Verapamil cloridrato

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE VERAPAMIL CLORIDRATO

Composizione:

principio attivo: verapamil;

1 compressa contiene cloridrato di verapamil corrispondente a 40 mg di sostanza al 100%;

eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, saccarosio, povidone, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse di colore bianco o bianco con sfumature giallastre, con superficie biconvessa.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti selettivi del calcio con azione prevalentemente cardiaca. Derivati del fenilalchilammina. Codice ATC C08DA01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il verapamil blocca il flusso transmembrana degli ioni calcio nei cardiomiociti e nelle cellule muscolari lisce dei vasi. Riduce direttamente il fabbisogno miocardico di ossigeno influendo sui processi metabolici ad alto consumo energetico nelle cellule del miocardio e agisce indirettamente riducendo il postcarico. Grazie al blocco dei canali del calcio nelle cellule della muscolatura liscia delle arterie coronarie, il flusso ematico al miocardio aumenta, anche nelle zone poststenotiche, e viene eliminato lo spasmo delle arterie coronarie. L'efficacia antipertensiva del verapamil è dovuta alla riduzione della resistenza vascolare periferica senza aumento della frequenza cardiaca come risposta riflessa. Non si osservano alterazioni indesiderate dei valori fisiologici della pressione arteriosa. Il verapamil esercita un marcato effetto antiaritmico, in particolare nelle aritmie sopraventricolari. Rallenta la conduzione dell'impulso nel nodo atrioventricolare, con conseguente ripristino del ritmo sinusale e/o normalizzazione della frequenza ventricolare, a seconda del tipo di aritmia. La frequenza cardiaca normale non viene modificata o subisce una lieve riduzione.

Farmacocinetica.

Il Verapamil cloridrato è una miscela racemica costituita da parti uguali di enantiomero R ed enantiomero S. Il verapamil è ampiamente metabolizzato. Il norverapamil è uno dei 12 metaboliti identificati nell'urina, possiede un'attività farmacologica pari al 10-20% di quella del verapamil e rappresenta il 6% del farmaco escreto. Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio di norverapamil e verapamil sono simili. La concentrazione di equilibrio si raggiunge dopo 3-4 giorni di somministrazione ripetuta una volta al giorno.

Assorbimento

Oltre il 90% del verapamil viene rapidamente e quasi completamente assorbito nell'intestino tenue dopo somministrazione orale. La biodisponibilità media nei volontari sani dopo una singola dose è del 22%, spiegata da un intenso metabolismo epatico di primo passaggio. La biodisponibilità raddoppia dopo somministrazione ripetuta.

La concentrazione massima plasmatica di verapamil si raggiunge entro 1-2 ore dopo l'assunzione di compresse a rilascio immediato, quella del norverapamil entro 1 ora. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del verapamil.

Distribuzione

Il verapamil si distribuisce ampiamente nei tessuti dell'organismo; nei volontari sani il volume di distribuzione varia da 1,8 a 6,8 l/kg. Il legame del verapamil alle proteine plasmatiche è di circa il 90%.

Metabolismo

Il verapamil è ampiamente metabolizzato. Studi in vitro sul metabolismo hanno dimostrato che il verapamil viene metabolizzato dal citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C18. Dopo somministrazione orale di verapamil cloridrato a volontari sani di sesso maschile, il farmaco subisce un intenso metabolismo epatico con formazione di 12 metaboliti, la maggior parte dei quali in quantità traccia. I principali metaboliti sono risultati essere diversi prodotti N- e O-dealchilati del verapamil. Tra questi metaboliti, solo il norverapamil esercita un'attività farmacologica (circa il 20% del composto originale), come dimostrato in studi condotti sui cani.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento di eliminazione è di 3-7 ore dopo somministrazione orale. Circa il 50% della dose somministrata viene escreto dai reni entro 24 ore, il 70% entro 5 giorni. Fino al 16% della dose viene eliminato attraverso le feci. Circa il 3-4% del farmaco escreto dai reni viene eliminato immodificato. L'clearance totale del verapamil è quasi pari al flusso ematico epatico ed è di circa 1 l/ora/kg (intervallo: 0,7-1,3 l/ora/kg).

Popolazioni particolari

Bambini. I dati sulla farmacocinetica del verapamil nei bambini sono limitati. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di equilibrio sono leggermente inferiori nei bambini rispetto agli adulti.

Anziani. L'età può influenzare la farmacocinetica del verapamil nei pazienti con ipertensione arteriosa. Il tempo di dimezzamento può essere prolungato nei pazienti anziani. È stato dimostrato che l'effetto antipertensivo del verapamil non dipende dall'età.

Pazienti con insufficienza renale. L'alterazione della funzionalità renale non influenza la farmacocinetica del verapamil, come dimostrato in studi comparativi tra pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale e soggetti con normale funzionalità renale. Il verapamil e il norverapamil non vengono rimossi con l'emodialisi.

Pazienti con insufficienza epatica. Il tempo di dimezzamento aumenta nei pazienti con funzionalità epatica compromessa, a causa di un basso clearance e di un elevato volume di distribuzione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Cardiopatia ischemica, inclusa: angina stabile da sforzo; angina instabile (angina progressiva, angina a riposo), angina vasospastica (angina variante, angina di Prinzmetal), angina post-infartuale in pazienti senza insufficienza cardiaca, se non indicati i β-bloccanti.

Aritmie: tachicardia sopraventricolare parossistica; flutter/ fibrillazione atriale con rapida conduzione atrioventricolare (eccetto nel sindromo di Wolff-Parkinson-White (WPW).

Ipertensione arteriosa.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al Verapamil cloridrato o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Shock cardiogeno.

Blocco atrioventricolare di II o III grado (eccetto nei pazienti con pacemaker funzionante).

Sindrome da bradycardia sinusale (eccetto nei pazienti con pacemaker funzionante).

Insufficienza cardiaca con riduzione della frazione di eiezione inferiore al 35 % e/o pressione arteriosa polmonare superiore a 20 mmHg (a meno che la tachicardia sopraventricolare secondaria non risponda al trattamento con Verapamil cloridrato).

Fibrillazione/flutter atriale in presenza di vie accessorie di conduzione (sindrome WPW e sindrome LGL). In questi pazienti, l’uso di Verapamil cloridrato comporta il rischio di sviluppare aritmie ventricolari, inclusa la fibrillazione ventricolare.

Durante il trattamento con il medicinale non somministrare contemporaneamente per via endovenosa β-bloccanti (eccetto in terapia intensiva).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi in vitro sul metabolismo del Verapamil cloridrato hanno dimostrato che esso viene metabolizzato dal citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C18. Il Verapamil è un inibitore degli enzimi CYP3A4 e delle glicoproteine-P (P-gp). Sono state riportate interazioni clinicamente rilevanti con inibitori del CYP3A4, associate ad un aumento dei livelli plasmatici di Verapamil, mentre gli induttori del CYP3A4 hanno determinato una riduzione dei livelli plasmatici di Verapamil cloridrato; pertanto è necessario monitorare le interazioni con altri medicinali.

Interazioni potenziali legate al sistema enzimatico CYP-450

Prazosina: aumento della Cmax della prazosina (~40 %) senza effetto sul tempo di dimezzamento. Effetto ipotensivo additivo.

Terazosina: aumento dell’AUC (~24 %) e della Cmax (~25 %) della terazosina. Effetto ipotensivo additivo.

Chinidina: riduzione del clearance della chinidina (~35 %) per via orale. Possibile sviluppo di ipotensione arteriosa e, nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, edema polmonare.

Flecainide: minimo effetto sul clearance plasmatico della flecainide (<~10 %); non influenza il clearance plasmatico del Verapamil (vedi sezione «Particolari avvertenze nell’uso»).

Teofillina: riduzione del clearance orale e sistemico di circa il 20 %, nell’8 % nei fumatori.

Carbamazepina: aumento dell’AUC della carbamazepina (~46 %) in pazienti con epilessia parziale refrattaria; aumento dei livelli di carbamazepina, che può causare effetti indesiderati come diplopia, cefalea, atassia o vertigini.

Fenitoina: riduzione della concentrazione plasmatica di Verapamil.

Imipramina: aumento dell’AUC (~15 %) dell’imipramina senza effetto sul metabolita attivo desipramina.

Gliburide: aumento della Cmax della gliburide di circa il 28 %, dell’AUC del 26 %.

Colchicina: aumento dell’AUC (circa 2 volte) e della Cmax (circa 1,3 volte) della colchicina. Si raccomanda di ridurre la dose di colchicina (vedi istruzioni per l’uso della colchicina).

Claritromicina, eritromicina, telitromicina: possibile aumento dei livelli di Verapamil.

Rifampicina: possibile riduzione dell’effetto ipotensivo. Riduzione dell’AUC di Verapamil (~97 %), della Cmax (~94 %), della biodisponibilità dopo somministrazione orale (~92 %).

Doxorubicina: con l’uso concomitante di doxorubicina e Verapamil (per via orale), si osserva un aumento dell’AUC (~104 %) e della Cmax (~61 %) della doxorubicina nel plasma in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule.

Fenobarbital: aumenta il clearance orale di Verapamil di 5 volte.

Buspirona: aumento dell’AUC e della Cmax della buspirona di 3,4 volte.

Midazolam: aumento dell’AUC del midazolam di 3 volte e della Cmax di 2 volte.

Metoprololo: aumento dell’AUC del metoprololo (~32,5 %) e della Cmax (~41 %) in pazienti con angina (vedi sezione «Particolari avvertenze nell’uso»).

Propranololo: aumento dell’AUC del propranololo (~65 %) e della Cmax (~94 %) in pazienti con angina (vedi sezione «Particolari avvertenze nell’uso»).

Digossina: in volontari sani aumento della Cmax della digossina (~44 %), della C12h (~53 %), della Css (~44 %), dell’AUC (~50 %). Si raccomanda di ridurre la dose di digossina (vedi anche sezione «Particolari avvertenze nell’uso»).

Digitoxina: riduzione del clearance della digitoxina (~27 %) e del clearance extrarenale (~29 %).

Cimetidina: aumento dell’AUC del R-Verapamil (~25 %) e del S-Verapamil (~40 %) con corrispondente riduzione del clearance del R- e S-Verapamil.

Ciclosporina: aumento dell’AUC, della Cmax e della Css della ciclosporina di circa il 45 %.

Everolimus: aumento dell’AUC di everolimus (circa 3,5 volte) e della Cmax (circa 2,3 volte). Aumento della Ctrough di Verapamil (circa 2,3 volte). Potrebbe essere necessario un accurato monitoraggio della concentrazione e della dose di everolimus.

Sirolimus: aumento dell’AUC (circa 2,2 volte) del sirolimus, aumento dell’AUC (circa 1,5 volte) del S-Verapamil. Potrebbe essere necessario monitorare le concentrazioni e correggere la dose di sirolimus.

Tacrolimus: possibile aumento del livello plasmatico di questo farmaco.

Farmaci ipolipemizzanti (inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine)): la terapia con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (simvastatina, atorvastatina, lovastatina) in pazienti che assumono Verapamil dovrebbe iniziare con le dosi più basse possibili e aumentare gradualmente. Se a un paziente già in trattamento con Verapamil deve essere prescritto un inibitore dell’HMG-CoA reduttasi, si deve considerare la necessità di ridurre la dose delle statine e adattare la posologia in base ai livelli plasmatici di colesterolo.

Atorvastatina: possibile aumento dei livelli di atorvastatina. L’atorvastatina aumenta l’AUC di Verapamil di circa il 43 %.

Lovastatina: possibile aumento dei livelli di lovastatina. Aumento dell’AUC (~63 %) e della Cmax (~32 %) di Verapamil.

Simvastatina: aumento dell’AUC della simvastatina di circa 2,6 volte, della Cmax della simvastatina di 4,6 volte.

Fluvastatina, pravastatina e rosuvastatina non sono metabolizzate dal citocromo CYP3A4 e hanno minori probabilità di interagire con Verapamil.

Almotriptano: aumento dell’AUC del 20 %, della Cmax del 24 %.

Sulfipirazone: aumento del clearance orale di Verapamil di 3 volte, riduzione della biodisponibilità del 60 %. Può verificarsi una riduzione dell’effetto ipotensivo.

Succo di pompelmo: aumento dell’AUC del R-Verapamil (~49 %) e del S-Verapamil (~37 %), aumento della Cmax del R-Verapamil (~75 %) e del S-Verapamil (~51 %), senza variazione del tempo di dimezzamento e del clearance renale. Si deve evitare l’assunzione di succo di pompelmo con Verapamil.

Hypericum perforatum (erba di San Giovanni): riduzione dell’AUC del R-Verapamil (~78 %) e del S-Verapamil (~80 %) con corrispondente riduzione della Cmax.

Altre interazioni

Farmaci antivirali (HIV): a causa della capacità di alcuni farmaci antivirali, come il ritonavir, di inibire il metabolismo, le concentrazioni plasmatiche di Verapamil possono aumentare. Devono essere somministrati con cautela o potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di Verapamil.

Litio: sono stati riportati casi di aumentata neurotossicità del litio con l’uso concomitante di Verapamil cloridrato e litio, con o senza aumento dei livelli plasmatici di litio. Tuttavia, in pazienti che ricevono costantemente la stessa dose orale di litio, l’aggiunta di Verapamil cloridrato ha determinato una riduzione dei livelli plasmatici di litio. I pazienti che assumono entrambi i farmaci devono essere attentamente monitorati.

Bloccanti neuromuscolari: dati clinici e studi sugli animali indicano che il Verapamil cloridrato può potenziare l’attività dei bloccanti neuromuscolari (tipo curarizzanti e depolarizzanti). Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di Verapamil cloridrato e/o della dose del bloccante neuromuscolare quando somministrati contemporaneamente.

Acido acetilsalicilico: aumento del rischio di emorragia.

Etanolo (alcol): aumento dei livelli plasmatici di etanolo.

Farmaci antiipertensivi, diuretici, vasodilatatori: potenziamento dell’effetto ipotensivo.

Metformina: l’uso concomitante con Verapamil può ridurre l’efficacia della metformina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Infarto miocardico acuto

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con infarto miocardico acuto complicato da bradicardia, ipotensione arteriosa marcata o disfunzione del ventricolo sinistro.

Blocco cardiaco / blocco atrioventricolare di I grado / bradicardia / asistolia

Verapamil cloridrato agisce sui nodi atrioventricolare e seno-atriale e prolunga il tempo di conduzione atrioventricolare. Deve essere usato con cautela poiché lo sviluppo di blocco atrioventricolare di II o III grado (che rappresenta una controindicazione) o blocco di branca del fascio di His (monofascicolare, bifascicolare o trifascicolare) richiede l’interruzione delle successive somministrazioni di verapamil cloridrato e l’eventuale inizio di un’appropriata terapia.

Verapamil cloridrato agisce sui nodi atrioventricolare e seno-atriale e molto raramente può indurre l’insorgenza di blocco atrioventricolare di II o III grado, bradicardia e, estremamente raramente, asistolia. Tali effetti sono più probabili nei pazienti con sindrome da bradicardia sinusale (malattia del nodo seno), che si verifica più frequentemente negli anziani.

L’asistolia nei pazienti senza sindrome da bradicardia sinusale è solitamente transitoria (pochi secondi o meno), con ripristino spontaneo del ritmo atrioventricolare o del ritmo sinusale normale. Se questo fenomeno non è transitorio, occorre iniziare immediatamente un’appropriata terapia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Agenti antiaritmici, beta-bloccanti

Possibile potenziamento reciproco dell’effetto cardiovascolare (aumento del grado di blocco atrioventricolare di alto grado, marcata riduzione della frequenza cardiaca, insorgenza di insufficienza cardiaca, marcata riduzione della pressione arteriosa). È stata osservata bradicardia asintomatica (36 battiti/min) con ritmo di fuga atriale in pazienti sottoposti a terapia concomitante con colliri a base di timololo (beta-bloccante) durante il trattamento con verapamil cloridrato.

Digossina

Nel caso di somministrazione concomitante di verapamil e digossina, è necessario ridurre la dose di digossina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Insufficienza cardiaca

Prima di iniziare il trattamento con verapamil, è necessario compensare l’insufficienza cardiaca nei pazienti con frazione di eiezione superiore al 35% e mantenerne un adeguato controllo per tutto il periodo di trattamento.

Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine)

Vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Alterazioni della trasmissione neuromuscolare

Verapamil cloridrato deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da patologie che alterano la trasmissione neuromuscolare (miastenia grave (Myasthenia gravis), sindrome di Lambert-Eaton, distrofia muscolare progressiva di Duchenne).

Insufficienza renale

Sebbene dati da studi comparativi confermati abbiano dimostrato che l’insufficienza renale non influisce sulla farmacocinetica del verapamil nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, sono stati riportati alcuni casi che suggeriscono di usare il verapamil con cautela e sotto stretto monitoraggio nei pazienti con insufficienza renale. Il verapamil non viene eliminato mediante emodialisi.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, il verapamil deve essere usato con cautela (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Se il paziente è intollerante ad alcuni zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non esistono dati chiari e ben documentati sull’uso del medicinale in donne in gravidanza. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti tossici diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva. Tuttavia, poiché i dati ottenuti da studi riproduttivi sugli animali non sono sempre estrapolabili all’uomo, il medicinale deve essere usato durante la gravidanza solo in caso di stretta necessità.

Il verapamil attraversa la placenta ed è rilevabile nel sangue del cordone ombelicale.

Il verapamil e i suoi metaboliti passano nel latte materno. Dati limitati sull’assunzione orale in soggetti umani indicano che la dose di verapamil assunta dal neonato è bassa (0,1-1% della dose assunta dalla madre); pertanto l’uso di verapamil potrebbe essere compatibile con l’allattamento, ma non si può escludere un rischio per il neonato. Considerato il rischio di gravi effetti indesiderati nei neonati allattati al seno, il verapamil può essere usato durante l’allattamento solo in caso di stretta necessità per la madre.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

A causa dell’effetto antipertensivo del verapamil cloridrato, a seconda della risposta individuale, la capacità di guidare veicoli, lavorare con macchinari o svolgere attività in condizioni pericolose può risultare compromessa. Ciò vale soprattutto nella fase iniziale del trattamento, durante l’aumento della dose, nel passaggio a un altro farmaco ipotensivo e in caso di assunzione contemporanea di alcol. Il verapamil può aumentare i livelli plasmatici di alcol e rallentarne l’eliminazione, potenziandone quindi l’effetto.

Modalità e posologia di somministrazione.

La dose deve essere stabilita dal medico individualmente per ogni paziente. Il medicinale deve essere assunto senza masticare né succhiare, con una quantità sufficiente di liquido (ad esempio un bicchiere d’acqua; in nessun caso succo di pompelmo), preferibilmente durante o immediatamente dopo i pasti.

Adulti e adolescenti con peso corporeo superiore a 50 kg

Malattia coronarica, tachicardia parossistica sopraventricolare, flutter/ fibrillazione atriale

La dose giornaliera raccomandata è di 120-480 mg, suddivisa in 3-4 somministrazioni. La dose massima giornaliera è di 480 mg.

Ipertensione arteriosa

La dose giornaliera raccomandata è di 120-360 mg, suddivisa in 3 somministrazioni.

Bambini in età prescolare avanzata fino a 6 anni, solo per disturbi del ritmo cardiaco: la dose raccomandata è compresa tra 80 e 120 mg al giorno, suddivisa in 2-3 somministrazioni.

Bambini da 6 a 14 anni, solo per disturbi del ritmo cardiaco: la dose raccomandata è compresa tra 80 e 360 mg al giorno, suddivisa in 2-4 somministrazioni.

Compromissione renale

I dati disponibili sono descritti nella sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego». Verapamil cloridrato deve essere somministrato con cautela e sotto stretta sorveglianza nei pazienti con insufficienza renale.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica, l’effetto di Verapamil cloridrato può risultare potenziato e prolungato a causa del rallentamento del metabolismo del farmaco. Pertanto, in tali casi, la dose deve essere stabilita con particolare cautela, iniziando con dosi basse (ad esempio, nei pazienti con compromissione epatica, inizialmente 2-3 volte al giorno 40 mg, corrispondenti a 80-120 mg al giorno). Si veda la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Non assumere il medicinale in posizione supina.

Verapamil cloridrato non deve essere somministrato ai pazienti con infarto miocardico nei 7 giorni successivi all’evento.

Dopo un trattamento prolungato, il medicinale deve essere sospeso gradualmente riducendo la dose.

La durata del trattamento viene stabilita dal medico in modo individuale e dipende dallo stato del paziente e dall’andamento della malattia.

Bambini. Verapamil cloridrato può essere utilizzato nei bambini solo per disturbi del ritmo cardiaco (si veda la sezione «Modalità e posologia di somministrazione»).

Sovradosaggio.

Sintomi: ipotensione arteriosa, bradicardia fino al blocco atrioventricolare di grado elevato e arresto del nodo del seno, sindrome da distress respiratorio acuto, iperglicemia, stordimento e acidosi metabolica. Sono stati riportati casi letali in seguito a sovradosaggio.

Trattamento del sovradosaggio da Verapamil cloridrato deve essere principalmente di tipo di supporto e individualizzato. La stimolazione β-adrenergica e/o la somministrazione endovenosa di preparati a base di calcio (cloruro di calcio) sono efficaci nel trattamento dei sintomi di un sovradosaggio volontario dopo somministrazione orale di Verapamil cloridrato.

In caso di marcata ipotensione arteriosa o blocco atrioventricolare di grado elevato, è necessario utilizzare farmaci ipertensivi (vasocostrittori) o, rispettivamente, stimolatori cardiaci. In caso di asistolia, oltre alle misure standard, si deve applicare stimolazione β-adrenergica (ad esempio cloridrato di isoproterenolo), altri farmaci finalizzati all’aumento della pressione arteriosa, oppure procedere al ripristino della funzione cardiaca e respiratoria.

Verapamil cloridrato non viene eliminato mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più frequentemente osservate sono: cefalea, capogiri; disturbi gastrointestinali: nausea, costipazione e dolore addominale; inoltre bradicardia, tachicardia, palpitazioni, abbassamento della pressione arteriosa, iperemia, edema periferico e affaticamento.

Disturbi del sistema immunitario: ipersensibilità.

Disturbi del sistema nervoso: capogiri, cefalea, pararestesia, tremore, disturbi extrapiramidali, paralisi (tetraparesi)*, crisi epilettiche.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non noto – iperkaliemia.

Disturbi psichiatrici: sonnolenza.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto: acufene, vertigine.

Disturbi del sistema cardiaco e vascolare: bradicardia, iperemia, abbassamento della pressione arteriosa, palpitazioni, tachicardia, blocco atrioventricolare di I, II o III grado, insufficienza cardiaca, arresto del nodo del seno, bradicardia sinusale, asistolia.

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino: broncospasmo, non noto – dispnea.

Disturbi gastrointestinali: nausea, stitichezza, dolore addominale, vomito, malessere addominale, ostruzione intestinale, iperplasia gengivale (gengivite e sanguinamento).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: iperidrosi, angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, eruzione maculopapulare, alopecia, orticaria, sensazione di prurito, prurito, porpora.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: mialgia, artralgia, debolezza muscolare.

Disturbi renali e urinari: non noto – insufficienza renale.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: disfunzione erettile, ginecomastia, galattorrea.

Disturbi generali: edema periferico, affaticamento.

Esami di laboratorio: aumento dei livelli degli enzimi epatici e del livello sierico di prolattina.

* Durante la sorveglianza post-commercializzazione è stato segnalato un singolo caso di paralisi (tetraparesi) associata all’uso concomitante di verapamil e colchicina. Tale evento potrebbe essere dovuto al passaggio della colchicina attraverso la barriera ematoencefalica a causa dell’inibizione da parte del verapamil del CYP3A4 e della glicoproteina-P (P-gp); si veda la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. Compresse, 10 x 2 in blister in confezione.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Fabbrica sperimentale «GNCLS», oppure

SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «ZDOROV’YA», oppure

Società a responsabilità limitata «FARMEKS GRUP».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 61057, oblast’ di Kharkiv, città di Kharkiv, via Vorobiova, 8.

(Società a responsabilità limitata «Fabbrica sperimentale «GNCLS»)

Ucraina, 61013, oblast’ di Kharkiv, città di Kharkiv, via Shevchenko, 22.

(SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «ZDOROV’YA»)

Ucraina, 08301, oblast’ di Kyiv, città di Boryspil’, via Shevchenko, 100.

(Società a responsabilità limitata «FARMEKS GRUP»)