Virolex per somministrazione endovenosa dura generalmente 5 giorni, ma la durata può essere modificata in base alle condizioni del paziente e alla sua risposta alla terapia. Il trattamento dell'encefalite erpetica dura generalmente 10 giorni. Il trattamento delle infezioni nei neonati causate dal virus dell'herpes simplex dura generalmente 14 giorni in caso di interessamento della cute e delle mucose e 21 giorni in caso di disseminazione e interessamento del sistema nervoso centrale.

La durata della somministrazione profilattica di Virolex per via endovenosa è determinata dalla durata del periodo di rischio di infezione.

Per il trattamento delle infezioni causate dal virus dell'herpes simplex (ad eccezione dell'encefalite erpetica) o dal virus Varicella zoster, Virolex per somministrazione endovenosa deve essere somministrato alla dose di 5 mg/kg di peso corporeo ogni 8 ore in caso di normale funzionalità renale.

Per il trattamento delle infezioni causate dal virus Varicella zoster nei pazienti con immunodeficienza o nei pazienti con encefalite erpetica, Virolex per somministrazione endovenosa deve essere somministrato alla dose di 10 mg/kg di peso corporeo ogni 8 ore in caso di normale funzionalità renale.

Nei pazienti affetti da obesità, la dose deve essere calcolata in base al peso corporeo ideale e non a quello effettivo.

Popolazione pediatrica

Le dosi per i bambini di età compresa tra 3 mesi e 12 anni sono calcolate per unità di superficie corporea.

Per il trattamento delle infezioni causate dal virus dell'herpes simplex (ad eccezione dell'encefalite erpetica) o dal virus Varicella zoster, Virolex per somministrazione endovenosa deve essere somministrato alla dose di 250 mg/m² di superficie corporea ogni 8 ore in caso di normale funzionalità renale.

Per il trattamento delle infezioni causate dal virus Varicella zoster nei bambini con immunodeficienza o con encefalite erpetica, Virolex per somministrazione endovenosa deve essere somministrato alla dose di 500 mg/m² di superficie corporea ogni 8 ore in caso di normale funzionalità renale.

Le dosi di Virolex per somministrazione endovenosa nei neonati e nei lattanti di età inferiore a 3 mesi sono calcolate in base al peso corporeo del bambino.

La terapia raccomandata per i lattanti con infezione causata dal virus dell'herpes simplex è di 20 mg/kg di peso corporeo ogni 8 ore per 21 giorni in caso di forma disseminata e interessamento del sistema nervoso centrale oppure per 14 giorni in caso di malattia limitata alla cute e alle mucose.

Nei bambini e nei lattanti con alterata funzionalità renale, la dose deve essere adeguata in base al grado di alterazione (vedere «Pazienti con insufficienza renale»).

Pazienti anziani

Va considerata la possibile alterazione della funzionalità renale nei pazienti anziani; in tal caso, la dose del medicinale deve essere adeguatamente modificata (vedere «Pazienti con insufficienza renale»). È necessario mantenere un adeguato livello di idratazione corporea.

Pazienti con insufficienza renale

Virolex deve essere somministrato con cautela per via endovenosa nei pazienti con insufficienza renale. È necessario mantenere un adeguato livello di idratazione corporea.

Le modifiche al dosaggio indicate di seguito devono essere effettuate in base ai valori di clearance della creatinina.

Adulti:

Bambini:

Modalità di somministrazione

La dose richiesta di Virolex deve essere somministrata per infusione endovenosa lenta, per un periodo di almeno 1 ora, indipendentemente dalla dose somministrata.

In primo luogo, il contenuto della fiala di Virolex per somministrazione endovenosa deve essere disciolto in un volume appropriato di acqua per preparazioni iniettabili o in soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio. Per ottenere una soluzione contenente 25 mg di aciclovir per ml, 250 mg del principio attivo vanno sciolti in 10 ml di liquido.

Dopo l'aggiunta del liquido, agitare leggermente la fiala finché il contenuto non si sarà completamente disciolto.

La soluzione ottenuta come descritto sopra deve essere ulteriormente diluita per ottenere una soluzione per infusione endovenosa con una concentrazione non superiore a 5 mg/ml (0,5 %): la soluzione risultante dopo la dissoluzione di 250 mg di aciclovir in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili (o soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio) deve essere aggiunta alla soluzione per infusione scelta, come indicato più avanti.

Nei bambini e nei neonati, quando è necessario ridurre al minimo il volume di liquido somministrato, si raccomanda di aggiungere 4 ml di soluzione diluita (100 mg di aciclovir) a 20 ml di soluzione per infusione.

Negli adulti, il volume raccomandato di soluzione per infusione deve essere di almeno 100 ml, anche se la concentrazione di aciclovir risulta inferiore allo 0,5 %. Pertanto, 100 ml di soluzione per infusione devono essere utilizzati per somministrare Virolex alle dosi di 250 mg e 500 mg (10 o 20 ml di soluzione diluita). Se necessario, per dosi più elevate del farmaco (500-1000 mg di aciclovir), il volume della soluzione per infusione deve essere aumentato a 200 ml.

Dopo la ricostituzione secondo le raccomandazioni sopra indicate, Virolex per somministrazione endovenosa è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione e mantiene la propria stabilità per 12 ore a temperatura ambiente (15-25 °C):

• soluzione allo 0,45 % o 0,9 % di cloruro di sodio;
• soluzione allo 0,18 % di cloruro di sodio e al 4 % di glucosio;
• soluzione allo 0,45 % di cloruro di sodio e al 2,5 % di glucosio;
• soluzione di Hartmann.

Preparando le soluzioni per infusione endovenosa come descritto sopra, si ottiene una concentrazione di aciclovir non superiore allo 0,5 %.

Poiché Virolex per somministrazione endovenosa non contiene conservanti antimicrobici, la ricostituzione e la diluizione del farmaco devono essere effettuate in condizioni asettiche immediatamente prima dell’uso.

Se si verifica torbidezza o cristallizzazione, tali soluzioni non sono adatte all’uso e devono essere eliminate.

Bambini.

Il farmaco può essere utilizzato nella pratica pediatrica.

Sovradosaggio.

Sintomi. In caso di sovradosaggio (somministrazione di una singola dose eccessiva o di dosi elevate in pazienti con alterato equilibrio idro-elettrolitico) possono manifestarsi nausea, vomito ed eruzioni cutanee.

Nel sovradosaggio di aciclovir per via endovenosa si osserva un aumento dei livelli ematici di creatinina e azotemia, con conseguente insufficienza renale. I sintomi neurologici del sovradosaggio possono includere confusione mentale, allucinazioni, agitazione, convulsioni e coma.

Trattamento. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di tossicità. L'emodialisi aumenta significativamente l'eliminazione di aciclovir dal sangue e pertanto rappresenta una possibile opzione terapeutica nel trattamento del sovradosaggio di questo farmaco.

Effetti indesiderati.

La frequenza di insorgenza indicata nelle tabelle nella sezione «Effetti indesiderati» comprende:

• molto comune (≥1/10);
• comune (≥1/100 a <1/10);
• non comune (≥1/1000 a <1/100);
• raro (≥1/10000 a <1/1000);
• molto raro (<1/10000).

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono classificati per apparati e sistemi.

Dal punto di vista del sistema ematopoietico e del sistema linfatico.

Non comune: riduzione dei parametri ematologici (anemia, trombocitopenia, leucopenia).

Dal punto di vista del sistema immunitario.

Molto raro: anafilassi.

Disturbi psichici e del sistema nervoso.

Molto raro: cefalea, vertigini, eccitazione, confusione mentale, tremore, atassia, disartria, allucinazioni, sintomi psicotici, convulsioni, sonnolenza, encefalopatia, coma.

Le suddette reazioni neurologiche sono generalmente reversibili e si osservano di solito nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e con altri fattori di rischio (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Dal punto di vista del sistema cardiovascolare.

Comune: flebite.

Dal punto di vista del sistema respiratorio e degli organi toracici.

Molto raro: dispnea.

Dal punto di vista del sistema gastrointestinale.

Comune: nausea, vomito.

Molto raro: diarrea, dolore addominale.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare.

Comune: aumento reversibile dei livelli degli enzimi epatici.

Molto raro: aumento reversibile dei livelli di bilirubina, ittero, epatite.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo.

Comune: prurito, orticaria, eruzioni cutanee (inclusa fotosensibilità), perdita diffusa e rapida dei capelli. Poiché la caduta dei capelli può essere associata a numerose malattie e all’uso di molti farmaci, non è stato dimostrato un chiaro legame con l’aciclovir.

Molto raro: angioedema.

Dal punto di vista dei reni e del sistema urinario.

Comune: aumento dei livelli ematici di urea e creatinina.

Si ritiene che l’aumento rapido dei livelli ematici di urea e creatinina sia correlato al picco plasmatico e allo stato di idratazione del paziente. Per evitare tale effetto, il medicinale non deve essere somministrato per via endovenosa in bolo, ma solo per infusione lenta della durata di almeno 1 ora.

Molto raro: alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale acuta, dolore renale.

È necessario mantenere un’adeguata idratazione di questi pazienti. Le alterazioni della funzionalità renale di solito regrediscono rapidamente dopo terapia di reidratazione e/o riduzione della dose o sospensione completa del medicinale. L’insufficienza renale acuta può verificarsi in casi eccezionali.

Il dolore renale può essere associato a insufficienza renale e cristalluria.

Disturbi generali.

Molto raro: affaticamento, febbre, reazioni infiammatorie locali.

Reazioni infiammatorie locali gravi possono talvolta causare necrosi cutanea quando l’aciclovir è stato accidentalmente somministrato nello spazio extravascolare.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

La soluzione pronta per infusione deve essere utilizzata entro 12 ore se conservata a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità. L’acqua per preparazioni iniettabili non deve contenere conservanti (alcol benzilico o parabeni) a causa della formazione di un precipitato.

Non utilizzare solventi diversi da quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezione. 5 flaconi per scatola di cartone.

Categoria di dispensazione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.