Vazaprostan

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Vazaprostan® (VASAPROSTAN®)

Composizione:

principio attivo: alprostadil;

1 fiala contiene 60 µg di alprostadil;

eccipienti: alfadex, lattosio anidro.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche:

contenuto della fiala: liofilizzato bianco, concentrato sul fondo della fiala;

fiala: fiala incolore da 5 ml «OPC» (one-point-cut) in vetro di tipo I con punto blu sopra la linea di incisione sul collo e un anello codice blu.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci cardiologici. Prostaglandine.

Codice ATC C01EA01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Vazaprostan contiene il principio attivo alprostadil, legato sotto forma di clatrato con ɑ-ciclodestrina.

Meccanismo d'azione

Vazaprostan migliora la microcircolazione compromessa. Dopo somministrazione endovenosa, in volontari sani e in pazienti, si osserva un aumento dell'elasticità degli eritrociti e una riduzione della loro aggregazione. In modelli animali, Vazaprostan inibisce in vitro l'attivazione delle piastrine. Questo effetto riguarda anche i parametri legati al cambiamento della forma piastrinica, all'aggregazione, al rilascio di sostanze contenute nei granuli e alla formazione di trombossano, una sostanza che favorisce l'aggregazione. Vazaprostan induce l'inibizione della formazione di trombi in vivo negli studi condotti su modelli animali.

A concentrazioni nanomolari basse in vitro, Vazaprostan inibisce la proliferazione stimolata delle cellule muscolari lisce vascolari. In dosi terapeutiche, l'alprostadil riduce l'attività mitotica indotta sperimentalmente nelle cellule muscolari lisce vascolari del coniglio e riduce il numero di cellule muscolari lisce vascolari attivate nei vasi periferici dell'uomo.

Inoltre, in modo dose-dipendente, Vazaprostan inibisce la sintesi del colesterolo in monociti isolati dell'uomo. I dati indicano che il farmaco riduce l'assorbimento del colesterolo nella parete vascolare aterosclerotica del coniglio e aumenta l'attività del recettore delle lipoproteine a bassa densità nel fegato di ratti, suini e uomini.

Vazaprostan ha dimostrato di migliorare il metabolismo cellulare grazie all'aumento dell'apporto e dell'utilizzo di ossigeno e glucosio nei tessuti ischemici.

In vivo e in vitro, l'alprostadil inibisce l'attivazione dei neutrofili, riducendo così il rilascio di metaboliti tossici. Di conseguenza, il farmaco contrasta uno dei meccanismi responsabili del danno tissutale nel processo infiammatorio e, possibilmente, nell'ischemia.

L'alprostadil aumenta il flusso ematico mediante dilatazione delle arterie e degli sfinteri precapillari.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la preparazione della soluzione, l'alprostadil (PGE1) non è più legato all'ɑ-ciclodestrina. Dopo l'amministrazione, entrambi i componenti rimangono separati.

Dopo somministrazione endovenosa di placebo per 2 ore e al termine dell'infusione, la concentrazione media di PGE1 endogeno nel plasma di volontari sani era di 1–2 pg/ml. Durante un'infusione endovenosa di 2 ore con 60 µg di alprostadil, la concentrazione di PGE1 nel plasma aumentava rapidamente, raggiungendo un plateau di 6 pg/ml. Al termine dell'infusione, la concentrazione di PGE1 nel plasma tornava ai valori basali entro pochi minuti.

Distribuzione

Circa il 90% del PGE1 plasmatico è legato alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

L'ossidazione enzimatica del gruppo idrossile in C15 e la riduzione dei doppi legami in C13,14 portano alla formazione dei metaboliti primari: 15-cheto-PGE1, PGE0 (13,14-diidro-PGE1) e 15-cheto-PGE0. Solo PGE0 e 15-cheto-PGE0 sono rilevabili nel plasma umano. L'attività potenziale di PGE0 è simile a quella di PGE1 per la maggior parte dei parametri valutati, a differenza dei metaboliti 15-cheto, che mostrano un'attività farmacologica inferiore rispetto al composto originale. La concentrazione media di PGE0 nel plasma, misurata in volontari sani durante e dopo un'infusione endovenosa di placebo di 2 ore, era di circa 1 pg/ml. Durante la somministrazione endovenosa di alprostadil alla dose di 60 µg/2 ore, si osservava un aumento della concentrazione di PGE0 nel plasma fino a 13 pg/ml.

Eliminazione

Dopo ulteriore degradazione dei principali metaboliti attraverso ossidazione beta e omega, i metaboliti più polari vengono eliminati entro 72 ore, principalmente attraverso le urine (88%) e in minor misura con le feci (12%). Il 92% del farmaco viene eliminato entro 24 ore dalla somministrazione.

Nelle urine non è stato rilevato PGE1 inalterato. Inoltre, non vi sono evidenze di accumulo di alprostadil o dei suoi metaboliti nei tessuti.

Linearità/non linearità

La concentrazione nel plasma aumenta proporzionalmente alla dose somministrata (dosi valutate: 30 µg/2 ore, 60 µg/2 ore, 120 µg/2 ore).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle malattie arteriose croniche ostruttive allo stadio III (secondo la classificazione di Fontaine), non suscettibili di rivascolarizzazione o in cui la rivascolarizzazione non ha avuto successo.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'alprostadil o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;

• insufficienza cardiaca di classe III e IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA);
• aritmie che causano alterazioni emodinamiche;
• cardiopatia ischemica instabile;
• insufficienza e/o stenosi delle valvole aortica e/o mitrale;
• infarto miocardico recente (negli ultimi 6 mesi);
• edema polmonare acuto o edema polmonare in anamnesi in pazienti con insufficienza cardiaca;
• gravi malattie polmonari croniche ostruttive o malattie veno-occlusive polmonari;
• infiltrati polmonari disseminati;
• diatesi emorragica;
• sorgente emorragica attiva o potenziale, come gastrite erosiva acuta, ulcera gastrica e/o duodenale attiva o sospetto di emorragia intracranica;
• gravidanza e allattamento;
• insufficienza epatica acuta (aumento dei livelli di transaminasi o gamma-GT) o insufficienza epatica documentata di grado grave (anche in anamnesi);
• grave disfunzione renale (oligoanuria) (FGR ≤ 29 ml/min/1,73 m²);
• ictus in anamnesi negli ultimi 6 mesi;
• ipotensione arteriosa di grado grave;
• controindicazioni generali alla terapia per infusione (ad esempio, insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare o cerebrale e iperidratazione).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'alprostadil può potenziare l'effetto di medicinali che abbassano la pressione arteriosa, inclusi quelli utilizzati per il trattamento della cardiopatia ischemica. Il medicinale Vazaprostan® può essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali che abbassano la pressione arteriosa solo sotto controllo della pressione arteriosa.

Simpatomimetici, adrenalina e noradrenalina riducono l'effetto vasodilatatore del medicinale.

Poiché Vazaprostan® esercita un debole effetto inibitore dell'aggregazione piastrinica in vitro, deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che ricevono contemporaneamente anticoagulanti o inibitori dell'aggregazione piastrinica.

L'associazione contemporanea con cefamandolo, cefaperazone e cefotetano riduce l'effetto del medicinale Vazaprostan®.

Caratteristiche di impiego.

Durante ogni infusione, i pazienti trattati con Vazaprostan® devono rimanere sotto stretta osservazione. È necessario monitorare la funzione cardiovascolare (inclusa la pressione arteriosa, la frequenza cardiaca e il bilancio idrico).

Nei pazienti a rischio, la terapia con il medicinale deve essere effettuata con cautela, con attenta sorveglianza dello stato del paziente durante l’infusione di ogni dose.

I pazienti predisposti all’insufficienza cardiaca per ragioni di età e i pazienti con cardiopatia ischemica devono essere ricoverati in regime ospedaliero durante il trattamento e per un giorno dopo l’interruzione della terapia con il medicinale. Il medicinale deve essere somministrato con cautela in caso di ipotensione arteriosa lieve o moderata.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Per prevenire l’insorgenza di iperidratazione eccessiva, i volumi di infusione non devono superare 50-100 ml al giorno (somministrazione tramite dispositivo per infusione) e devono essere rigorosamente seguite le raccomandazioni riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi». È necessario effettuare il monitoraggio del peso corporeo, della pressione venosa centrale e dell’ecocardiografia. Il paziente può essere dimesso dall’ospedale solo dopo che siano stati stabiliti parametri cardiovascolari stabili.

La stessa sorveglianza è richiesta nei pazienti con edemi periferici.

È necessario monitorare attentamente la funzione renale e cardiovascolare nei pazienti con disfunzione renale lieve (velocità di filtrazione glomerulare < 89 ml/min/1,73 m²) e moderata (velocità di filtrazione glomerulare < 59 ml/min/1,73 m²) trattati con Vazaprostan® (ad esempio, controllo del bilancio idrico e dei parametri di funzionalità renale).

Il medicinale deve essere somministrato con cautela nei pazienti sottoposti a emodialisi (il trattamento deve essere effettuato nel periodo post-dialitico), nei pazienti con diabete mellito di tipo I, specialmente in caso di marcata compromissione vascolare.

Vazaprostan® deve essere somministrato esclusivamente da medici esperti nel trattamento delle malattie occlusive arteriose periferiche, che siano a conoscenza delle moderne tecniche di monitoraggio continuo dei parametri cardiovascolari e che dispongano dell’apparecchiatura necessaria.

L’alprostadil non deve essere somministrato come iniezione bolus. L’alprostadil non deve essere utilizzato nelle donne in grado di procreare. Si deve raccomandare alle donne in età fertile che intendono assumere alprostadil di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento.

L’alprostadil deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di patologie gastrointestinali (inclusi gastrite erosiva, emorragie gastrointestinale e ulcera gastrica e/o duodenale) o con sospetto di emorragia intracerebrale in anamnesi e in altre malattie associate a emorragia (vedere sezione «Controindicazioni»).

Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti che ricevono terapie concomitanti con medicinali che possono aumentare il rischio di emorragia, come anticoagulanti o inibitori dell’aggregazione piastrinica (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nei suddetti pazienti, è necessario monitorare attentamente l’insorgenza di segni e sintomi di emorragia.

Bambini

L’alprostadil non è raccomandato per l’uso nei bambini.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Il medicinale Vazaprostan® è strettamente controindicato durante la gravidanza, nella pianificazione della gravidanza e durante l’allattamento (vedere sezione «Controindicazioni»).

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare metodi contraccettivi efficaci per prevenire la gravidanza durante il trattamento con il medicinale.

I dati degli studi preclinici sulla fertilità non indicano un effetto del medicinale sulla fertilità con l’uso delle dosi cliniche.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Vazaprostan® può causare riduzione della pressione arteriosa sistolica e pertanto può influire in modo moderato sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. I pazienti devono essere informati circa l’eventuale effetto del medicinale e della necessità di adottare precauzioni durante la guida di veicoli e l’utilizzo di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione

Posologia negli adulti

Secondo le attuali conoscenze, nel caso di infusione endovenosa del medicinale, si deve seguire la seguente posologia.

Il contenuto di 1 fiala (60 mcg di alprostadil) deve essere sciolto in 50–250 ml di soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio e somministrato mediante infusione endovenosa della durata di 2 ore, 1 volta al giorno.

La soluzione del medicinale Vazaprostan® deve essere preparata immediatamente prima dell'infusione. La fiala non richiede ulteriore incisione: il punto di incisione si trova sotto il punto blu. La fiala deve essere aperta in modo convenzionale.

Popolazioni particolari

Disfunzione renale

È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale nei pazienti con disfunzione renale lieve (FGR < 89 ml/min/1,73 m²) e moderata (FGR < 59 ml/min/1,73 m²) (ad esempio, controllo del bilancio idrico e dei parametri della funzionalità renale).

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (concentrazione di creatinina > 1,5 mg/dl), la somministrazione endovenosa del medicinale deve essere iniziata con 20 mcg 2 volte al giorno, ciascuna infusione della durata di 2 ore. In base al quadro clinico, la dose può essere aumentata gradualmente, nel giro di 2–3 giorni, fino alla dose raccomandata per i pazienti con normale funzionalità renale.

Nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti con insufficienza cardiovascolare, il volume dell'infusione deve essere ridotto limitando il volume di liquido somministrato con Vazaprostan® a 50–100 ml al giorno, e deve essere necessariamente somministrato mediante un'apparecchiatura per infusione.

Donne in età fertile

L'alprostadil non deve essere somministrato alle donne in grado di procreare.

Bambini

L'alprostadil non è raccomandato per l'uso nei bambini.

Durata del trattamento

Dopo un ciclo di trattamento di tre settimane, si deve valutare l'efficacia del medicinale. In assenza di successo terapeutico nel paziente, il trattamento deve essere interrotto. La durata del trattamento non deve superare le 4 settimane.

Modalità di somministrazione

Il contenuto della fiala è un residuo secco bianco che forma uno strato solido spesso circa 3 mm. Su questo strato possono essere presenti piccole crepe e frammenti, senza effetto sulla qualità del medicinale. La sostanza secca si dissolve immediatamente dopo l'aggiunta della soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio. Inizialmente la soluzione può apparire leggermente torbida, a causa della formazione di bolle d'aria. Nel giro di breve tempo le bolle scompaiono e la soluzione diventa limpida.

La soluzione per infusione deve essere preparata immediatamente prima della somministrazione.

In caso di danneggiamento della fiala, la sostanza secca generalmente diventa umida e appiccicosa e perde volume. In tal caso il medicinale non deve essere utilizzato!

Bambini.

Non utilizzare nei bambini.

Sovradosaggio.

Sintomi.

Un sovradosaggio del medicinale può causare i seguenti sintomi sistemici: abbassamento della pressione arteriosa con tachicardia; altri possibili sintomi correlati alla stimolazione vagale: sincope con pallore, sudorazione aumentata, nausea, vomito. Sono possibili reazioni locali: dolore, edema e arrossamento lungo la vena in cui è stata effettuata l'infusione.

In caso di sovradosaggio con manifestazioni sintomatiche, si deve ridurre la velocità di infusione o interrompere immediatamente l'infusione. In caso di abbassamento della pressione arteriosa, innanzitutto si deve far sdraiare il paziente supino e sollevare gli arti inferiori. Se i sintomi persistono, si deve verificare/monitorare la funzionalità cardiovascolare. Se necessario, si devono somministrare farmaci per stabilizzare la circolazione (ad esempio, simpaticomimetici). In caso di gravi manifestazioni cardiovascolari (ad esempio, ischemia miocardica, insufficienza cardiaca), l'infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviato un trattamento d'urgenza.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per classi di organi e frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000, inclusi casi isolati), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal punto di vista ematico e del sistema linfatico: raro – trombocitopenia, leucopenia, leucocitosi, anemia.

Dal punto di vista del sistema nervoso: comune – cefalea, parestesia nell’arto sottoposto all’intervento; raro – confusione mentale, crisi cerebrali; frequenza non nota – ictus.

Dal punto di vista del sistema cardiocircolatorio: non comune – riduzione della pressione arteriosa sistolica, tachicardia, angina pectoris; raro – aritmia, insufficienza cardiaca biventricolare con casi di edema polmonare acuto, che può portare a insufficienza cardiaca generale; frequenza non nota – infarto del miocardio, emorragie.

Dal punto di vista dell’apparato respiratorio, degli organi del torace e del mediastino: raro – edema polmonare; frequenza non nota – dispnea.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: non comune – reazioni gastrointestinali, comprese diarrea, nausea, vomito e accelerazione della peristalsi intestinale, che sono proprietà dell’alprostadil (diarrea, nausea, vomito); frequenza non nota – emorragie gastrointestinali.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare: raro – alterazioni dei livelli degli enzimi epatici.

Esami di laboratorio: non comune – aumento dei parametri funzionali epatici (transaminasi); aumento della temperatura; variazioni del valore della PCR (proteina C reattiva); dopo la fine del trattamento si verifica una rapida normalizzazione.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – arrossamento, gonfiore, vampate di calore; non comune – reazioni allergiche (ipersensibilità cutanea, ossia eruzioni cutanee, dolore articolare, reazione febbrile, sudorazione, brividi).

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: molto comune – dolore, eritema o gonfiore dell’arto in cui è stata effettuata l’infusione intraarteriosa; comune – sensazione di calore, sensazione di gonfiore, edema nel sito di somministrazione, parestesia; con somministrazione endovenosa in aggiunta – arrossamento delle vene nel sito di infusione, dolore, cefalea; dopo somministrazione intraarteriosa – sensazione di calore, sensazione di gonfiore, edema nel sito di somministrazione, parestesia; non comune – sudorazione aumentata, brividi, febbre; con somministrazione endovenosa – sensazione di calore, sensazione di gonfiore, edema nel sito di somministrazione, parestesia; molto raro – reazioni anafilattiche o anafilattoidi; frequenza non nota – flebite nel sito di somministrazione, trombosi nel sito di inserzione del catetere, emorragie locali.

Dal punto di vista del sistema immunitario: non comune – reazioni allergiche (reazioni cutanee da ipersensibilità, comprese eruzioni cutanee, sensazione di gonfiore, disagio articolare, reazione febbrile, sudorazione, brividi); molto raro – reazioni anafilattiche o anafilattoidi.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: non comune – sintomi articolari; molto raro – iperostosi reversibile delle ossa lunghe tubulari dopo un trattamento superiore a 4 settimane.

Frequenza non nota – ipotensione ortostatica, affaticamento aumentato.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati sospetti dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si prega i professionisti sanitari di segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Non stabilita.

Confezionamento.

60 mcg di alprostadil in fiale da 5 ml. 10 fiale in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Aesica Pharmaceuticals GmbH, Germania.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Alfred-Nobel-Str. 10, Monheim am Rhein, 40789, Germania.