ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE RIZOPTAN® (RIZOPTAN)

Composizione:

sostanza attiva: rizatriptan;

1 compressa contiene 14,53 mg di benzoato di rizatriptan, corrispondente a 10 mg di rizatriptan;

sostanze eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma rotonda, piatte cilindriche, con smussi, con linea di frattura su un lato, di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci utilizzati nell'emicrania. Agonisti selettivi dei recettori 5-HT1 della serotonina. Rizatriptan. Codice ATC N02C C04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il rizatriptan si lega in modo selettivo e con elevata affinità ai recettori umani 5-HT1B e 5-HT1D ed ha un effetto trascurabile o nullo e nessuna attività farmacologica sui recettori 5-HT2, 5-HT3, α1-, α2- o β-adrenergici, D1-, D2-dopaminergici, H1-istaminergici, muscarinici o benzodiazepinici.

L’attività terapeutica del rizatriptan nel trattamento del dolore cefalico da emicrania può essere spiegata dal suo effetto agonista sui recettori 5-HT1B e 5-HT1D dei vasi sanguigni intracranici extracerebrali, che si ritiene si dilatino durante un attacco, e sui nervi sensoriali trigeminali che li innervano. L’attivazione dei recettori 5-HT1B e 5-HT1D può portare alla riduzione del diametro dei vasi sanguigni intracranici responsabili del dolore e all’inibizione del rilascio di neuropeptide, determinando una riduzione dell’infiammazione dei tessuti sensibili e una diminuzione della trasmissione del segnale doloroso centrale trigeminale.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il rizatriptan viene rapidamente e completamente assorbito. La biodisponibilità media delle compresse per via orale è di circa il 40–45% e la concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta mediamente dopo circa 1–1,5 ore (Tmax). L’assunzione orale di rizatriptan durante un pasto ricco di grassi non ha influenzato il grado di assorbimento del rizatriptan, ma l’assorbimento è stato ritardato di circa un’ora.

Effetto del cibo: il Tmax viene ritardato di circa 1 ora se le compresse vengono assunte in stato di sazietà.

Distribuzione

Il rizatriptan si lega minimamente alle proteine plasmatiche (14%). Il volume di distribuzione è di circa 140 l negli uomini e 110 l nelle donne.

Biotrasformazione

Il principale percorso metabolico del rizatriptan avviene attraverso la desaminazione ossidativa mediata dalla monoaminoossidasi-A (MAO-A), che forma un metabolita acido indoloacetico, privo di attività farmacologica. Viene prodotta una piccola quantità di N-monodesmetil-rizatriptan, un metabolita la cui attività è simile a quella della sostanza primaria sui recettori 5-HT1B/1D, ma che non esercita un effetto significativo sull’attività farmacodinamica del rizatriptan. La concentrazione plasmatica di N-monodesmetil-rizatriptan è pari a circa il 14% di quella della sostanza primaria ed è eliminato alla stessa velocità. Altri metaboliti minori includono l’N-ossido, il composto 6-idrossi e il coniugato solfato del metabolita 6-idrossi. Nessuno di questi metaboliti secondari mostra attività farmacologica.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di dosi superiori al range 2,5–10 mg, l’area sotto la curva (AUC) aumenta quasi proporzionalmente. Negli uomini e nelle donne, l’emivita media del rizatriptan nel plasma è di 2–3 ore. Il clearance plasmatico del rizatriptan è mediamente di circa 1000–1500 ml/min negli uomini e di circa 900–1100 ml/min nelle donne; circa il 20–30% di questo valore corrisponde al clearance renale. Dopo somministrazione orale di rizatriptan marcato con 14C, circa l’80% della radioattività viene escreta con le urine e circa il 10% della dose con le feci. Ciò indica che i metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso i reni.

In base al metabolismo presistemico del rizatriptan, circa il 14% della dose orale viene escreto nelle urine in forma invariata, mentre il 51% viene escreto come metabolita acido indoloacetico. Meno dell’1% viene escreto nelle urine come metabolita attivo N-monodesmetil.

Quando il rizatriptan viene assunto alle dosi massime, non si verifica accumulo del farmaco nel plasma.

Caratteristiche in diversi pazienti

Pazienti con attacchi di emicrania. L’attacco di emicrania non influenza la farmacocinetica del rizatriptan.

Sesso. Negli uomini, l’AUC del rizatriptan (10 mg per via orale) era di circa il 25% inferiore rispetto alle donne, la Cmax era inferiore dell’11% e il Tmax era simile. Questa differenza farmacocinetica apparente non ha rilevanza clinica.

Pazienti anziani. Le concentrazioni plasmatiche di rizatriptan sono analoghe a quelle osservate nei pazienti giovani.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica (punteggio Child-Pugh da 5 a 6). È noto che dopo somministrazione orale, nei pazienti con insufficienza epatica, le concentrazioni plasmatiche di rizatriptan sono state simili a quelle osservate in giovani uomini e donne partecipanti allo studio. Un aumento significativo dell’AUC (del 50%) e della Cmax (del 25%) è stato osservato nei pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh 7). La farmacocinetica nei pazienti con punteggio Child-Pugh >7 (insufficienza epatica grave) non è stata studiata.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale. È noto che nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina 10–60 ml/min/1,73 m²), l’AUC del rizatriptan non presentava differenze significative rispetto a quella dei volontari sani. Nei pazienti in emodialisi (clearance della creatinina <10 ml/min/1,73 m²), l’AUC del rizatriptan era di circa il 44% superiore rispetto a quella dei pazienti con funzionalità renale normale. La Cmax plasmatica del rizatriptan nei pazienti con insufficienza renale di qualsiasi grado era simile a quella dei volontari sani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Terapia d’urgenza della fase dolorosa negli attacchi di emicrania, con o senza aura.

Controindicazioni

Ipersensibilità al rizatriptano o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Somministrazione concomitante con inibitori della monoaminoossidasi (MAO) o entro due settimane dal termine del trattamento con inibitori della MAO.

Insufficienza epatica grave o insufficienza renale grave.

Anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio.

Ipertensione arteriosa moderata o grave, nonché ipertensione arteriosa lieve non trattata.

Malattia coronarica accertata, inclusa cardiopatia ischemica (angina pectoris, infarto miocardico in anamnesi o ischemia asintomatica documentata), segni e sintomi di cardiopatia ischemica o angina di Prinzmetal.

Malattie dei vasi sanguigni periferici.

Somministrazione concomitante di rizatriptano ed ergotamina, derivati alcaloidi dell’ergot (inclusa la metisergide) o altri agonisti del recettore 5-HT1B/1D.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Ergotamina, derivati alcaloidi dell’ergot (inclusa la metisergide), altri agonisti dei recettori 5-HT1B/1D. A causa dell’effetto additivo, la somministrazione concomitante di rizatriptano ed ergotamina, derivati alcaloidi dell’ergot (inclusa la metisergide) o altri agonisti dei recettori 5-HT1B/1D (ad esempio sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano) aumenta il rischio di vasocostrizione delle arterie coronarie e di effetto ipertensivo. Tale combinazione è controindicata (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Inibitori della MAO. Il rizatriptano è principalmente metabolizzato dal sottotipo A della monoaminoossidasi (MAO-A). La concentrazione plasmatica del rizatriptano e del suo metabolita attivo N-monodesmetilrizatriptano aumenta con la somministrazione concomitante di un inibitore selettivo e reversibile della MAO-A. Si prevede un effetto simile o maggiore con inibitori non selettivi e reversibili della MAO (ad esempio linezolid). A causa del rischio di insorgenza di coronospasmo e ipertensione arteriosa, l’uso del rizatriptano in pazienti che assumono inibitori della MAO è controindicato (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Beta-bloccanti. La concentrazione plasmatica del rizatriptano può aumentare con l’assunzione concomitante di propranololo. Tale aumento è probabilmente dovuto all’interazione nel metabolismo primario dei due farmaci, poiché la MAO-A svolge un ruolo nel metabolismo sia del rizatriptano che del propranololo. Tale interazione determina un aumento medio dell’AUC e della Cmax fino al 70-80%. Nei pazienti che assumono propranololo, si raccomanda di utilizzare il rizatriptano alla dose di 5 mg (vedere paragrafo «Modalità e posologia d’uso»).

I farmaci nadololo e metoprololo non alterano la concentrazione plasmatica del rizatriptano.

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina/inibitori del reuptake della noradrenalina e della serotonina e sindrome serotoninergica. Sono stati riportati casi di pazienti con sintomi simili alla sindrome serotoninergica (inclusi alterazioni dello stato psichico, alterazioni del sistema nervoso autonomo e disturbi neuromuscolari) che si sono manifestati dopo l’assunzione di inibitori del reuptake della serotonina/inibitori del reuptake della noradrenalina e della serotonina e triptani (vedere paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Studi in vitro indicano che il rizatriptano inibisce il citocromo P450 2D6 (CYP2D6). Non sono disponibili dati clinici sull’interazione. Quando si prescrive rizatriptano a pazienti che assumono substrati del CYP2D6, si deve considerare il potenziale di interazione.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il rizatriptano deve essere somministrato soltanto ai pazienti ai quali sia stata chiaramente diagnosticata l’emicrania. Il rizatriptano non deve essere somministrato ai pazienti con emicrania basilaris o emicrania emiplegica.

Il rizatriptano non deve essere utilizzato per il trattamento di cefalee atipiche, ovvero quelle che potrebbero essere associate a patologie potenzialmente gravi (ad esempio ictus, rottura di aneurisma), nelle quali il restringimento dei vasi cerebrali potrebbe risultare pericoloso.

L’assunzione di rizatriptano può essere associata a sintomi transitori, inclusi dolore al petto e sensazione di costrizione al torace, che possono assumere carattere intenso e interessare la gola. Se tali sintomi fanno sospettare una cardiopatia ischemica, l’assunzione del farmaco deve essere interrotta e deve essere effettuata un’adeguata valutazione diagnostica.

Come altri agonisti dei recettori 5-HT1B/1D, il rizatriptano non deve essere somministrato senza un’adeguata valutazione clinica ai pazienti con possibile malattia cardiaca o con rischio di malattia coronarica (ad esempio pazienti con ipertensione arteriosa, diabete mellito, fumatori o soggetti in terapia sostitutiva con nicotina; uomini di età superiore ai 40 anni, donne in post-menopausa, pazienti con blocco intraventricolare e pazienti con anamnesi familiare di gravi malattie coronariche). L’indagine cardiologica potrebbe non identificare tutti i pazienti con malattia cardiaca; in casi molto rari, gravi complicanze cardiache si sono verificate in pazienti senza patologie cardiovascolari preesistenti durante l’assunzione di agonisti dei recettori 5-HT1. Il rizatriptano non deve essere somministrato ai pazienti con aterosclerosi coronarica diagnosticata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Gli agonisti del recettore 5-HT1B/1D sono associati a coronospasmo. In alcuni casi, con l’uso di agonisti del recettor 5-HT1B/1D, sono stati riportati ischemia o infarto del miocardio.

Altri agonisti del recettore 5-HT1B/1D (ad esempio il sumatriptano) non devono essere somministrati contemporaneamente al rizatriptano.

Si raccomanda di attendere almeno 6 ore dopo l’assunzione di rizatriptano prima di assumere farmaci della serie degli ergotaminici (ad esempio ergotamina, diidroergotamina o metisergide). Prima di assumere rizatriptano, è necessario assicurarsi che siano trascorse almeno 24 ore dall’ultima assunzione di farmaci contenenti ergotamina.

Dopo la somministrazione concomitante di triptani e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o inibitori della ricaptazione della noradrenalina e della serotonina sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica (inclusi alterazioni dello stato mentale, disfunzioni del sistema nervoso autonomo e disturbi neuromuscolari). Tali reazioni possono essere gravi. Se la somministrazione concomitante di rizatriptano e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o inibitori della ricaptazione della noradrenalina e della serotonina è clinicamente indicata, si raccomanda un’adeguata sorveglianza del paziente, specialmente all’inizio del trattamento, durante l’aumento del dosaggio o quando si aggiunge un altro agente serotoninergico.

Gli effetti indesiderati si verificano più frequentemente con l’uso concomitante di triptani (agonisti 5-HT1B/1D) e prodotti a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Nei pazienti che assumono triptani, tra cui il rizatriptano, può svilupparsi un edema di Quincke (ad esempio edema del viso, della lingua e della laringe). Se si verifica un edema angioneurotico della lingua o della faringe, il paziente deve essere tenuto sotto controllo medico fino alla scomparsa dei sintomi. Il trattamento con triptani deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un farmaco appartenente a una classe terapeutica diversa.

Il medicinale contiene lattosio; pertanto, i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Nella prescrizione del rizatriptano a pazienti che assumono substrati del CYP2D6, è necessario considerare il potenziale rischio di interazioni.

Cefalea da uso eccessivo di farmaci

Un uso prolungato di qualsiasi farmaco analgesico per il trattamento del mal di testa può aggravare il mal di testa. Se si verifica tale situazione (o se ne sospetta l’insorgenza), è necessario consultare il medico e interrompere il trattamento. La cefalea da uso eccessivo di farmaci può essere sospettata in pazienti che presentano mal di testa frequente o quotidiano, nonostante l’assunzione regolare di farmaci per il mal di testa.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Funzione riproduttiva

L’effetto sul sistema riproduttivo nell’uomo non è stato studiato. È noto che studi su animali hanno mostrato un effetto minimo sulla funzione riproduttiva a concentrazioni plasmatiche molto superiori alle concentrazioni terapeutiche nell’uomo (più di 500 volte superiori).

Uso durante la gravidanza

Un numero moderato di dati su donne in gravidanza (da 300 a 1000 casi di gravidanza) indica l’assenza di tossicità malformativa dopo l’assunzione di rizatriptano nel primo trimestre di gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato tossicità riproduttiva.

I dati sull’uso di rizatriptano nel secondo e terzo trimestre di gravidanza sono limitati. L’uso di rizatriptano durante la gravidanza può essere preso in considerazione se clinicamente necessario.

Uso durante l’allattamento

Il rizatriptano viene escreto nel latte materno in basse concentrazioni, con una dose relativa media per il neonato inferiore all’1% (inferiore al 6% nel peggiore dei casi, basata sulla Cmax nel latte). Il rizatriptano deve essere somministrato con cautela alle donne che allattano. L’esposizione del neonato deve essere minimizzata evitando l’allattamento per 12 ore dopo l’assunzione di rizatriptano.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

In alcuni pazienti, l’emicrania o l’assunzione di rizatriptano possono causare sonnolenza. È stato inoltre riportato che in alcuni pazienti che hanno assunto rizatriptano si è verificata vertigine. Pertanto, durante gli episodi di emicrania e dopo l’assunzione di rizatriptano, i pazienti devono valutare la propria capacità di svolgere compiti complessi.

Modalità e posologia di somministrazione.

Si somministra per via orale. Non utilizzare il medicinale Rizotan® a scopo profilattico.

Le compresse devono essere ingerite intere, accompagnate da liquidi.

Effetto del cibo: se assunto contemporaneamente al cibo, l'assorbimento di rizatriptan è ritardato di circa 1 ora. Pertanto, l'inizio dell'azione del medicinale può essere ritardato se assunto in stato di sazietà (vedere anche la sezione «Proprietà farmacologiche»).

La dose raccomandata è di 10 mg.

Assunzione ripetuta: la dose successiva può essere assunta non prima di 2 ore; nel periodo di 24 ore non devono essere assunte più di due dosi.

In caso di ricomparsa del mal di testa entro le successive 24 ore: se il mal di testa ritorna dopo un iniziale miglioramento, può essere assunta un’ulteriore dose. È necessario rispettare le indicazioni di dosaggio sopra riportate.
In assenza di effetto: l'efficacia di una dose ripetuta per il trattamento dello stesso episodio, qualora la prima dose non abbia avuto effetto, non è stata valutata negli studi clinici con rizatriptan. Pertanto, se dopo l’assunzione della prima dose non si verifica alcun effetto terapeutico, non deve essere assunta una seconda dose per trattare lo stesso episodio.

Gli studi con rizatriptan hanno dimostrato che, anche in assenza di effetto terapeutico durante un episodio, rimane comunque una probabilità di ottenere un effetto terapeutico nei successivi episodi.

Ad alcuni pazienti deve essere prescritto il medicinale Rizotan® a dose ridotta (5 mg), specialmente ai seguenti gruppi di pazienti:

pazienti che assumono propranololo (rizatriptan deve essere assunto non prima di 2 ore dopo l’assunzione di propranololo);
pazienti con insufficienza renale lieve o moderata;
pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata.

L’intervallo tra due dosi deve essere di almeno 2 ore; nel periodo di 24 ore non devono essere assunte più di 2 dosi.

Pazienti di età pari o superiore a 65 anni

L'efficacia e la sicurezza dell'assunzione di rizatriptan nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non sono state studiate sistematicamente.

Popolazione pediatrica.

L'efficacia e la sicurezza d’uso del medicinale Rizotan® nei bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Rizatriptan 40 mg (assunto come singola dose o come due dosi con intervallo di 2 ore tra una dose e l’altra) è generalmente ben tollerato; gli effetti indesiderati più comuni osservati con l’assunzione del medicinale sono stati vertigini e sonnolenza.

In uno studio di farmacologia clinica in cui 12 adulti hanno assunto rizatriptan in una dose cumulativa totale di 80 mg (nell’arco di 4 ore), in due soggetti sono state osservate perdita di coscienza e/o bradicardia. In una persona, una donna di 29 anni, 3 ore dopo l’assunzione di un totale di 80 mg di rizatriptan (assunti nell’arco di 2 ore) sono stati registrati vomito, bradicardia e vertigini. Dopo lo sviluppo di questi sintomi si è verificata una blocco atrioventricolare di III grado, sensibile all’atropina. In un secondo soggetto, un uomo di 25 anni, immediatamente dopo una dolorosa puntura venosa si sono verificate vertigini transitorie, perdita di coscienza, incontinenza urinaria e una pausa sistolica di 5 secondi (osservata sul monitoraggio ECG). La puntura venosa era stata effettuata 2 ore dopo che il paziente aveva assunto una dose totale di 80 mg di rizatriptan (assunti nell’arco di 4 ore).

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi ipertensione o altri sintomi cardiovascolari più gravi. Nei pazienti in cui si sospetta un sovradosaggio di rizatriptan, si raccomanda il lavaggio gastrico (ad esempio mediante lavanda gastrica), seguito dall’assunzione di carbone attivo. Successivamente, deve essere effettuato un monitoraggio clinico ed elettrocardiografico per almeno 12 ore, anche in assenza di sintomi clinici.

L’effetto dell’emodialisi e della dialisi peritoneale sulla concentrazione plasmatica di rizatriptan non è noto.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni sono capogiri, sonnolenza e debolezza/stanchezza. La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto frequente (≥1/10), frequente (≥1/100, <1/10), non frequente (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (≤1/10.000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stimata dai dati disponibili).

Dal sistema immunitario: raro – reazioni allergiche, anafilassi/reazione anafilattoide.

Dal sistema psichico: frequente – insonnia; non frequente – disorientamento, irritabilità.

Dal sistema nervoso: frequente – capogiri, sonnolenza, pararestesia, cefalea, ipoestesia, riduzione dell'attività mentale; non frequente – atassia, tremore, vertigini, disgeusia/gusto alterato, sincope; frequenza non nota – convulsioni, sindrome serotoninica.

Organi della vista: non frequente – vista offuscata.

Dal sistema cardiaco e vascolare: frequente – palpitazioni, vampate; non frequente – aritmia, tachicardia, alterazioni dell'ECG, ipertensione; raro – disturbi della circolazione cerebrale (secondo segnalazioni, la maggior parte di questi effetti indesiderati si è verificata in pazienti con fattori di rischio per malattie delle arterie coronarie), bradicardia; frequenza non nota – ischemia o infarto del miocardio (secondo segnalazioni, la maggior parte di questi effetti indesiderati si è verificata in pazienti con fattori di rischio per malattie delle arterie coronarie), ischemia dei vasi periferici.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino: frequente – fastidio alla gola; non frequente – dispnea; raro – respiro sibilante.

Dal tratto gastrointestinale: frequente – nausea, bocca secca, vomito, diarrea, dispepsia; non frequente – sensazione di sete; frequenza non nota – colite ischemica.

Da cute e tessuti sottocutanei: frequente – arrossamento; non frequente – prurito, orticaria, angioedema (ad esempio, gonfiore del viso, della lingua e della gola), eruzioni cutanee, aumento della sudorazione; frequenza non nota – necrolisi epidermica tossica.

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo: frequente – sensazione di pesantezza, rigidità, dolore al collo; non frequente – rigidità, debolezza muscolare, dolore al volto, mialgia.

Disturbi generali: frequente – astenia/stanchezza, dolore addominale o toracico.

Periodo di validità. 3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Conservare fuori dalla portata dei bambini, nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Confezione. 3 compresse in un blister; 1, 2 o 3 blister in una confezione di cartone; 10 compresse in un blister; 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. S.r.l. «Pharma Start».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività. Ucraina, 03124, Kiev, viale Václav Havel, 8.