Tyfim

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE TIPHER (TIPHER)

Composizione:

Principio attivo: 1 ml di soluzione contiene 20 mg di ferro (come complesso di idrossido di ferro (III) con saccarosio);

Eccipienti: sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione colloidale di colore marrone scuro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antianemici. Preparati di ferro. Codice ATC B03AC.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il componente attivo del medicinale Tyfim, il saccarosio ferroso, è costituito da nuclei polinucleari di idrossido di ferro (III) circondati esternamente da un gran numero di molecole di saccarosio legate non covalentemente. La massa molecolare media del complesso è di circa 43 kDa. Il nucleo polinucleare di ferro presenta una struttura simile a quella del centro della ferritina, la proteina fisiologica contenente ferro. Il complesso è stato sviluppato in modo tale che il ferro venga rilasciato in maniera controllata alle proteine responsabili del suo trasporto e immagazzinamento nell'organismo (transferrina e ferritina, rispettivamente).

Dopo somministrazione endovenosa, il nucleo polinucleare di ferro del complesso viene principalmente captato dal sistema reticolo-endoteliale del fegato, della milza e del midollo osseo. Nella seconda fase, il ferro viene utilizzato per la sintesi dell'emoglobina, della mioglobina e di altri enzimi contenenti ferro oppure viene immagazzinato nel fegato sotto forma di ferritina.

Farmacocinetica

Distribuzione. La ferrocinetica del saccarosio ferroso marcato con 52Fe e 59Fe è stata valutata in 6 pazienti con anemia e insufficienza renale cronica. Nei primi 6-8 ore, il 52Fe viene captato dal fegato, dalla milza e dal midollo osseo. L'assorbimento radioattivo del ferro avviene nei macrofagi del sistema reticolo-endoteliale della milza.

Dopo somministrazione endovenosa, in volontari sani, di una dose singola del complesso saccarosio idrossido di ferro (III) contenente 100 mg di ferro, la concentrazione massima di ferro è stata osservata dopo 10 minuti dall'infusione, raggiungendo un valore medio di 538 mmol/l. Il volume di distribuzione nella camera centrale corrisponde al volume del plasma sanguigno (circa 3 litri).

Metabolismo. Dopo iniezione, il saccarosio viene quasi completamente scisso e il nucleo polinucleare di ferro viene principalmente captato dal sistema reticolo-endoteliale del fegato, della milza e del midollo osseo.

Nel corso di 4 settimane successive all'amministrazione, l'assorbimento del ferro da parte degli eritrociti varia tra il 68% e il 97%.

Eliminazione. La massa molecolare media del complesso è di circa 43 kDa, sufficientemente elevata da evitare l'eliminazione renale. L'eliminazione renale del ferro nelle prime 4 ore dopo l'iniezione di 100 mg di ferro è inferiore al 5% della dose somministrata. Entro 24 ore, la concentrazione totale di ferro nel siero è ridotta al livello iniziale (prima della somministrazione), mentre l'eliminazione renale del saccarosio raggiunge circa il 75% della dose somministrata.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti. Al momento non è noto se l'insufficienza renale o epatica influenzi le proprietà farmacologiche del complesso saccarosio idrossido di ferro (III) (vedere la sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

L'uso del medicinale Tyfim è indicato nei pazienti con carenza di ferro nelle seguenti condizioni:

• in caso di intolleranza ai farmaci orali contenenti ferro;

• in presenza di malattie dell'apparato gastrointestinale (colite ulcerosa), in cui i farmaci orali contenenti ferro potrebbero indurre un peggioramento della malattia;

• in caso di stati carenziali di ferro resistenti alla terapia, quando il controllo di tali condizioni con farmaci orali contenenti ferro è insufficiente.

Il medicinale Tyfim deve essere utilizzato solo quando l'indicazione si basa su adeguati esami diagnostici. Gli esami ematochimici appropriati comprendono la determinazione dei livelli di emoglobina, ferritina sierica e saturazione della transferrina.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

• Anemia non associata a carenza di ferro (ad esempio anemia emolitica, anemia megaloblastica da carenza di vitamina B12, disturbi dell'eritropoiesi, ipoplasia del midollo osseo, anemia causata da avvelenamento da piombo).

• Sovraccarico di ferro nell'organismo (emocromatosi, emosiderosi) o alterazioni ereditarie dell'assorbimento del ferro (anemia sideroblastica, talassemia, porfiria cutanea).

• Primo trimestre di gravidanza.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il medicinale Tyfim è indicato per i pazienti ai quali non possono essere somministrati farmaci orali contenenti ferro a causa di intolleranza, inefficacia o presenza di malattie gastrointestinali. Non si deve somministrare contemporaneamente il medicinale Tyfim con farmaci orali contenenti ferro, poiché l'assorbimento del ferro per via orale risulta ridotto.

Caratteristiche particolari di impiego.

L'amministrazione endovenosa di preparati di ferro può provocare reazioni di ipersensibilità di tipo immediato (reazioni anafilattoidi/anafilattiche), che possono essere letali. Sono stati segnalati casi di tali reazioni anche quando precedenti somministrazioni di preparati di ferro per via parenterale si erano svolte senza complicazioni. Il medicinale Tyfim può essere utilizzato nei pazienti che hanno manifestato reazioni di ipersensibilità in seguito all'uso di ferro dextrano solo in caso di assoluta necessità e osservando rigorose precauzioni.

Il trattamento con il medicinale Tyfim deve essere prescritto dal medico solo dopo un'accurata valutazione delle indicazioni.

Il medicinale Tyfim può essere somministrato solo se il personale medico esperto nella valutazione e nel trattamento delle reazioni anafilattiche è immediatamente disponibile e se il luogo è adeguatamente attrezzato per interventi di rianimazione. Prima di ogni somministrazione del medicinale Tyfim, il paziente deve essere interrogato circa eventuali reazioni avverse precedentemente manifestate in seguito all'uso di preparati di ferro per via endovenosa.

I sintomi tipici delle reazioni acute di ipersensibilità comprendono: abbassamento della pressione arteriosa, tachicardia (fino allo shock anafilattico), sintomi respiratori (inclusi broncospasmo, edema della laringe e edema faringeo), sintomi gastrointestinali (inclusi crampi addominali, vomito) o sintomi cutanei (inclusi orticaria, eritema, prurito).

Ogni paziente deve essere monitorato per almeno 30 minuti dopo ogni somministrazione endovenosa di preparati di ferro per verificare la comparsa di eventuali reazioni avverse. In caso di comparsa di qualsiasi reazione allergica o segno di intolleranza durante la somministrazione del medicinale, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Per il trattamento di emergenza delle reazioni anafilattiche/anafilattoidi acute, si raccomanda innanzitutto l'adrenalina (ad esempio 0,3 mg per via intramuscolare), seguita da antistaminici e/o corticosteroidi (che hanno un inizio d'azione più tardivo).

Il rischio di reazioni di ipersensibilità è elevato nei pazienti con allergie preesistenti, compresa l'intolleranza al medicinale, asma bronchiale grave in anamnesi, eczema e altre forme di atopie, nonché nei pazienti con malattie immunologiche e infiammatorie (lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide).

L'amministrazione parenterale di preparati di ferro in pazienti con disfunzione epatica è possibile solo dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio. Si raccomanda di evitare l'amministrazione parenterale di preparati di ferro in pazienti con disfunzione epatica quando il sovraccarico di ferro potrebbe rappresentare un fattore scatenante. Per prevenire il sovraccarico di ferro, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di ferro nell'organismo.

L'amministrazione parenterale di ferro può influire negativamente sul decorso di un'infezione batterica o virale.

I preparati parenterali di ferro devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con infezione acuta o cronica.

Nei pazienti con infezione cronica, è necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio. Si raccomanda di interrompere l'uso del medicinale Tyfim nei pazienti con batteriemia.

È necessario evitare fuoriuscite paravenose, poiché il rilascio del medicinale Tyfim nel tessuto circostante può provocare dolore, infiammazione, necrosi tissutale e colorazione bruna della cute. In caso di fuoriuscita paravenosa del medicinale, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta.

Un abbassamento della pressione arteriosa è comunemente osservato con l'uso di preparati di ferro per via endovenosa. Pertanto, questo medicinale deve essere utilizzato con cautela. È fondamentale rispettare rigorosamente le raccomandazioni relative alla velocità di somministrazione del medicinale Tyfim per evitare lo sviluppo di ipotensione arteriosa. Un aumento della dose o della velocità di somministrazione è associato a una maggiore frequenza di reazioni avverse indesiderate (in particolare ipotensione arteriosa).

È necessaria particolare cautela nell'uso del medicinale Tyfim nei pazienti con insufficienza epatica, cirrosi epatica scompensata, epatite epidemica, malattia di Rendu-Osler, infezioni renali in fase acuta e iperparatiroidismo non controllato.

Il medicinale Tyfim contiene fino a 7 mg di sodio per 1 ml.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Esistono alcuni dati sull'uso del complesso di ferro-saccarosio in donne incinte durante il I trimestre di gravidanza. I dati sull'uso del complesso idrossido di ferro (III) saccarosio durante il II e il III trimestre di gravidanza non hanno evidenziato effetti indesiderati sulla salute della madre e del bambino.

Attualmente non è noto se il complesso idrossido di ferro (III) saccarosio attraversi la placenta. Il ferro legato alla transferrina non attraversa la barriera placentare. Il ferro legato alla lattoferrina passa nel latte materno.

Non sono stati condotti studi sull'effetto sui livelli di ferro nei neonati.

L'uso del medicinale Tyfim è controindicato durante il I trimestre di gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»). L'uso del medicinale durante il II e il III trimestre di gravidanza è possibile solo in caso di stretta necessità e sotto rigorosa indicazione medica.

È necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di utilizzare il medicinale durante la gravidanza, poiché le reazioni di ipersensibilità possono comportare un rischio per madre e feto (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). È necessario considerare il peso corporeo della donna prima della gravidanza per calcolare la quantità necessaria di ferro e prevenire un sovradosaggio.

Dopo la somministrazione parenterale di ferro, può verificarsi bradicardia fetale. Di solito si tratta di un fenomeno transitorio, spesso conseguente a una reazione di ipersensibilità materna. È necessario un attento monitoraggio del feto durante la somministrazione endovenosa di preparati di ferro in donne incinte.

Allattamento.

I dati riguardo all'escrezione del ferro nel latte materno umano dopo somministrazione endovenosa di ferro-saccarosio sono limitati. In uno studio clinico condotto su 10 donne sane con carenza di ferro che allattavano al seno, è stato somministrato 100 mg di ferro sotto forma di complesso saccarosio. Dopo quattro giorni di trattamento, il livello di ferro nel latte materno non era aumentato e non differiva da quello del gruppo di controllo (n = 5). Non si può escludere l'effetto del ferro assunto con il latte materno sul neonato/lattante; pertanto, è necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di utilizzare il medicinale.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici. L'effetto sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari è improbabile. Tuttavia, in caso di comparsa di reazioni avverse come vertigini o confusione mentale dopo l'assunzione del medicinale, si raccomanda di astenersi dalla guida di autoveicoli o dall'uso di macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.

Voie e dosi di somministrazione.

Il medicinale Tyfim viene somministrato solo per via endovenosa.

Questo medicinale non è destinato alla somministrazione sottocutanea o intramuscolare.

Il medicinale Tyfim deve essere utilizzato solo quando le indicazioni si basano su adeguate indagini. Gli esami di laboratorio appropriati comprendono la determinazione dei livelli di parametri quali emoglobina, ferritina sierica e saturazione della transferrina.

Durante e dopo la somministrazione del medicinale, i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per rilevare eventuali segni e sintomi di reazioni di ipersensibilità. Deve essere garantita la disponibilità di un’appropriata terapia di emergenza (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso»).

La dose cumulativa totale del medicinale deve essere calcolata individualmente per ogni paziente e non deve essere superata. La dose va calcolata in base al peso corporeo del paziente e al livello di emoglobina.

Nel caso in cui la dose totale necessaria superi la dose singola massima consentita di 200 mg (per iniezione) oppure di 500 mg (per infusione), si raccomanda di somministrare il medicinale in frazioni.

Calcolo della dose

La dose cumulativa totale del medicinale Tyfim, equivalente al deficit totale di ferro (mg), viene determinata considerando il livello di emoglobina (Hb) e il peso corporeo. La dose del medicinale viene calcolata individualmente in base al deficit totale di ferro nell’organismo del paziente secondo la formula di Ganzoni:

Deficit totale di ferro (mg) = peso corporeo (kg) × (livello normale di Hb (g/l) – livello di Hb del paziente (g/l)) × 0,24* + ferro depositato (mg).

Per pazienti con peso corporeo inferiore a 35 kg: livello normale di Hb – 130 g/l, quantità di ferro depositato – 15 mg/kg di peso corporeo.

Per pazienti con peso corporeo superiore a 35 kg: livello normale di Hb – 150 g/l, quantità di ferro depositato – 500 mg.

* Coefficiente 0,24 = 0,0034 × 0,07 × 1000 (contenuto di ferro nell’emoglobina = 0,34 %, volume ematico = 7 % del peso corporeo, coefficiente 1000 = conversione da «g» a «mg»).

Tabella 1

Dose cumulativa totale del medicinale Tyfim (ml) da somministrare in base al peso corporeo e al livello di Hb del paziente

Tabella 2

Livello richiesto di Hb in base alla massa corporea del paziente

Per convertire Hb (mM) in Hb (g/dl), il primo valore deve essere moltiplicato per 1,6.

Se la dose totale richiesta supera la dose massima singola consentita di 200 mg (iniezione) o 500 mg (infusione), la somministrazione deve essere effettuata in più somministrazioni.

Dosaggio standard

Adulti

5-10 ml del medicinale Tyfim (100-200 mg di ferro) da 1 a 3 volte alla settimana. Per i tempi di somministrazione e il coefficiente di diluizione, si veda più avanti.

Bambini di età superiore ai 3 anni

I dati sull'uso del medicinale nei bambini sono limitati. In caso di necessità clinica, si raccomanda di somministrare non più di 0,15 ml del medicinale (3 mg di ferro elementare) per kg di peso corporeo da 1 a 3 volte alla settimana. Per i tempi di somministrazione e il coefficiente di diluizione, si veda più avanti.

Dose massima tollerata singola o settimanale

Adulti

Per iniezione, la dose massima tollerata, somministrata non più di 3 volte alla settimana, è di 10 ml del medicinale (200 mg di ferro), con una durata di somministrazione di almeno 10 minuti.

Per infusione, la dose massima tollerata, somministrata non più di una volta alla settimana, è di 500 mg di ferro (25 ml del medicinale) per pazienti con un peso corporeo superiore a 70 kg, in un periodo di almeno 3,5 ore;

per pazienti con un peso corporeo pari o inferiore a 70 kg, 7 mg di ferro per kg di peso corporeo in un periodo di almeno 3,5 ore.

È necessario rispettare rigorosamente il tempo di infusione, anche qualora il paziente non riceva la massima dose singola tollerata.

Qualora non si osservi un miglioramento dei parametri ematologici (aumento del livello di emoglobina di circa 1 g/l di sangue al giorno o di circa 1,0-2,0 g/dl dopo 1-2 settimane dall'inizio del trattamento), si deve rivedere la diagnosi iniziale del paziente ed escludere la presenza di una perdita ematica persistente.

Somministrazione

Il medicinale Tyfim deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa, mediante infusione in gocce, iniezione lenta o direttamente nel circuito venoso dell'apparecchio per emodialisi.

Il medicinale non deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea.

Qualora la dose totale richiesta superi la massima dose singola consentita, la dose totale deve essere suddivisa in più somministrazioni.

Somministrazione endovenosa in gocce

Immediatamente prima della somministrazione, il medicinale Tyfim deve essere diluito esclusivamente in soluzione sterile di sodio cloruro 0,9 % secondo lo schema riportato nella tabella 3.

Tabella 3

Somministrazione endovenosa

Il medicinale può essere somministrato per via endovenosa mediante infusione lenta a una velocità di 1 ml di soluzione non diluita al minuto, ma il volume massimo della soluzione non deve superare i 10 ml (200 mg di ferro) per singola iniezione.

È necessario evitare fuoriuscite paravenose, poiché il rilascio del medicinale nel sito di iniezione può causare dolore, infiammazione, necrosi tissutale e colorazione bruna della cute (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni per l’uso»).

Somministrazione iniettiva nel ramo venoso del sistema di dialisi

Il medicinale Tyfim può essere somministrato direttamente nel ramo venoso del sistema di dialisi durante la seduta di emodialisi, rispettando scrupolosamente le norme relative alla somministrazione endovenosa.

Bambini

A causa dell’insufficienza di dati, non si raccomanda l’uso del medicinale Tyfim nel trattamento di bambini di età inferiore a 3 anni.

Sovradosaggio.

Uno svradosaggio può causare un’intossicazione acuta da ferro, che può manifestarsi come emosiderosi. In caso di sovradosaggio, si raccomanda una terapia sintomatica e, se necessario, l’uso di sostanze chelanti del ferro.

Effetti indesiderati.

Tra gli effetti indesiderati più comuni osservati durante gli studi clinici con il complesso succinico di idrossido di ferro (III), vi è la disgeusia, che si è verificata con una frequenza di 4,5 eventi ogni 100 persone. Altri effetti indesiderati comuni includono nausea, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa e dolore nel sito di infusione, con una frequenza da 1 a 2 eventi ogni 100 persone.

Tra gli effetti indesiderati seri più importanti associati all'uso del complesso succinico di idrossido di ferro (III) vi sono reazioni di ipersensibilità, che si sono verificate con una frequenza di 0,25 eventi ogni 100 persone negli studi clinici. Reazioni di ipersensibilità di tipo immediato (reazioni anafilattoidi/anafilattiche) si sono verificate raramente. In generale, le reazioni anafilattoidi/anafilattiche sono effetti indesiderati molto gravi che possono portare a esiti letali (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»). I sintomi comprendono collasso circolatorio, ipotensione arteriosa, tachicardia, sintomi respiratori (broncospasmo, edema della laringe, edema faringeo), sintomi gastrointestinali (dolore addominale, vomito) e sintomi cutanei (orticaria, eritema, prurito).

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza di insorgenza come segue: comune (≥ 1/100, < 1/10), raro (≥ 1/1.000, < 1/100), molto raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e frequenza non nota (i dati disponibili non consentono di stimare la frequenza, poiché tali eventi sono stati riportati esclusivamente durante studi post-marketing).

Dal sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: sovraccarico di ferro.

Dal sistema nervoso

Comune: disgeusia, capogiri.

Raro: cefalea, parestesia, ipoestesia.

Molto raro: perdita di coscienza, sonnolenza.

Dal sistema cardiaco

Raro: ipotensione arteriosa e collasso, tachicardia.

Molto raro: bradicardia.

Dal sistema vascolare

Comune: ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa.

Raro: tromboflebite, flebite.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino

Raro: dispnea.

Da reni e sistema urinario

Molto raro: cromaturia.

Dal tratto gastrointestinale

Comune: nausea.

Raro: vomito, dolore addominale, diarrea, costipazione.

Da fegato e colecisti

Raro: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi.

Molto raro: aumento dei livelli ematici di lattato deidrogenasi.

Da cute e tessuti sottocutanei

Raro: prurito, eruzione cutanea.

Dal sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: crampi muscolari, mialgia, artralgia, dolore agli arti, dolore alla schiena.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione

Comune: reazioni nel sito di iniezione¹.

Raro: dolore toracico, brividi, astenia, affaticamento, edema periferico, dolore.

Molto raro: aumento della sudorazione, febbre.

¹ Le reazioni indesiderate più comuni osservate sono: dolore, extravasazione, irritazione, reazioni nel sito di somministrazione, cambiamento del colore della pelle, ematoma e prurito nel sito di iniezione/infusione.

Nei rapporti post-marketing spontanei sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:

Frequenza non nota: offuscamento della coscienza, bradicardia, tromboflebite.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale al Centro Statale di Esperto del Ministero della Salute dell’Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua/

Periodo di validità. 3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Dopo l’apertura dell’ampolla, dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

Dopo la diluizione con soluzione 0,9% di cloruro di sodio, dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Il medicinale Tyfim può essere miscelato solo con soluzione sterile di cloruro di sodio 0,9%. Non devono essere aggiunti altri solventi per somministrazione endovenosa o farmaci terapeutici, poiché esiste il rischio di precipitazione e/o di altre interazioni farmaceutiche. La compatibilità con contenitori in polietilene e cloruro di polivinile non è stata studiata.

Confezione.

5 ml in ampolle. 5 ampolle in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. RAFARM S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Zesi Pousi Xatzis Agiou Louka, Paiania, 190 02, Grecia.