Sabril

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE SABRIL SABRIL

Composizione:

Principio attivo: vigabatrin;

1 compressa contiene vigabatrin 500 mg;

Eccipienti: nucleo della compressa: povidone K30 (E1201), cellulosa microcristallina (E460), sodio carbossimetilamido (tipo A), magnesio stearato; rivestimento pellicolare: Oparid bianco OY-S-7298 (idrossipropilmetilcellulosa 15 mPa·s (E464), biossido di titanio (E171), macrogol 8000).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse ovali bianche o quasi bianche, biconvesse, rivestite con film, con una linea di divisione su un lato e l'incisione “SABRIL” o “SABRILEX” sull'altro.

La linea di divisione è destinata esclusivamente a facilitare la suddivisione della compressa per agevolare la deglutizione, e non per dividere la compressa in dosi uguali.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antiepilettici.

Codice ATC N03A G04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il vigabatrin è un medicinale antiepilettico con un meccanismo d'azione chiaramente definito. Il trattamento con vigabatrin determina un aumento della concentrazione di GABA (acido gamma-amminobutirrico), un importante neurotrasmettitore inibitorio nel cervello. Questo effetto è dovuto al fatto che il vigabatrin è stato sviluppato appositamente come inibitore selettivo e irreversibile della GABA transaminasi, l'enzima responsabile della degradazione del GABA.

Efficacia clinica e sicurezza

Studi clinici controllati e di lunga durata hanno dimostrato che il vigabatrin è efficace come farmaco anticonvulsivante quando utilizzato come terapia aggiuntiva in pazienti con epilessia non adeguatamente controllata con la terapia standard. Questa efficacia è particolarmente evidente nei pazienti con crisi parziali.

L'epidemiologia dei difetti del campo visivo (DCFV) nei pazienti con epilessia parziale refrattaria è stata valutata in uno studio osservazionale, aperto, multicentrico, comparativo, di fase IV, con gruppi paralleli, che ha coinvolto 734 pazienti di età pari o superiore a 8 anni, affetti da epilessia parziale refrattaria da almeno un anno.

I pazienti sono stati suddivisi in tre gruppi di trattamento: pazienti attualmente in trattamento con vigabatrin (gruppo I), pazienti precedentemente trattati con vigabatrin (gruppo II) e pazienti mai trattati con vigabatrin (gruppo III). Nella tabella seguente sono riportati i risultati principali al momento dell'inclusione, nonché le prime e ultime valutazioni finali nella popolazione valutabile (n = 524):

	Bambini (da 8 a 12 anni)			Adulti (> 12 anni)
	Gruppo I1	Gruppo II2	Gruppo III	Gruppo I3	Gruppo II4	Gruppo III
	N = 38	N = 47	N = 41	N = 150	N = 151	N = 97
Difetti del campo visivo di etiologia non identificata:
Osservati all'inclusione	1 (4,4 %)	3 (8,8 %)	2 (7,1 %)	31 (34,1 %)	20 (19,2 %)	1 (1,4 %)
Osservati alla prima valutazione finale	4 (10,5 %)	6 (12,8 %)	2 (4,9 %)	59 (39,3 %)	39 (25,8 %)	4 (4,1 %)
Osservati all'ultima valutazione finale	10 (26,3 %)	7 (14,9 %)	3 (7,3 %)	70 (46,7 %)	47 (31,1 %)	5 (5,2 %)

1 Durata media del trattamento: 44,4 mesi, dose media giornaliera di 1,48 g.

2 Durata media del trattamento: 20,6 mesi, dose media giornaliera di 1,39 g.

3 Durata media del trattamento: 48,8 mesi, dose media giornaliera di 2,10 g.

4 Durata media del trattamento: 23,0 mesi, dose media giornaliera di 2,18 g.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Il vigabatrin è un farmaco idrosolubile che viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastrointestinale. L'assunzione di cibo non influenza il grado di assorbimento del vigabatrin. Il tempo per raggiungere le concentrazioni massime nel plasma (tmax) è di circa 1 ora.

Distribuzione

Il vigabatrin si distribuisce ampiamente con un volume di distribuzione teorico leggermente superiore al volume totale di acqua corporea. Le concentrazioni nel plasma e nel liquido cerebrospinale sono linearmente correlate alla dose nell’intervallo di dosaggio raccomandato.

Biotrasformazione

Il vigabatrin non subisce un significativo metabolismo. Nessun metabolita è stato rilevato nel plasma.

Eliminazione

Il vigabatrin viene eliminato dall’organismo attraverso escrezione renale, con un'emivita terminale di 5–8 ore. La clearance dopo somministrazione orale di vigabatrin (Cl/F) è di circa 7 l/ora (ovvero 0,1 l/ora/kg). Circa il 70% di una singola dose orale è stato ritrovato invariato nelle urine entro le prime 24 ore dall’assunzione.

Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche

Non esiste una correlazione diretta tra la concentrazione plasmatica ed efficacia. La durata d’azione del farmaco dipende dalla velocità di resintesi della GABA-transaminasi.

Bambini

Le caratteristiche farmacocinetiche del vigabatrin sono state studiate in gruppi di sei neonati (età 15–26 giorni), sei lattanti (età 5–22 mesi) e sei bambini (età 4,6–14,2 anni) con epilessia refrattaria. Dopo una singola dose orale di 37–50 mg/kg di soluzione orale di vigabatrin, il valore di tmax era di circa 2,5 ore nei neonati, 5,7 ore nei lattanti e 5,5 ore nei bambini. Il valore medio di Cl/F dell’enantiomero attivo S del vigabatrin nei lattanti e nei bambini era rispettivamente di 0,591 l/ora/kg e 0,446 l/ora/kg.

Dati preclinici di sicurezza.

Gli studi di tossicità effettuati su ratti, topi, cani e scimmie hanno mostrato che il vigabatrin non ha effetti negativi significativi su fegato, reni, polmoni, cuore e apparato digerente.

Nel cervello di ratti, topi e cani è stata osservata una microvaccuolizzazione della sostanza bianca dopo somministrazione di dosi comprese tra 30 e 50 mg/kg/giorno. In scimmie tali alterazioni patologiche sono risultate minime o dubbie. Questo fenomeno è causato dal distacco del foglietto esterno della membrana delle fibre mielinizzate, un cambiamento tipico di edema intramielinico. In ratti e cani, l’edema intramielinico si è dimostrato reversibile dopo l’interruzione del trattamento con vigabatrin e, in alcuni casi, si è osservata regressione istologica anche durante il proseguimento della terapia.

Tuttavia, nei roditori sono state osservate lievi alterazioni residue, come gonfiore degli assoni (sferoidi eosinofili) o mineralizzazione dei perossisomi. I risultati degli studi elettrofisiologici nei cani indicano che l’edema intramielinico è associato a un aumento della latenza del potenziale sensoriale evocato, fenomeno reversibile dopo sospensione del trattamento.

La retinotossicità correlata al vigabatrin è stata osservata solo nei ratti albinos, ma non nei ratti pigmentati, nei cani o nelle scimmie. Le alterazioni retiniche nei ratti albinos erano caratterizzate da lesioni focali o multifocali dello strato nucleare esterno, con spostamento dei nuclei nella zona delle cellule coniche e bastoncelli. Gli altri strati della retina non sono risultati colpiti. Queste lesioni sono state osservate nell’80–100% degli animali dopo somministrazione orale di 300 mg/kg/giorno.

È stato stabilito che l’aspetto istologico di tali lesioni è paragonabile a quello riscontrato nei ratti albinos dopo un'eccessiva esposizione alla luce. Tuttavia, le alterazioni retiniche potrebbero anche essere conseguenza di un effetto diretto del farmaco.

Gli studi sugli animali hanno mostrato che il vigabatrin non ha effetti dannosi sulla fertilità e sullo sviluppo della prole. In ratti trattati con dosi fino a 150 mg/kg (tre volte la dose umana) e in conigli trattati con dosi fino a 100 mg/kg, non sono stati osservati effetti teratogeni. Tuttavia, nei conigli è stato osservato un lieve aumento della frequenza di palatoschisi alle dosi comprese tra 150 e 200 mg/kg.

Gli studi con vigabatrin non hanno evidenziato alcuna prova di effetti mutageni o cancerogeni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Utilizzare in associazione con altri farmaci antiepilettici per il trattamento di pazienti con epilessia parziale resistente, con o senza generalizzazione secondaria, quando le combinazioni terapeutiche appropriate risultino inefficaci o scarsamente tollerate.

Utilizzare come monoterapia nell'epilessia mioclonica dell'infanzia (sindrome di West).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al vigabatrin o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Poiché il vigabatrin non viene metabolizzato, non si lega alle proteine e non è un induttore del citocromo P450, le interazioni con altri farmaci sono improbabili. Tuttavia, durante studi clinici controllati è stata osservata una riduzione progressiva della concentrazione plasmatica di fenitoina compresa tra il 16% e il 33%. Il meccanismo esatto di questa interazione non è attualmente chiaro, ma in molti casi è improbabile che abbia rilevanza terapeutica.

Durante gli studi clinici controllati sono state monitorate anche le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina, fenobarbital e valproato di sodio, senza rilevare interazioni clinicamente significative.

Il vigabatrin può causare una riduzione dell'attività misurata di alanina aminotransferasi (ALT) nel plasma e, in misura minore, di aspartato aminotransferasi (AST). L'entità della soppressione dell'ALT è stata riportata variare dal 30% al 100%. Pertanto, i parametri epatici in pazienti che assumono vigabatrin possono risultare falsati (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Il vigabatrin può aumentare la quantità di amminoacidi nelle urine, il che potrebbe causare un falso risultato positivo nei test per alcuni rari disturbi metabolici genetici (ad esempio, acidosi alfa-aminoadipica).

L'uso concomitante di vigabatrin e clonazepam può potenziare l'effetto sedativo (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche d'uso.

Ad eccezione del trattamento dei spasmi infantili, Sabril non deve essere utilizzato come terapia monoterapica.

Sono stati riportati frequenti casi di difetti del campo visivo in pazienti trattati con vigabatrin (circa 1 paziente su 3). La frequenza di sviluppo di difetti del campo visivo, determinata in uno studio clinico in aperto, è riportata nella sezione «Farmacodinamica». Tali difetti si manifestano generalmente dopo alcuni mesi o addirittura anni di trattamento con vigabatrin. Il grado di restringimento del campo visivo può essere significativo. Nella maggior parte dei pazienti con difetti confermati alla perimetria, non sono stati osservati sintomi. Pertanto, questo effetto indesiderato può essere rilevato in modo affidabile solo mediante perimetria, la cui esecuzione sistematica è generalmente possibile solo nei pazienti di età pari o superiore a 9 anni. L’elettroretinografia può rappresentare un metodo alternativo efficace, ma dovrebbe essere effettuata solo in adulti che non possono collaborare durante la perimetria o in bambini molto piccoli (vedere «Difetti del campo visivo» di seguito). I dati disponibili indicano che i difetti del campo visivo sono irreversibili anche dopo l’interruzione del trattamento con vigabatrin. Non può essere escluso un peggioramento dei difetti del campo visivo dopo l’interruzione del trattamento. Pertanto, il vigabatrin deve essere utilizzato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio rispetto alle alternative terapeutiche disponibili. Il vigabatrin non è raccomandato nei pazienti con difetti preesistenti del campo visivo clinicamente significativi. All’inizio del trattamento con vigabatrin, i pazienti devono essere monitorati regolarmente e, successivamente, a intervalli regolari, devono essere valutati per la presenza di alterazioni visive e riduzione dell’acuità visiva. Gli esami del campo visivo e la valutazione dell’acuità visiva devono essere effettuati ogni 6 mesi per tutta la durata del trattamento (vedere «Difetti del campo visivo» e «Acuità visiva» di seguito).

Difetti del campo visivo (DCF)

Secondo i dati disponibili, i difetti del campo visivo si manifestano generalmente con un restringimento concentrico bilaterale del campo visivo, solitamente più marcato nel settore nasale rispetto a quello temporale. Un difetto ad anello è spesso osservato nel campo visivo centrale (entro 30 gradi di eccentricità). I DCF nei pazienti trattati con vigabatrin sono stati di gravità variabile, da lieve a grave. Nei casi gravi può verificarsi una visione a tunnel. Sono stati segnalati casi di cecità in situazioni particolarmente gravi.

La maggior parte dei pazienti con anomalie confermate alla perimetria non aveva precedentemente notato alcun sintomo, anche nei casi in cui la perimetria aveva rivelato anomalie significative. I dati disponibili indicano che i DCF sono irreversibili, anche dopo l’interruzione del trattamento con vigabatrin. Non si può escludere un peggioramento dei difetti del campo visivo dopo l’interruzione del trattamento.

I dati degli esami indicano che circa un terzo dei pazienti trattati con vigabatrin sviluppa DCF. Gli uomini sono più suscettibili rispetto alle donne. La frequenza di insorgenza dei DCF, determinata in uno studio clinico aperto, è riportata nella sezione «Farmacodinamica». In tale studio è stato evidenziato un possibile legame tra il rischio di DCF e l’esposizione alla vigabatrin in base alla dose giornaliera (da 1 g a oltre 3 g) e alla durata del trattamento (massimo nei primi 3 anni).

Prima di iniziare il trattamento con vigabatrin, tutti i pazienti devono consultare un oftalmologo per un esame del campo visivo.

Prima dell’inizio del trattamento deve essere effettuato un esame adeguato del campo visivo (perimetria) mediante un metodo standard di perimetria statica (Humphrey o Octopus) o cinetica (standard Goldman), seguito da esami ripetuti ogni sei mesi per tutta la durata del trattamento. La perimetria statica è il metodo di riferimento per rilevare anomalie del campo visivo associate all’uso di vigabatrin.

L’elettroretinografia può essere un metodo utile, ma deve essere eseguita solo negli adulti che non sono in grado di collaborare durante la perimetria. Secondo i dati disponibili, il primo potenziale oscillatorio e la risposta al flicker a 30 Hz osservati nell’elettroretinogramma sono correlati ai DCF indotti da vigabatrin. Queste risposte sono ritardate e presentano un’ampiezza inferiore rispetto al normale. Tali alterazioni non sono state osservate nei pazienti trattati con vigabatrin che non presentano DCF.

Il paziente e/o la persona che lo assiste devono essere informati in modo completo sulla frequenza e sulle conseguenze dello sviluppo di DCF durante il trattamento con vigabatrin. Ai pazienti deve essere raccomandato di segnalare qualsiasi nuovo disturbo visivo o sintomo che possa essere correlato a un restringimento del campo visivo. In caso di comparsa di sintomi visivi, il paziente deve essere indirizzato all’oftalmologo.

Se durante il monitoraggio viene riscontrato un restringimento del campo visivo, si deve considerare la possibilità di interrompere gradualmente il trattamento con vigabatrin. Se il trattamento deve essere continuato, potrebbe essere necessario effettuare esami più frequenti (perimetria) per rilevare un eventuale peggioramento o l’insorgenza di nuovi difetti visivi.

La vigabatrin non deve essere utilizzata contemporaneamente ad altri farmaci retinotossici.

Bambini

La perimetria non è raccomandata nei bambini al di sotto dei 9 anni. Il rischio del trattamento nei bambini deve essere attentamente valutato rispetto al beneficio atteso. Attualmente non esiste un metodo approvato per diagnosticare o escludere i difetti del campo visivo nei bambini nei quali non è possibile eseguire una perimetria standard.

Tuttavia, la presenza di visione periferica non esclude la possibilità di sviluppare DCF.

L’elettroretinografia può essere un metodo utile, ma deve essere eseguita solo nei bambini al di sotto dei 3 anni.

Acuità visiva

L’incidenza di riduzione dell’acuità visiva nei pazienti trattati con vigabatrin non è nota.

Malattie della retina, annebbiamento della vista, atrofia del nervo ottico o neurite ottica possono causare una riduzione dell’acuità visiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

L’acuità visiva deve essere valutata durante le visite oftalmologiche prima dell’inizio del trattamento con vigabatrin e successivamente ogni 6 mesi durante il trattamento.

Disturbi neurologici e psichici

Alla luce dei risultati degli studi di sicurezza effettuati sugli animali, è necessario monitorare attentamente i pazienti in trattamento con vigabatrin per possibili reazioni avverse neurologiche.

Sono stati riportati rari casi di sintomi da encefalopatia, come marcata sedazione, stordimento o confusione mentale, associati alla presenza aspecifica di onde lente all’elettroencefalogramma, subito dopo l’inizio del trattamento con vigabatrin. I fattori di rischio per lo sviluppo di queste reazioni includono, tra l’altro, una dose iniziale superiore alla dose raccomandata, un aumento più rapido della dose e/o un incremento della dose superiore a quello raccomandato, oppure la presenza di insufficienza renale. Tali reazioni si sono dimostrate reversibili dopo la riduzione della dose o l’interruzione della vigabatrin (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sono stati riportati casi di alterazioni cerebrali alla risonanza magnetica (RM), in particolare nei neonati/bambini molto piccoli trattati per spasmi infantili con alte dosi di vigabatrin. Il significato clinico di queste alterazioni non è ancora noto. Inoltre, sono stati riportati casi di edema intramielinico (EIM), in particolare nei neonati/bambini piccoli trattati per spasmi infantili (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Dati preclinici di sicurezza»). L’EIM si è dimostrato reversibile dopo l’interruzione del trattamento; pertanto, si raccomanda di interrompere gradualmente la vigabatrin in caso di rilevamento di EIM.

Sono stati riportati movimenti anomali, inclusi distonia, discinesia e ipertonia, in pazienti trattati per spasmi infantili. Il rapporto beneficio/rischio dell’assunzione di vigabatrin deve essere valutato singolarmente per ogni paziente. In caso di comparsa di nuovi movimenti anomali durante il trattamento con vigabatrin, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose o interrompere gradualmente il trattamento.

In alcuni pazienti in trattamento con vigabatrin può verificarsi un aumento della frequenza delle convulsioni o lo sviluppo di nuovi tipi di crisi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali fenomeni possono anche verificarsi in caso di sovradosaggio, riduzione della concentrazione plasmatica di altri farmaci antiepilettici somministrati contemporaneamente o effetto paradossale.

Come con qualsiasi altro farmaco antiepilettico, l’interruzione brusca del trattamento con vigabatrin può indurre crisi epilettiche. Se è necessario interrompere il trattamento con vigabatrin, si raccomanda una riduzione graduale della dose nell’arco di 2–4 settimane.

La vigabatrin deve essere somministrata con cautela ai pazienti con anamnesi di psicosi, depressione o disturbi del comportamento. Durante il trattamento con vigabatrin sono stati riportati effetti psichiatrici indesiderati (ad esempio: agitazione, depressione, disturbi del pensiero, reazioni paranoiche). Tali effetti sono stati osservati sia in pazienti con anamnesi psichiatrica che in assenza di tale anamnesi. Generalmente, questi effetti sono risultati reversibili con la riduzione della dose di vigabatrin o con l’interruzione graduale del trattamento.

Ideazione e comportamento suicidario

Sono stati riportati ideazione e comportamento suicidario in pazienti trattati con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un’analisi metanalitica di studi randomizzati controllati con placebo ha mostrato un lieve aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidario. Le cause di questo rischio non sono note e i dati disponibili non escludono un aumento del rischio con l’uso di vigabatrin. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni di ideazione e comportamento suicidario e devono ricevere un trattamento adeguato. Ai pazienti (e ai loro caregiver) deve essere consigliato di consultare il medico in caso di comparsa di tali sintomi.

Anziani e pazienti con insufficienza renale

Poiché la vigabatrin viene eliminata dai reni, è necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min e negli anziani. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati per effetti indesiderati come sedazione o confusione mentale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Somministrazione concomitante di vigabatrin e clonazepam

La somministrazione concomitante di vigabatrin e clonazepam può potenziare gli effetti sedativi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La necessità di tale associazione deve essere valutata considerando tutti i rischi.

Il medicinale Sabril, compresse rivestite con film 500 mg, contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Rischio associato all’epilessia e ai farmaci antiepilettici in generale

Nei bambini nati da donne trattate con farmaci antiepilettici, l’incidenza di malformazioni congenite è 2–3 volte superiore rispetto alla popolazione generale. Le malformazioni più frequentemente riportate includono labio leporino, malformazioni cardiovascolari e difetti del tubo neurale. La politerapia può essere associata a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia; pertanto, si raccomanda, ove possibile, l’uso della monoterapia.

Tutte le pazienti in età fertile devono essere consigliate di consultare uno specialista. La necessità di un trattamento antiepilettico deve essere riesaminata quando una paziente pianifica una gravidanza.

In caso di gravidanza in donne in trattamento per l’epilessia, si deve evitare l’interruzione improvvisa della terapia antiepilettica, poiché ciò potrebbe portare a un aumento delle convulsioni, con conseguenze potenzialmente dannose sia per la madre che per il feto.

Rischio associato alla vigabatrin

Da segnalazioni spontanee sull’uso di vigabatrin durante la gravidanza sono noti casi di anomalie congenite nei neonati e aborti spontanei. A causa del numero limitato di dati e della somministrazione concomitante di altri farmaci antiepilettici durante queste gravidanze, non è possibile trarre conclusioni definitive sull’eventuale aumento del rischio di malformazioni congenite con l’uso di vigabatrin durante la gravidanza.

Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Sabril non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che lo stato clinico della donna non richieda il trattamento con vigabatrin.

Le informazioni disponibili riguardo alla possibile comparsa di difetti del campo visivo nei bambini esposti alla vigabatrin in utero sono limitate.

Allattamento

La vigabatrin è escreta nel latte materno umano. Le informazioni sull’effetto della vigabatrin sui neonati e sui lattanti sono insufficienti. È necessario prendere una decisione se interrompere l’allattamento al seno o interrompere la terapia con Sabril, considerando il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Funzione riproduttiva

Gli studi sulla funzione riproduttiva nei ratti non hanno evidenziato effetti sulla funzione riproduttiva maschile e femminile (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Generalmente, ai pazienti con epilessia non controllata non è consentito guidare autoveicoli o utilizzare altri macchinari potenzialmente pericolosi. Considerato che negli studi clinici con Sabril è stata osservata sonnolenza, i pazienti devono essere avvertiti di questa eventualità all’inizio del trattamento.

È frequente che con l’assunzione di Sabril vengano riportati difetti del campo visivo, che possono influire significativamente sulla capacità di guidare autoveicoli o utilizzare macchinari. I pazienti devono essere valutati per la presenza di difetti del campo visivo, prestando particolare attenzione a coloro che guidano autoveicoli, utilizzano macchinari o svolgono qualsiasi attività potenzialmente pericolosa (vedi anche sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Modalità e posologia.

La terapia con il medicinale Sabril può essere iniziata soltanto da uno specialista in epilettologia, neurologia o neurologia pediatrica. Il proseguimento del trattamento deve essere concordato e svolgersi sotto la supervisione di uno specialista in epilettologia, neurologia o neurologia pediatrica.

Sabril è indicato per somministrazione orale una o due volte al giorno ed è possibile assumerlo prima o dopo i pasti.

Se dopo un adeguato periodo di trattamento con vigabatrin non si ottiene un miglioramento clinicamente significativo dei sintomi dell'epilessia, il trattamento non deve essere proseguito. L'uso del vigabatrin deve essere interrotto gradualmente sotto stretta supervisione medica.

La forma compresse non deve essere utilizzata nei bambini al di sotto dei 6 anni di età a causa del rischio di inalazione nelle vie respiratorie.

Adulti

L'efficacia massima si osserva generalmente con dosi comprese tra 2–3 g/giorno. La dose iniziale di 1 g/giorno deve essere aggiunta alla terapia antiepilettica in corso del paziente. Successivamente, la dose giornaliera deve essere titolata con incrementi di 0,5 g a intervalli settimanali, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità. La dose massima raccomandata è di 3 g/giorno.

Non esiste una correlazione diretta tra la concentrazione plasmatica e l'efficacia. La durata dell'azione del medicinale dipende dalla velocità di risintesi della GABA-transaminasi e non dalla concentrazione plasmatica del farmaco (vedere anche le sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Bambini

Epilessia parziale resistente

La dose iniziale raccomandata di vigabatrin nei bambini è di 40 mg/kg/giorno.

Le dosi raccomandate per la terapia di mantenimento in base al peso corporeo sono le seguenti:

Massa corporea	Dosaggio
10–15 kg	0,5–1 g/giorno
15–30 kg	1–1,5 g/giorno
30–50 kg	1,5–3 g/giorno
> 50 kg	2–3 g/giorno

Non si deve superare la dose massima raccomandata in ciascuna di queste categorie.

Monoterapia delle spasmi infantili (sindrome di West)

La dose iniziale raccomandata è di 50 mg/kg/giorno, ovvero 1 compressa 1 volta al giorno. Se necessario, la dose può essere titolata durante un periodo di una settimana. Sono state osservate un'adeguata tollerabilità con dosi fino a 150 mg/kg/giorno.

Se al bambino risulta difficile deglutire la compressa, è possibile utilizzare il medicinale Sabril sotto forma di granuli per assunzione orale.

Se non è possibile ottenere le dosi necessarie del medicinale Sabril in base al peso corporeo, si devono utilizzare alternative terapeutiche per la monoterapia degli spasmi infantili (sindrome di West).

Pazienti anziani e pazienti con compromissione della funzionalità renale

Poiché il vigabatrin viene eliminato attraverso i reni, si deve prestare cautela quando si somministra il medicinale a pazienti anziani e, in particolare, a pazienti con clearance della creatinina inferiore a 60 ml/min. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose o della frequenza di somministrazione. Tali pazienti potrebbero rispondere a dosi più basse del farmaco. Si deve monitorare attentamente lo stato di questi pazienti per rilevare effetti indesiderati come sedazione o confusione mentale (vedere sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Bambini.

Il medicinale deve essere somministrato ai bambini in base alle indicazioni e in funzione del peso corporeo, come indicato nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

La formulazione in compresse di vigabatrin non deve essere somministrata ai bambini al di sotto dei 6 anni di età a causa del rischio di aspirazione nelle vie respiratorie.

Sovradosaggio.

Sintomi

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di vigabatrin. Nei casi descritti, le dosi assunte erano generalmente comprese tra 7,5 e 30 g; tuttavia, sono stati riportati anche casi di assunzione fino a 90 g. Circa nella metà dei casi, l’assunzione riguardava più farmaci. I sintomi più comuni comprendevano sonnolenza o coma. Altri sintomi riportati meno frequentemente comprendevano vertigini, cefalea, psicosi, depressione respiratoria o apnea, bradicardia, ipotensione, agitazione, irritabilità, confusione mentale, comportamento anomalo e disturbi del linguaggio. Nessun caso di sovradosaggio ha causato decesso.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. Si devono adottare le normali misure di supporto. È possibile adottare misure per rimuovere il farmaco non assorbito. Il carbone attivo ha mostrato una scarsa capacità di assorbire il vigabatrin in uno studio in vitro. L’efficacia dell’emodialisi nel trattamento del sovradosaggio di vigabatrin non è nota. In singoli casi di pazienti con insufficienza renale trattati con dosi terapeutiche di vigabatrin, l’emodialisi ha ridotto la concentrazione plasmatica di vigabatrin del 40–60%.

Effetti indesiderati

Nei pazienti trattati con vigabatrin sono stati osservati frequentemente disturbi del campo visivo, sia lievi che gravi. Disturbi gravi possono portare a una perdita della capacità lavorativa. Tali difetti si manifestano generalmente dopo alcuni mesi o addirittura anni di trattamento con vigabatrin. I dati cumulativi degli studi indicano che circa un terzo dei pazienti trattati con vigabatrin presenta difetti del campo visivo (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Negli studi clinici controllati, circa il 50 % dei pazienti ha manifestato effetti indesiderati durante il trattamento con vigabatrin. Negli adulti, la maggior parte degli effetti indesiderati è correlata al sistema nervoso centrale, tra cui sedazione, sonnolenza, affaticamento e difficoltà di concentrazione. Nei bambini, al contrario, si sono osservati più frequentemente agitazione o eccitazione. La frequenza di tali effetti indesiderati è generalmente più elevata all’inizio del trattamento e tende a diminuire gradualmente nel tempo.

Come con qualsiasi medicinale antiepilettico, in alcuni pazienti trattati con vigabatrin può verificarsi un aumento della frequenza delle crisi convulsive o persino lo stato epilettico. I pazienti con crisi miocloniche sono particolarmente predisposti a sviluppare tali effetti. L’insorgenza di nuove crisi miocloniche o il peggioramento di crisi miocloniche preesistenti è stata osservata in casi rari.

Nella tabella seguente sono riportati gli effetti indesiderati osservati con l’uso di vigabatrin, classificati secondo la frequenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100 – < 1/10); non frequenti (≥ 1/1000 – < 1/100); rari (≥ 1/10000 – < 1/1000); molto rari (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

	Molto frequente	Frequente	Non comune	Raro	Molto raro	Frequenza non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico		anemia
Disturbi psichici*		eccitazione, aggressività, nervosismo, depressione, reazione paranoide, insonnia	ipomania, mania, disturbi psicotici	suicidio tentato	allucinazioni
Patologie del sistema nervoso	sonnolenza	disturbi del linguaggio, cefalea, capogiri, parestesia, disturbi dell'attenzione e della memoria, riduzione delle capacità cognitive (disturbi del pensiero), tremore	disturbi della coordinazione (atassia)	encefalopatia**	neurite ottica	alterazioni cerebrali alla risonanza magnetica (RM), edema intramidollare, in particolare nei neonati/piccoli bambini (vedere il paragrafo «Informazioni importanti»), movimenti anomali, inclusi distonia, discinesia e ipertonia, anche in relazione ad alterazioni alla RM (vedere il paragrafo «Informazioni importanti»)
Patologie dell'occhio	difetti del campo visivo	annebbiamento della vista, visione doppia, nistagmo		lesioni retiniche (principalmente periferiche)	atrofia del nervo ottico	riduzione dell'acuità visiva
Patologie gastrointestinali		nausea, vomito, dolore addominale
Patologie epatobiliari					epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		alopecia	eruzioni cutanee	angioedema, orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	artralgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	affaticamento	edemi, irritabilità
Esami diagnostici***		aumento di peso

*Durante il trattamento con vigabatrina sono state segnalate reazioni psichiatriche. Tali reazioni sono state osservate sia in pazienti con anamnesi psichiatrica che in quelli senza. Generalmente, esse erano reversibili riducendo il dosaggio o interrompendo gradualmente il trattamento (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). La depressione è una reazione psichiatrica osservata frequentemente negli studi clinici, ma raramente ha richiesto l’interruzione del trattamento con vigabatrina.

** Sono stati riportati casi rari di sintomi di encefalopatia, come marcata sedazione, stordimento o confusione mentale, associati alla presenza aspecifica di onde lente all’elettroencefalogramma, subito dopo l’inizio del trattamento con vigabatrina. Tali reazioni sono reversibili riducendo il dosaggio o interrompendo l’assunzione di vigabatrina (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

*** I risultati degli esami di laboratorio indicano che il trattamento con vigabatrina non provoca nefrotossicità. È stato osservato un abbassamento dei livelli di ALT e AST, ritenuto dovuto all’inibizione di queste aminotransferasi da parte della vigabatrina.

Reazioni avverse osservate nei bambini

Nei bambini, durante il trattamento con vigabatrina, sono state molto frequentemente osservate alterazioni psichiatriche, in particolare agitazione e eccitazione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’eventuale mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

n. 100 (10 × 10): 10 compresse rivestite con film in blister; 10 blister in una confezione di cartone.

n. 100 (10 × 10): 10 compresse rivestite con film in blister; 10 blister in una confezione di cartone con etichetta in lingua ucraina.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

PATEON FRANCIA, Francia / PATHEON FRANCE, France.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

40 boulevard de Champaret, BOURGOIN JALLIEU, 38300, France.