Tractocile

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE TRACTOCILE (TRACTOCILE®)

Composizione:

principio attivo: atosiban;

1 ml di soluzione contiene 7,5 mg di acetato di atosiban, calcolato come atosiban;

eccipienti: mannitolo (E 421), acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente, incolore, priva di particelle visibili.

Categoria farmacoterapeutica. Altri farmaci ginecologici. Atosiban.

Codice ATC G02C X01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Atosiban è un peptide sintetico, antagonista competitivo del recettore dell'ossitocina umana. Legandosi ai recettori dell'ossitocina, riduce la frequenza delle contrazioni uterine e il tono del miometrio, determinando l'inibizione delle contrazioni uterine. Atosiban si lega anche ai recettori della vasopressina, inibendone l'effetto.

In caso di insorgenza di travaglio pretermine, atosiban alle dosi raccomandate inibisce le contrazioni uterine e garantisce all'utero un riposo funzionale. Il rilassamento dell'utero inizia quasi immediatamente dopo la somministrazione di atosiban. Entro 10 minuti l'attività contrattile del miometrio si riduce significativamente e un riposo funzionale stabile dell'utero (meno di 4 contrazioni all'ora) viene mantenuto per 12 ore.

Farmacocinetica

In donne sane non gravide che avevano ricevuto atosiban come infusione (da 10 a 300 mcg/min per 12 ore), la concentrazione plasmatica stazionaria aumentava in modo proporzionale alla dose. La clearance del farmaco, il volume di distribuzione e l'emivita non dipendevano dalla dose.

In donne trattate con atosiban per via endovenosa (300 mcg/min per 6-12 ore) a causa di travaglio pretermine, la concentrazione plasmatica stazionaria veniva raggiunta entro 1 ora dall'inizio dell'infusione (in media 442 ± 73 ng/ml, intervallo 298-533 ng/ml).

Dopo l'interruzione dell'infusione, la concentrazione plasmatica del farmaco diminuisce rapidamente, con emivita iniziale (tα) ed emivita terminale (tβ) rispettivamente di 0,21 ± 0,01 e 1,7 ± 0,3 ore. La clearance media del farmaco è di 41,8 ± 8,2 l/ora. Il volume di distribuzione medio è di 18,3 ± 6,8 l.

Il legame di atosiban alle proteine plasmatiche nelle donne gravide è compreso tra il 46 e il 48%.

Atosiban attraversa la placenta. Nel plasma e nelle urine umane sono stati identificati 2 metaboliti. Il rapporto tra la concentrazione del principale metabolita M1 (des-(ornitina, glicina-NH2)-[Mpa, D-tirosina(Et)2, treonina]-ossitocina) e la concentrazione di atosiban nel plasma era di 1,4 e 2,8 rispettivamente alla seconda ora di infusione e dopo la sua interruzione. Non è noto se M1 si accumuli nei tessuti. Atosiban è presente nelle urine in quantità molto ridotte, con una concentrazione urinaria circa 50 volte inferiore a quella di M1. Non è noto quale percentuale di atosiban venga escreta con le feci. Il metabolita principale M1 inibisce in vitro le contrazioni uterine indotte dall'ossitocina con un'attività circa 10 volte inferiore rispetto ad atosiban. Il metabolita M1 attraversa nel latte materno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Tractocile viene utilizzato per prevenire il parto pretermine in donne in gravidanza che presentano tutte le seguenti condizioni:

• contrazioni uterine regolari di durata non inferiore a 30 secondi e frequenza superiore a 4 volte in 30 minuti;
• dilatazione della cervice da 1 a 3 cm (0–3 cm per donne primipare) e scomparsa della cervice superiore al 50%;
• età della paziente superiore a 18 anni;
• età gestazionale compresa tra 24 e 33 settimane complete;
• frequenza cardiaca fetale normale.

Controindicazioni.

Tractocile non deve essere utilizzato nei seguenti casi:

• età gestazionale inferiore a 24 o superiore a 33 settimane complete;
• rottura prematura delle membrane in gravidanza superiore a 30 settimane;
• alterazione della frequenza cardiaca fetale;
• ritardo della crescita intrauterina e frequenza cardiaca fetale anomala;
• emorragia uterina preparto che richiede un immediato parto;
• eclampsia e grave pre-eclampsia che richiedono un immediato parto;
• morte fetale intrauterina;
• sospetto di infezione intrauterina;
• placenta previa;
• distacco della placenta;
• qualsiasi altra condizione che coinvolga sia la madre che il feto, in cui il mantenimento della gravidanza rappresenti un pericolo;
• ipersensibilità nota al principio attivo o agli eccipienti in anamnesi.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi in vitro hanno dimostrato che l'atosiban non è un substrato del sistema del citocromo P450 e non inibisce il metabolismo dei farmaci mediato dagli enzimi di questo sistema; pertanto, è improbabile che l'atosiban sia coinvolto in interazioni farmacologiche mediate dal citocromo P450.

È stato condotto uno studio sull'interazione con labetalolo e betametasone su volontarie sane di sesso femminile. Non è stata evidenziata alcuna interazione clinicamente significativa tra atosiban e betametasone o labetalolo.

Altri studi sull'interazione farmacologica con antibiotici, alcaloidi dell'ergotamina e farmaci antiipertensivi non sono stati effettuati.

Caratteristiche particolari di impiego.

Nel caso di utilizzo di atosiban in pazienti in cui è possibile una rottura prematura delle membrane, i benefici derivanti dal ritardo del parto devono superare il rischio potenziale di sviluppo di corioamnionite.

Non esistono esperienze cliniche sull’uso di atosiban in pazienti con alterata funzionalità epatica o renale.

Atosiban non deve essere utilizzato in caso di anomalie di inserzione placentare.

L’esperienza sull’uso di atosiban nella gravidanza multipla e nei termini di gravidanza compresi tra 24 e 27 settimane è limitata a causa del numero ridotto di pazienti trattate. Pertanto, l’efficacia di atosiban in questi gruppi non è stata dimostrata.

È possibile un uso ripetuto di Tractocile, ma non più di 3 volte (a causa della mancanza di esperienza clinica).

In caso di ritardo della crescita intrauterina, la decisione di proseguire o ripetere la somministrazione di Tractocile dipende dalla valutazione della maturità fetale.

Durante la somministrazione di atosiban e in caso di persistente ricomparsa delle contrazioni uterine, è necessario monitorare le contrazioni uterine e la frequenza cardiaca fetale.

In quanto antagonista dell’ossitocina, atosiban potrebbe teoricamente aumentare il rilassamento uterino e indurre emorragia post-parto; pertanto è necessario valutare costantemente la perdita ematica durante il parto. Tuttavia, negli studi clinici non sono state osservate contrazioni uterine post-parto inadeguate.

È noto che la gravidanza multipla e i farmaci con azione tocolitica, come i bloccanti dei canali del calcio e i beta-mimetici, sono associati a un aumentato rischio di edema polmonare. Pertanto, atosiban deve essere utilizzato con cautela in caso di gravidanza multipla e/o di trattamento concomitante con altri tocolitici.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Atosiban deve essere utilizzato soltanto in caso di diagnosi di travaglio prematuro tra la 24a e la 33a settimana compiuta di gravidanza.

Se durante la gravidanza una donna allatta un neonato precedentemente nato, l’allattamento deve essere sospeso durante il trattamento con Tractocile a causa dell’escrezione di ossitocina nel latte materno, che potrebbe stimolare le contrazioni uterine e contrastare l’effetto della terapia tocolitica.

Negli studi clinici non è stato osservato alcun effetto di atosiban sulla lattazione. È stato dimostrato che piccole quantità di atosiban passano nel latte materno.

Gli studi sulla embriofetotossicità non hanno evidenziato effetti tossici di atosiban.

Non sono stati condotti studi sulla fertilità e sulle prime fasi dell’embriogenesi.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

L’effetto sulle capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari complessi non è stato valutato a causa dell’inappropriatezza della situazione clinica.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento con Tractocile deve essere prescritto e gestito da un medico specializzato con esperienza nella gestione del parto pretermine.

Tractocile viene somministrato per via endovenosa in 3 fasi consecutive:

1. inizialmente si somministra una dose in bolo di Tractocile, soluzione iniettabile, alla dose iniziale di 6,75 mg;
2. immediatamente dopo si effettua una perfusione endovenosa prolungata del concentrato di Tractocile, soluzione per infusione, ad alta dose di 300 µg/min (perfusione di carico) per 3 ore;
3. successivamente si prosegue con una perfusione prolungata (fino a 45 ore) del concentrato a bassa dose –
   100 µg/min. La durata del trattamento non deve superare le 48 ore.

La dose totale del farmaco durante l’intero ciclo di trattamento non deve superare i 330,75 mg di atosiban.

La somministrazione endovenosa in bolo deve essere effettuata immediatamente dopo la diagnosi di travaglio pretermine. Dopo l’iniezione in bolo, si deve iniziare immediatamente la perfusione. Se l’attività contrattile dell’utero persiste nonostante il trattamento con Tractocile, si deve considerare un trattamento alternativo.

Non sono disponibili dati sull’uso del farmaco in pazienti con compromissione epatica o renale. La compromissione renale non richiede modifiche della posologia, poiché viene escreta una quantità molto ridotta di atosiban nelle urine. Atosiban deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica.

Modalità di preparazione del dosaggio del farmaco per somministrazione in bolo e successiva infusione.

Utilizzo ripetuto

Se necessario un ulteriore utilizzo di atosiban, il trattamento deve essere nuovamente iniziato con una somministrazione in bolo della soluzione iniettabile, seguita dall'infusione del concentrato per soluzione per infusione.

Il trattamento può essere ripetuto in qualsiasi momento dopo il primo trattamento e può essere ripetuto fino a 3 volte (vedere il paragrafo «Istruzioni per l'uso»).

Preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa

Prima della somministrazione, i flaconi devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle e variazioni di colore della soluzione.

Dopo l'apertura del flacone contenente il concentrato, la diluizione deve essere effettuata immediatamente. La soluzione diluita per somministrazione endovenosa deve essere utilizzata entro 24 ore dalla sua preparazione.

Per l'infusione endovenosa da somministrare subito dopo la dose in bolo, il concentrato deve essere diluito in una delle seguenti soluzioni:

• soluzione sodica allo 0,9 %,
• soluzione di Ringer lattato,
• soluzione glucosata al 5 %.

Da un contenitore da 100 ml prelevare 10 ml della soluzione appropriata e scartarli. Aggiungere 10 ml del concentrato di Tractocile (2 flaconi da 5 ml) per ottenere una concentrazione di 75 mg di atosiban in 100 ml.

La soluzione ottenuta deve essere limpida, incolore e priva di particelle.

L'infusione di carico viene somministrata con la soluzione preparata alla velocità di 24 ml/ora (cioè 18 mg/ora) per 3 ore sotto stretta supervisione medica nel reparto di ostetricia. Dopo 3 ore, la velocità di infusione viene ridotta a 8 ml/ora.

Per continuare l'infusione, è necessario preparare un successivo volume di 100 ml con il metodo descritto sopra.

È necessario ricalcolare la quantità di farmaco per mantenere la proporzione indicata, nel caso si utilizzi un contenitore di volume diverso.

Per garantire un dosaggio preciso del farmaco, è necessario calibrare la velocità di somministrazione sul dispositivo per infusione endovenosa in gocce/minuto. Una camera per infusione microgocce endovenosa (infusomat) può fornire un comodo intervallo di velocità di infusione entro le dosi raccomandate di Tractocile.

Bambini.

Non utilizzare nei bambini.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio senza sintomi specifici. Non è noto un antidoto specifico in caso di sovradosaggio.

Effetti indesiderati.

Durante gli studi clinici sono state descritte possibili reazioni avverse nell'organismo della madre. Nel complesso, nel 48% delle pazienti trattate con atosiban negli studi clinici sono comparsi effetti indesiderati. Le reazioni avverse osservate sono state generalmente di lieve entità. Le segnalazioni più frequenti riguardavano nausea (14%).

Gli studi clinici non hanno evidenziato particolari effetti indesiderati da atosiban nei neonati. Gli effetti avversi nei neonati erano entro i limiti normali e paragonabili ai risultati osservati nei gruppi trattati con placebo e beta-mimetici.

Le reazioni avverse sono state classificate per frequenza come segue: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100), rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000).

All'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Dal sistema immunitario: raro – reazione allergica.

Dal metabolismo e dalla nutrizione: frequente – iperglicemia.

Dal sistema psichico: non frequente – insonnia.

Dal sistema nervoso: frequente – cefalea, capogiri.

Dal sistema cardiaco e vascolare: frequente – tachicardia, ipotensione arteriosa, vampate di calore.

Dal tratto gastrointestinale: molto frequente – nausea; frequente – vomito.

Da cute e tessuti sottocutanei: non frequente – prurito, eruzioni cutanee.

Dagli organi riproduttivi: raro – emorragia uterina, atonia uterina.

Disturbi generali e alterazioni nel sito di somministrazione: frequente – reazione nel sito di iniezione; non frequente – ipertermia.

Casi respiratori, come dispnea e edema polmonare, particolarmente in associazione con la somministrazione contemporanea di altri farmaci con attività tocolitica, come antagonisti del calcio e beta-mimetici, e/o in caso di gravidanza multipla, sono stati segnalati nel periodo post-marketing.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in frigorifero (a una temperatura di 2–8 °C) nella confezione originale. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Dopo l'apertura del flaconcino con il concentrato, la diluizione deve essere effettuata immediatamente. La soluzione diluita per somministrazione endovenosa deve essere utilizzata entro 24 ore dalla preparazione.

Incompatibilità.

Data l'assenza di studi sulla compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci. Se è necessario somministrare un altro farmaco contemporaneamente, si può utilizzare lo stesso catetere o un diverso sito per iniezione endovenosa. Ciò consente un controllo indipendente e continuo della velocità di infusione.

Confezione. 5 ml di concentrato per soluzione per infusione in un flaconcino; 1 flaconcino in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Ferring GmbH, Germania / Ferring GmbH, Germany.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Wittland 11, 24109 Kiel, Germania / Wittland 11, 24109 Kiel, Germany.