Vinblastina Teva

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Vinblastina Teva (Vinblastine-Teva)

Composizione:

Principio attivo: solfato di vinblastina;

1 ml di soluzione iniettabile contiene 1 mg di solfato di vinblastina;

Eccipienti: cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida incolore o leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Alcaloidi della vinca e loro analoghi. Codice ATC L01CA01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

La vinblastina appartiene agli alcaloidi della vinca, si lega alla tubulina e altera la funzione dei microtubuli, ostacolando la polimerizzazione e inducendo la depolimerizzazione dei microtubuli formati. Ciò altera la normale riorganizzazione della rete di microtubuli necessaria sia per l'interfase che per la mitosi. Oltre all'arresto della mitosi, gli alcaloidi della vinca possono esercitare un effetto citotossico anche sulle cellule non proliferanti nelle fasi G1 e S.

Effetti ematologici: durante il trattamento con solfato di vinblastina, è prevedibile una leucopenia, la cui entità rappresenta un importante parametro di riferimento per la terapia. In generale, grado e durata della leucopenia aumentano all'aumentare della dose.

Dopo l'inizio del trattamento con solfato di vinblastina, il conteggio minimo dei leucociti si verifica generalmente tra 5 e 10 giorni dall'ultima somministrazione del farmaco. Successivamente, il conteggio dei leucociti si ripristina abbastanza rapidamente (entro 7-14 giorni). Nella terapia di mantenimento con dosi più basse, la leucopenia di solito non rappresenta un problema. Sebbene durante il trattamento con solfato di vinblastina il numero di piastrine di norma non si riduca in modo significativo, può occasionalmente verificarsi una trombocitopenia grave, ma meno frequentemente rispetto ad altri citostatici.

Nei pazienti con soppressione del midollo osseo a causa di precedente radioterapia o terapia con altri agenti oncolitici, può insorgere trombocitopenia (meno di 200.000 piastrine per 1 mm³). Se non è stata precedentemente effettuata radioterapia o altra chemioterapia, il numero di piastrine raramente scende al di sotto di 200.000/mm³, anche quando la vinblastina induce una marcata leucopenia. Di norma, la trombocitopenia si risolve entro pochi giorni. L'effetto della vinblastina sul numero di eritrociti e sui livelli di emoglobina è generalmente modesto, a meno che non sia aggravato da altre terapie.

Farmacocinetica

La vinblastina ha un ampio volume di distribuzione, pari a circa 27,3 litri/kg. Studi su ratti hanno mostrato che le concentrazioni più elevate di radioattività sono state rilevate nei polmoni, nel fegato, nella milza e nei reni entro 2 ore dall'iniezione di vinblastina marcata. La vinblastina si lega in misura significativa (>99%) alle proteine plasmatiche. La vinblastina viene metabolizzata a deacetilvinblastina, un metabolita attivo.

Dopo somministrazione endovenosa rapida, la riduzione della concentrazione plasmatica di vinblastina avviene in tre fasi (con notevole variabilità interindividuale e intraindividuale):

• una rapida e intensa riduzione iniziale (fase alfa, emivita di 4 minuti);
• una fase intermedia piuttosto breve (fase beta, emivita di 1,6 ore);
• una fase terminale molto più prolungata (fase gamma, emivita di 25 ore, con un intervallo da 17 a 31 ore).

Poiché l'escrezione biliare potrebbe rappresentare la via principale di eliminazione, la tossicità di questo farmaco può aumentare in caso di alterazione dell'escrezione biliare.

Dopo iniezione di vinblastina marcata in pazienti, il 10% della radioattività è stato rilevato nelle feci e il 14% nelle urine; il resto della radioattività non è stato recuperato.

La clearance sistemica è di 0,74 l/kg/ora.

La vinblastina penetra scarsamente nella barriera ematoencefalica e non è rilevabile nel liquido cerebrospinale a concentrazioni terapeutiche dopo somministrazione endovenosa.

Dati preclinici di sicurezza

Studi sulla riproduzione negli animali hanno evidenziato effetti dannosi sulla fertilità e attività embriotossica. Studi di tossicità cronica hanno mostrato inibizione della spermatogenesi e tossicità gastrointestinale. Diversi test di genotossicità hanno dimostrato che la vinblastina può indurre anomalie cromosomiche, micronuclei e poliploidia. La vinblastina potrebbe avere effetto cancerogeno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il solfato di vinblastina può essere utilizzato occasionalmente come monoterapia, ma di solito viene impiegato in combinazione con altri agenti citostatici e/o con radioterapia per il trattamento delle seguenti neoplasie maligne:

• linfoma non Hodgkin;
• malattia di Hodgkin;
• carcinoma testicolare metastatico;
• carcinoma mammario ricorrente o metastatico (in caso di inefficacia di schemi a base di antracicline);
• istiocitosi a cellule di Langerhans (istiocitosi X).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo, ad un altro alcaloide della vinca o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
• leucopenia non correlata al tumore;
• infezione grave non controllata; prima dell’uso del solfato di vinblastina è necessario controllare tali infezioni con antisettici o antibiotici;
• somministrazione intratecale del medicinale Vinblastina Teva;
• periodo di allattamento (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o allattamento»).

Precauzioni particolari di impiego.

Uso

Il solfato di vinblastina deve essere somministrato esclusivamente da un medico esperto nell’uso di agenti chemioterapici antineoplastici o sotto la sua diretta supervisione.

Preparazione

La preparazione dei farmaci chemioterapici per la somministrazione deve essere effettuata solo da personale specializzato e addestrato all’uso sicuro del prodotto. La ricostituzione della polvere e il trasferimento nelle siringhe devono essere eseguiti esclusivamente in un’area appositamente designata. Il personale che esegue queste procedure deve essere adeguatamente protetto con indumenti, guanti e protezione oculare. Il personale in stato di gravidanza non deve manipolare agenti citotossici.

Vinblastina Teva può essere diluita in soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio o in soluzione al 5% di glucosio fino a una concentrazione di 0,5 mg/ml e somministrata per via endovenosa. La soluzione deve essere preparata immediatamente prima dell’uso. Vinblastina Teva non contiene conservanti e pertanto il flaconcino è destinato all’uso monouso.

Contaminazione

In caso di contatto del medicinale con la pelle o gli occhi, la zona interessata deve essere sciacquata abbondantemente con acqua o soluzione fisiologica. Una crema emolliente può essere utilizzata per alleviare temporaneamente il bruciore cutaneo. In caso di contatto oculare, è necessario ricorrere a cure mediche.

In caso di fuoriuscita del liquido, indossare guanti e asciugare la soluzione versata con una spugna, che deve essere sempre disponibile nell’area di lavoro con il prodotto. L’area contaminata deve essere risciacquata due volte con acqua. Tutte le soluzioni e le spugne devono essere poste in un sacchetto di polietilene e chiuso ermeticamente. Feci e vomito del paziente devono essere rimossi con attenzione.

Smaltimento

Siringhe, contenitori, materiali assorbenti, soluzione non utilizzata e qualsiasi altro materiale contaminato devono essere posti in un sacchetto di plastica spessa o in un contenitore impermeabile e inceneriti. Qualsiasi medicinale non utilizzato, flaconcini danneggiati o rifiuti contaminati devono essere posti in contenitori per rifiuti appositamente destinati e smaltiti secondo le normative locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Poiché il rischio di trombosi è aumentato nelle malattie tumorali, spesso viene utilizzata una terapia anticoagulante. L’elevata variabilità individuale della capacità di coagulazione in corso di malattia e la possibilità di interazioni tra anticoagulanti orali e chemioterapia antineoplastica richiedono (se si decide di trattare il paziente con anticoagulanti orali) un aumento della frequenza di monitoraggio dell’INR (rapporto normalizzato internazionale).

La combinazione di solfato di vinblastina con altri agenti mielotossici o neurotossici o con irradiazione di ampie aree aumenta il rischio di tossicità. Quando la chemioterapia viene effettuata in combinazione con radioterapia in aree che comprendono il fegato, l’uso del solfato di vinblastina deve essere posticipato fino al termine della radioterapia.

Il solfato di vinblastina deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che inibiscono il metabolismo dei medicinali attraverso gli isoenzimi epatici del citocromo CYP3A, o ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. L’uso contemporaneo di solfato di vinblastina e di un inibitore di questa via metabolica può portare a un’insorgenza più rapida e/o a un aumento della gravità delle reazioni avverse.

L’assunzione contemporanea orale o endovenosa di digossina e di combinazioni di agenti chemioterapici, compresa la vinblastina solfato, può portare a una riduzione dei livelli ematici di digossina e quindi a una riduzione della sua efficacia.

L’assunzione contemporanea orale o endovenosa di fenitoina e di combinazioni di agenti chemioterapici, compresa la vinblastina solfato, può portare a una riduzione dei livelli ematici di fenitoina e a un aumento della frequenza delle crisi. La dose di fenitoina deve essere aggiustata in base ai livelli ematici. Il ruolo della vinblastina solfato in questa interazione non è chiaro. L’interazione potrebbe essere dovuta a una riduzione dell’assorbimento della fenitoina e a un aumento della velocità di metabolismo ed eliminazione.

È stata descritta una tossicità polmonare grave, talvolta irreversibile, con l’associazione di solfato di vinblastina e mitomicina C, specialmente in caso di pregresso danno tissutale (vedere il paragrafo «Precauzioni particolari di impiego»). L’uso del solfato di vinblastina in uno schema combinato con mitomicina può causare distress respiratorio acuto e infiltrazione polmonare. Sono stati riportati casi di distress respiratorio con infiltrati interstiziali polmonari in pazienti trattati con uno schema che includeva vinblastina solfato, mitomicina e progesterone (MVP).

È stato riportato che l’uso contemporaneo di cisplatino aumenta la concentrazione plasmatica di vinblastina solfato. Sono stati riportati casi di sindrome di Raynaud e gangrena dopo somministrazione contemporanea di vinblastina solfato e bleomicina, nonché altri eventi vascolari (come infarto miocardico e alterazioni del flusso sanguigno cerebrale) dopo trattamento combinato con vinblastina solfato, bleomicina e cisplatino. La vinblastina solfato può potenziare la neurotossicità del cisplatino o dell’interferone e la cardiotoxicità dell’interferone.

Tra il solfato di vinblastina e altri citostatici o farmaci immunosoppressori possono verificarsi interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche con potenziamento degli effetti terapeutici e tossici. È possibile anche un’interazione con l’irradiazione durante e dopo la radioterapia.

L’eritromicina può aumentare la tossicità del solfato di vinblastina. L’uso contemporaneo di solfato di vinblastina e itraconazolo può aumentare il rischio di neurotossicità o di ostruzione intestinale paralitica. I livelli sierici di farmaci anticonvulsivanti possono ridursi con l’uso di agenti citotossici, inclusa la vinblastina solfato.

Il solfato di vinblastina può favorire l’assorbimento cellulare del metotrexato. L’interazione tra solfato di vinblastina, composti alchilanti e metotrexato durante il ciclo cellulare può portare a un potenziamento dell’effetto citotossico complessivo.

I pazienti sottoposti a chemioterapia immunosoppressiva non devono essere vaccinati con vaccini vivi attenuati a causa del rischio di malattia sistemica con possibile esito letale. Questo rischio è maggiore nei soggetti che presentano già immunosoppressione dovuta alla patologia di base. Si deve utilizzare un vaccino inattivato, se disponibile.

Caratteristiche di impiego.

Questo medicinale deve essere somministrato soltanto sotto stretta supervisione di un medico specializzato nell’uso di agenti citotossici, preferibilmente in strutture ospedaliere con esperienza in questo tipo di trattamento. Le siringhe contenenti questo medicinale devono essere etichettate con la seguente dicitura: «FATALE SE SOMMINISTRATO PER ALTRI VERSI. SOLO PER USO ENDOVENOSO». Le siringhe preparate ex tempore contenenti questo medicinale devono essere confezionate in un involucro con l’etichetta: «NON RIMUOVERE L’INVOLOCO PRIMA DELL’INIEZIONE. FATALE SE SOMMINISTRATO PER ALTRI VERSI. SOLO PER USO ENDOVENOSO».

Vinblastina Teva deve essere somministrata esclusivamente per via endovenosa. La somministrazione intratecale determina neurotossicità fatale.

Se dopo la somministrazione di vinblastina solfato si verifica leucopenia con un conteggio dei leucociti inferiore a 2000/mm³, il paziente deve essere attentamente monitorato per segni di infezione finché il numero dei leucociti non torna alla normalità. Durante il trattamento con vinblastina solfato, la massima riduzione del numero di granulociti si verifica generalmente tra 5 e 10 giorni dall’ultima somministrazione del farmaco. Successivamente, il numero di granulociti si ripristina rapidamente e di solito si completa entro i successivi 7-14 giorni. I pazienti con ulcere cutanee, pazienti cachettici o pazienti geriatrici sono più suscettibili agli effetti della leucopenia indotta da vinblastina solfato. Pertanto, l’uso di vinblastina solfato in questi pazienti non è raccomandato. Nei pazienti con infiltrazione midollare da cellule tumorali, dopo la somministrazione di vinblastina solfato può verificarsi una soppressione midollare più marcata.

Anche se il numero di piastrine durante il trattamento con vinblastina solfato di solito non si riduce in modo significativo, nei pazienti il cui midollo osseo è stato recentemente danneggiato da precedente radioterapia o da altri agenti citotossici può svilupparsi trombocitopenia (meno di 150.000 piastrine/mm³). Se non è stata precedentemente somministrata altra chemioterapia o radioterapia, il numero di piastrine raramente scende al di sotto di 150.000/mm³, anche quando la vinblastina solfato può causare una marcata granulocitopenia. Di norma, il ripristino dopo trombocitopenia avviene rapidamente entro pochi giorni.

L’effetto della vinblastina solfato sul numero di eritrociti e sul livello di emoglobina è generalmente modesto, a meno che non sia complicato da altri trattamenti. Stomatite e tossicità neurologica, sebbene non comuni né costanti, possono causare invalidità.

Non è raccomandato un uso prolungato giornaliero a basse dosi di vinblastina solfato, anche se la dose settimanale totale corrisponde a quella raccomandata. È estremamente importante seguire esattamente lo schema posologico prescritto. Se per un lungo periodo si somministra una quantità che supera di molte volte la dose settimanale prescritta, suddivisa in 7 giorni, possono insorgere convulsioni, gravi e irreversibili lesioni del sistema nervoso centrale e persino esito letale.

Durante il trattamento e per 6 mesi dopo la sua interruzione, sia le donne che gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Attualmente non esistono prove che la vinblastina sia cancerogena per l’uomo, anche se in alcuni pazienti, dopo radioterapia e trattamento con vinblastina solfato in combinazione con agenti alchilanti, si è sviluppata leucemia. Sebbene non ci siano finora segnalazioni note di effetto mutageno della vinblastina solfato, come tutti i farmaci citostatici, la vinblastina solfato deve essere usata con cautela.

Dopo la somministrazione di alcaloidi della vinca sono stati osservati casi di dispnea acuta e gravi spasmi bronchiali. Tali reazioni si verificano più frequentemente quando la vinblastina solfato è combinata con mitomicina C. Potrebbe essere necessario un trattamento aggressivo, specialmente nei pazienti con disfunzione polmonare anamnestica. Queste reazioni possono manifestarsi da pochi minuti a diverse ore dopo l’iniezione di vinblastina solfato e fino a 2 settimane dopo la somministrazione di mitomicina. La maggior parte dei pazienti si riprende completamente dopo trattamento con broncodilatatori, corticosteroidi e ossigeno. Tuttavia, in alcuni pazienti si è sviluppata una dispnea progressiva che ha richiesto un uso prolungato di corticosteroidi. La vinblastina solfato non deve essere somministrata nuovamente (vedere anche sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È necessaria cautela in caso di insufficienza epatica, poiché è possibile un rallentamento dell’eliminazione e la necessità di aggiustamento della dose (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). È necessaria cautela nell’uso nei pazienti con cardiopatia ischemica. Questo medicinale generalmente non deve essere somministrato in associazione con vaccini vivi attenuati, fenitoina e itraconazolo (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si raccomanda un attento monitoraggio del sistema nervoso periferico per la regolazione della dose. Durante l’induzione della remissione nel linfoma, può aumentare il livello di acido urico nel siero, pertanto è opportuno monitorare il livello di acido urico nel siero o adottare misure appropriate. Durante il trattamento con vinblastina solfato, si deve evitare l’esposizione diretta alla luce solare intensa. È necessario evitare il contatto della vinblastina solfato con gli occhi. Nei pazienti anziani può aumentare l’ipotensione ortostatica. In caso di sospetta inadeguata secrezione dell’ormone antidiuretico, si deve monitorare il livello di elettroliti nel siero e il bilancio idrico.

Durante il trattamento con vinblastina solfato, come effetto indesiderato può verificarsi stitichezza, che risponde bene a misure comuni come clisteri e lassativi. La stitichezza può assumere la forma di un’ostruzione del colon ascendente, e il retto può risultare vuoto all’esame clinico. Una radiografia dell’addome è utile per dimostrare questa condizione. Ai pazienti che ricevono alte dosi di vinblastina solfato si raccomanda un regime profilattico di routine contro la stitichezza.

Precauzioni durante la ricostituzione e la somministrazione

Durante la ricostituzione e/o la somministrazione, esiste il rischio di irritazione della pelle e della cornea in caso di fuoriuscita. In tali casi, è necessario sciacquare immediatamente con abbondante acqua. Durante la preparazione e la somministrazione, devono essere adottate adeguate precauzioni per la manipolazione di agenti citotossici, come l’uso di guanti protettivi, maschere facciali e occhiali protettivi.

È necessario evitare l’estrovasazione. L’ingresso del medicinale nei tessuti circostanti durante la somministrazione endovenosa può causare un’irritazione significativa. In tal caso, l’iniezione deve essere immediatamente interrotta e il resto della dose somministrato in un’altra vena. L’applicazione locale di ialuronidasi e calore moderato sulla sede di extravasazione sono state utilizzate per disperdere il medicinale e ridurre il disagio e il rischio di cellulite e flebite.

La somministrazione intratecale del medicinale Vinblastina Teva determina neurotossicità fatale.

Dopo accidentale somministrazione intratecale del medicinale Vinblastina Teva, si raccomanda il trattamento descritto di seguito. In un caso, la paralisi progressiva in un adulto a cui era stato somministrato per via intratecale l’alcaloide della vinca affine vincristina solfato è stata arrestata con questo trattamento. Il trattamento deve essere iniziato immediatamente.

1. Nella regione lombare è stato prelevato tanto liquido cerebrospinale quanto possibile in termini di sicurezza.
2. Lo spazio subaracnoideo è stato lavato con soluzione di Ringer lattato mediante infusione continua attraverso un catetere posizionato nel ventricolo laterale del cervello, alla velocità di 150 ml/ora. Il liquido è stato rimosso attraverso un accesso lombare.
3. Non appena possibile, 25 ml di plasma fresco congelato sono stati diluiti in 1 litro di soluzione di Ringer lattato e la soluzione diluita è stata somministrata attraverso il catetere ventricolare cerebrale alla velocità di 75 ml/ora. Il liquido è stato nuovamente rimosso attraverso l’accesso lombare. La velocità di infusione è stata regolata in modo da mantenere il livello di proteine nel liquido cerebrospinale a 150 mg/ml. Il trattamento è stato ripetuto dal punto 3 con l’uso di un litro di plasma fresco congelato diluito.
4. 10 g di acido glutammico sono stati somministrati per via endovenosa nell’arco di 24 ore, poi 500 mg per via orale 3 volte al giorno per 1 mese o fino alla stabilizzazione della disfunzione neurologica. Il ruolo dell’acido glutammico in questo trattamento non è chiaro e il suo utilizzo potrebbe non essere obbligatorio.
5. L’acido folinico è stato somministrato per via endovenosa come bolo da 100 mg, seguito da infusione a 25 mg/ora per 24 ore, poi bolo da 25 mg ogni 6 ore per 1 settimana. La piridossina è stata somministrata alla dose di 50 mg ogni 8 ore mediante infusione endovenosa per 30 minuti. Il loro ruolo nel ridurre la neurotossicità non è chiaro.

Sostanze ausiliarie

Sodio. Questo medicinale contiene 35 mg di sodio per flaconcino, pari al 1,8% della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS per un adulto (2 g).

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Gravidanza

I dati sull’uso di vinblastina solfato in donne in gravidanza sono insufficienti. Le proprietà farmacologiche indicano un possibile effetto dannoso durante la gravidanza. I risultati degli studi preclinici hanno dimostrato genotossicità, teratogenicità e altra tossicità riproduttiva (vedere sezione «Proprietà farmacologiche. Dati preclinici di sicurezza»). La vinblastina solfato non deve essere usata durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità. Se il trattamento con vinblastina solfato è assolutamente necessario durante la gravidanza o se la gravidanza insorge durante il trattamento, la paziente deve essere informata sui rischi per il feto e deve essere effettuato un attento monitoraggio. Si deve considerare la possibilità di una consulenza genetica.

Allattamento

Non è noto se la vinblastina solfato passi nel latte materno. L’uso di vinblastina solfato durante l’allattamento è controindicato. L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con vinblastina solfato.

Metodi contraccettivi

Uomini e donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con vinblastina solfato e per almeno 3 mesi, preferibilmente fino a 6 mesi dopo il termine del trattamento.

Fertilità

La vinblastina solfato può avere effetti negativi sulla fertilità di uomini e donne. Come per molti farmaci, non ci sono informazioni sull’effetto della vinblastina solfato sulla spermatogenesi. È stata descritta aspermia nell’uomo. I risultati degli studi sugli animali indicano l’arresto della divisione in metafase e cambiamenti degenerativi nelle cellule sessuali (vedere sezione «Proprietà farmacologiche. Dati preclinici di sicurezza»). Dopo il trattamento con vinblastina solfato, è possibile sterilità reversibile o irreversibile sia negli uomini che nelle donne. In alcune pazienti trattate con vinblastina solfato in combinazione con altri farmaci si è verificata amenorrea, spesso reversibile. Prima dell’inizio del trattamento con vinblastina solfato, gli uomini devono consultarsi per la conservazione dello sperma.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono disponibili dati sull’impatto di questo medicinale sulla capacità di guidare veicoli. Considerando gli effetti indesiderati, si deve considerare la possibilità di un effetto sulla capacità di guidare veicoli.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Questo medicinale è destinato esclusivamente alla somministrazione endovenosa. Deve essere somministrato solo da personale esperto nell’uso della vinblastina solfato.

Estremamente pericoloso se somministrato per vie diverse. Solo per uso endovenoso.

In caso di somministrazione intratecale accidentale, vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»

Per le istruzioni sulla somministrazione e la manipolazione del medicinale, vedere la sezione «Precauzioni di sicurezza particolari». Prima di ogni somministrazione è necessario monitorare il numero di neutrofili.

Dosaggio

Dose iniziale

Adulti. Il trattamento dovrebbe iniziare con una dose singola di 0,1 mg/kg (3,7 mg/m2) somministrata endovenosamente una volta alla settimana, seguita dal conteggio dei leucociti per determinare la sensibilità del paziente al medicinale.

Bambini. Il trattamento dovrebbe iniziare con una dose singola di 2,5 mg/m2 somministrata endovenosamente una volta alla settimana, seguita dal conteggio dei leucociti per determinare la sensibilità del paziente al medicinale.

Dose di mantenimento

La leucopenia come reazione alla vinblastina solfato è variabile. Pertanto si raccomanda di somministrare il medicinale non più frequentemente di una volta ogni 7 giorni. Non è raccomandata la somministrazione giornaliera di basse dosi di vinblastina solfato, anche se la dose settimanale totale fosse equivalente alla dose raccomandata, poiché la frequenza e la gravità della tossicità potrebbero aumentare. La dose iniziale può essere aumentata settimanalmente di 0,05 mg/kg (oppure 1,8 mg/m2) negli adulti e di 1,25 mg/m2 nei bambini. La dose abituale è di 5,5-7,5 mg/m2; la dose media per gli adulti è di 0,15-0,2 mg/kg, ovvero 4-6 mg/m2. Non si deve aumentare la dose dopo aver raggiunto la dose massima che riduce il numero di leucociti a circa 3000/mm3. In alcuni pazienti, la dose di 0,1 mg/kg (oppure 3,7 mg/m2) può già causare leucopenia, mentre in altri è necessaria una dose superiore a 0,3 mg/kg (oppure 11,1 mg/m2) e molto raramente 0,5 mg/kg (18,5 mg/m2). Tuttavia, per la maggior parte dei pazienti, la dose settimanale sarà compresa tra 0,15 e 0,2 mg/kg. Dopo aver determinato la dose di vinblastina solfato che provoca la leucopenia sopra descritta, si deve somministrare la quantità corrispondente all’ultima dose somministrata come dose di mantenimento a intervalli settimanali. In questo modo il paziente riceve la dose massima tollerata senza sviluppare leucopenia. La dose massima per gli adulti è di 0,5 mg/kg (oppure 18,5 mg/m2). La dose abituale per i bambini è di 7,5 mg/m2; la dose di 12,5 mg/m2 viene somministrata come monoterapia.

La dose successiva di vinblastina solfato può essere somministrata solo quando il numero di leucociti è aumentato almeno a 4000/mm3 e dopo che è trascorso un intervallo di dosaggio di sette giorni. In alcuni casi, l’attività oncolitica può manifestarsi prima dell’effetto leucopenizzante. In tal caso non è necessario aumentare la dose successiva. Per la terapia di mantenimento di durata indefinita, si deve utilizzare la dose massima somministrabile in regime ambulatoriale ogni 7-14 giorni senza ridurre il numero di leucociti a livelli pericolosi.

Dose in caso di disfunzione epatica

In caso di compromissione della funzionalità epatica, il primo giorno di trattamento, la dose di vinblastina solfato è del 100% in caso di concentrazione di bilirubina <25 µmol/l (oppure <1,5 mg/dl), del 50% in caso di concentrazione di 25-50 µmol/l (oppure 1,5-3,0 mg/dl). La vinblastina solfato non deve essere somministrata in caso di concentrazione di bilirubina >50 µmol/l (oppure >3 mg/dl).

Dose in caso di disfunzione renale

Poiché il metabolismo e l’eliminazione avvengono principalmente attraverso il fegato, i pazienti con funzionalità renale ridotta non richiedono alcuna correzione del dosaggio.

Terapia combinata

Nei regimi combinati, le dosi e la frequenza possono differire dalle dosi settimanali standard sopra indicate. Per un dosaggio corretto nei regimi combinati, si deve fare riferimento alla letteratura medica aggiornata.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Vinblastina Teva deve essere somministrato solo per via endovenosa e non deve essere somministrato per via intramuscolare, sottocutanea o intratecale. La somministrazione intratecale provoca una neurotossicità letale ed è pertanto controindicata.

La dose richiesta di Vinblastina Teva può essere somministrata direttamente in una vena o in un tubo di infusione endovenosa in corso. Quest’ultimo metodo è particolarmente adatto per il trattamento ambulatoriale dei pazienti. L’iniezione può essere eseguita in circa 1 minuto, a condizione che l’ago sia correttamente posizionato nella vena e che la vinblastina solfato non venga somministrata al di fuori della vena, poiché ciò potrebbe causare cellulite o flebite. Per prevenire l’estroflessione della vinblastina solfato, prima di rimuovere l’ago si raccomanda di risciacquare ago e siringa con sangue venoso. In caso di extravasazione, l’iniezione deve essere immediatamente interrotta e la parte di dose rimanente deve essere somministrata in un’altra vena. La vinblastina solfato non deve essere diluita in grandi volumi di soluzione (ad esempio 100-250 ml) né somministrata come infusione lenta (30-60 minuti o più), poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di irritazione. A causa del rischio aumentato di trombosi, non è raccomandato somministrare Vinblastina Teva in un arto con circolazione compromessa o con tendenza a disturbi circolatori dovuti a compressione, infiltrazione tumorale, flebite o varici.

Se la vinblastina solfato ricostituita viene trasferita in un contenitore diverso dal flaconcino originale in vetro, ad esempio in una siringa, deve essere conservata in un contenitore esterno con l’etichetta «solo per somministrazione endovenosa».

Bambini

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini.

Sovradosaggio

Sintomi

Il sovradosaggio di vinblastina solfato provoca un’intensificazione delle reazioni avverse (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L’inibizione del midollo osseo, in particolare la leucopenia, può essere più marcata. Inoltre, può verificarsi neurotossicità (parestesie, neuropatia periferica), simile a quella osservata dopo la somministrazione di vincristina solfato.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per la vinblastina solfato. Il trattamento è sintomatico e di supporto. Si raccomanda di interrompere la somministrazione di vinblastina solfato. Se necessario, si devono adottare misure generali di supporto e trasfusioni di sangue. In caso di sovradosaggio, le raccomandazioni per il trattamento sono le seguenti:

1. prevenzione delle conseguenze della sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico mediante restrizione dei liquidi e somministrazione di un diuretico ad azione sull’ansa di Henle e sulla funzione dei tubuli distali;
2. somministrazione di un medicinale anticonvulsivante;
3. assunzione di alimenti liquidi a causa della possibile ostruzione intestinale;
4. monitoraggio cardiovascolare;
5. valutazione ematologica giornaliera;
6. studi sugli animali hanno dimostrato che l’acido folico può avere un effetto protettivo seguendo questo schema: 100 mg endovenoso ogni 3 ore per 48 ore, poi ogni 6 ore per le successive 48 ore.

L’emodialisi non è efficace nell’eliminare il medicinale. Data la farmacocinetica del prodotto, ci si può attendere che i livelli elevati persistano per almeno 72 ore. In caso di ingestione orale di vinblastina solfato, si può assumere carbone attivo per via orale sotto forma di sospensione acquosa insieme a un lassativo. Non sono stati riportati casi di utilizzo di colestiramina in tale situazione.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati osservati con il solfato di vinblastina dipende generalmente dalla dose somministrata. La maggior parte degli effetti indesiderati è solitamente di breve durata (non oltre 24 ore). Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la seguente frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tessuti ematici e linfatici: molto comune – leucopenia (l’effetto indesiderato più comune, generalmente rappresenta un fattore limitante la dose); comune – anemia, trombocitopenia e mielosoppressione; frequenza non nota – anemia emolitica.

Sistema endocrino: raro – è stato riportato il sindromo da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico, sia con dosi raccomandate che con dosi più elevate (vedere anche il paragrafo «Sovradosaggio»).

Psiche: non comune – depressione; frequenza non nota – psicosi.

Sistema nervoso: comune – parestesia, perdita dei riflessi tendinei profondi; raro – intorpidimento, neuropatia periferica, cefalea, convulsioni, vertigini (sono stati riportati casi di ictus in pazienti trattati con chemioterapia combinata contenente bleomicina, cisplatino e solfato di vinblastina); frequenza non nota – dolore neurogeno (a livello del viso e della mandibola), neuropatia periferica, paralisi delle corde vocali.

Organi della vista: frequenza non nota – gravi erosioni epiteliali con blefarospasmo, edema palpebrale e dei linfonodi preauricolari dopo contatto con la cornea.

Organi dell’udito e dell’equilibrio: raro – ototossicità, lesione vestibolare e uditiva del nervo cranico ottavo (i sintomi includono sordità parziale o totale, temporanea o permanente, e disturbi dell’equilibrio, compresi vertigini, nistagmo e vertigini); frequenza non nota – acufeni.

Cuore: raro – tachicardia sinusale, angina pectoris, blocco atrioventricolare, aritmia; frequenza non nota – sono stati riportati casi di infarto miocardico in pazienti trattati con chemioterapia combinata contenente bleomicina, cisplatino e solfato di vinblastina.

Vasi sanguigni: frequenza non nota – sono state osservate ipertensione parossistica e grave ipotensione arteriosa; sono stati riportati casi di sindrome di Raynaud in pazienti trattati con chemioterapia combinata contenente bleomicina, cisplatino e solfato di vinblastina per il trattamento di tumori testicolari; ipotensione ortostatica.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: non comune – faringite.

È stato riportato un episodio di dispnea acuta (broncospasmo) dopo somministrazione di alcaloidi della vinca. In pazienti che ricevono o hanno precedentemente ricevuto mitomicina C, possono insorgere dispnea, sibili respiratori, alterazioni infiltrative e alterazioni della funzionalità polmonare entro pochi minuti o alcune ore dopo la somministrazione di solfato di vinblastina o fino a 2 settimane dopo l’amministrazione di mitomicina C, a causa della tossicità polmonare di questa combinazione. La somministrazione di entrambi i farmaci deve essere immediatamente interrotta (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Apparato gastrointestinale: molto comune – nausea, vomito; comune – stitichezza (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»), occlusione intestinale, emorragia da ulcera peptica preesistente, enterocolite emorragica, emorragia rettale, anoressia e diarrea; frequenza non nota – stomatite, dolore addominale, dolore epigastrico, dolore alle ghiandole salivari parotidi.

Fegato e colecisti: frequenza non nota – fibrosi epatica.

Pelle e tessuto sottocutaneo: molto comune – perdita dei capelli (generalmente incompleta e in alcuni casi la ricrescita inizia già durante la terapia di mantenimento); sono stati riportati bolle in bocca e sulla pelle; frequenza non nota – dermatite, fototossicità.

Sistema muscoloscheletrico, tessuto connettivo e ossa: frequenza non nota – atrofia muscolare.

Reni e vie urinarie: frequenza non nota – ritenzione urinaria, microangiopatia trombotica con insufficienza renale.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie: frequenza non nota – riduzione della fertilità, aspermia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: non comune – dolore nella sede del tumore, malessere generale; frequenza non nota – debolezza, febbre; l’estrapolazione del solfato di vinblastina nel tessuto sottocutaneo durante la somministrazione endovenosa può causare cellulite, necrosi e tromboflebite; dolore nel sito di iniezione (in particolare dopo iniezione in vasi di piccole dimensioni).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. Tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale devono essere segnalati al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in frigorifero (2–8 °C). Non congelare. Conservare nel contenitore originale al riparo dalla luce. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

La stabilità chimica e fisica dopo la ricostituzione è stata confermata per 6 ore, a condizione che il prodotto sia conservato a temperatura ambiente (15–25 °C), in luce diffusa e diluito fino alla concentrazione di 0,5 mg/ml con soluzione di sodio cloruro 0,9% o soluzione di glucosio 5%.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura del flacone. Se non utilizzato immediatamente, l’utilizzatore è responsabile delle condizioni e della durata di conservazione prima dell’uso, che generalmente non dovrebbe superare le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nel paragrafo «Precauzioni particolari di sicurezza».

Confezione. 10 ml di medicinale in un flacone di vetro; 1 flacone in una scatola di cartone.

Categoria di dispensazione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Farmahem B.V.

Indirizzo del produttore e sede operativa.
Svensweg 5, 2031 GA Haarlem, Paesi Bassi.