Rizotan®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RIZOPTAN® (RIZOPTAN)

Composición:

Principio activo: rizatriptán.

Cada tableta contiene benzoato de rizatriptán 14,53 mg, equivalente a rizatriptán 10 mg.

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas de forma redonda, planocilíndricas, con ranura y marca en un lado, de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos utilizados en la migraña. Agonistas selectivos de los receptores 5-HT1 de la serotonina. Rizatriptán. Código ATC N02C C04.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

El rizatriptán se une de forma selectiva y con alta afinidad a los receptores humanos 5-HT1B y 5-HT1D, y tiene un efecto insignificante o nulo sobre los receptores 5-HT2, 5-HT3, adrenérgicos α1, α2 o β, dopaminérgicos D1, D2, histamínicos H1, muscarínicos o benzodiazepínicos.

La actividad terapéutica del rizatriptán en el tratamiento del dolor de cabeza asociado a la migraña puede explicarse por su acción agonista sobre los receptores 5-HT1B y 5-HT1D localizados en los vasos sanguíneos intracraneales extracerebrales, que se cree se dilatan durante un episodio, y en las neuronas sensoriales del trigémino que los inervan. La activación de estos receptores 5-HT1B y 5-HT1D puede provocar la constricción de los vasos sanguíneos intracraneales implicados en el dolor, así como la inhibición de la liberación de neuropéptidos, lo que reduce la inflamación de los tejidos sensibles y disminuye la transmisión del impulso doloroso central trigeminal.

Farmacocinética

Absorción

Tras la administración oral, el rizatriptán se absorbe rápidamente y de forma completa. La biodisponibilidad media de las tabletas tras la administración oral es de aproximadamente el 40-45 %, y la concentración máxima en plasma (Cmax) se alcanza aproximadamente entre 1 y 1,5 horas (Tmax). La ingesta de rizatriptán con una comida rica en grasas no afecta al grado de absorción del rizatriptán, aunque su absorción se retrasa aproximadamente una hora.

Efecto de los alimentos: Tmax se retrasa aproximadamente 1 hora si las tabletas se toman con el estómago lleno.

Distribución

El rizatriptán se une mínimamente a las proteínas plasmáticas (14 %). El volumen de distribución es de aproximadamente 140 L en hombres y 110 L en mujeres.

Biotransformación

La vía principal del metabolismo del rizatriptán es la desaminación oxidativa por la monoaminooxidasa-A (MAO-A), formando un metabolito ácido indolilacético, que no es farmacológicamente activo. Se forma una pequeña cantidad de N-monodesmetil-rizatriptán, un metabolito cuya actividad es similar a la de la sustancia original sobre los receptores 5-HT1B/1D, aunque no tiene un impacto significativo en la actividad farmacodinámica del rizatriptán. La concentración plasmática de N-monodesmetil-rizatriptán es aproximadamente el 14 % de la concentración de la sustancia original, y se elimina a una velocidad similar. Otros metabolitos secundarios incluyen el N-óxido, el compuesto 6-hidroxi y el conjugado sulfato del metabolito 6-hidroxi. Ninguno de estos metabolitos secundarios presenta actividad farmacológica.

Eliminación

Tras la administración oral de dosis superiores al rango de 2,5-10 mg, el área bajo la curva (AUC) aumenta casi proporcionalmente. En hombres y mujeres, la vida media de eliminación del rizatriptán en plasma es de aproximadamente 2-3 horas. El aclaramiento del rizatriptán en plasma es de aproximadamente 1000-1500 ml/min en hombres y de aproximadamente 900-1100 ml/min en mujeres; aproximadamente el 20-30 % de este aclaramiento corresponde al renal. Tras la administración oral de rizatriptán marcado con 14C, aproximadamente el 80 % de la radiactividad se elimina por orina y aproximadamente el 10 % de la dosis se elimina por heces. Esto indica que los metabolitos se excretan principalmente por vía renal.

Debido al metabolismo presistémico del rizatriptán, aproximadamente el 14 % de la dosis oral se excreta inalterado por orina, mientras que el 51 % se excreta como metabolito del ácido indolilacético. Menos del 1 % se excreta por orina como el metabolito activo N-monodesmetil.

Cuando se administra rizatriptán en dosis máximas, no se produce acumulación diaria del fármaco en plasma.

Características en diferentes pacientes

Pacientes con crisis de migraña. La crisis de migraña no afecta a la farmacocinética del rizatriptán.

Sexo. En hombres, el AUC del rizatriptán (10 mg por vía oral) fue aproximadamente un 25 % menor que en mujeres, la Cmax un 11 % menor, y el Tmax fue aproximadamente similar. Esta diferencia farmacocinética aparente no tiene relevancia clínica.

Pacientes de edad avanzada. Las concentraciones plasmáticas de rizatriptán son similares a las observadas en pacientes jóvenes.

Pacientes con alteración de la función hepática (grado de insuficiencia hepática según Child-Pugh: 5-6 puntos). Se sabe que tras la administración oral en pacientes con insuficiencia hepática, las concentraciones plasmáticas de rizatriptán son similares a las observadas en hombres y mujeres jóvenes que participaron en el estudio. Se observó un aumento significativo del AUC (en un 50 %) y de la Cmax (en un 25 %) en pacientes con insuficiencia hepática moderada (grado Child-Pugh: 7 puntos). En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh >7 puntos), la farmacocinética no ha sido estudiada.

Pacientes con alteración de la función renal. Se sabe que en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina de 10-60 ml/min/1,73 m²), el AUC del rizatriptán no presenta diferencias significativas respecto al AUC en voluntarios sanos. En pacientes en hemodiálisis (aclaramiento de creatinina <10 ml/min/1,73 m²), el AUC del rizatriptán fue aproximadamente un 44 % mayor que en pacientes con función renal normal. La Cmax del rizatriptán en plasma en pacientes con insuficiencia renal de cualquier grado fue similar a la de voluntarios sanos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento agudo de la fase dolorosa de los ataques de migraña, con o sin aura.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al rizatriptán o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Administración concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) o administración dentro de las dos semanas posteriores a la interrupción del tratamiento con inhibidores de la MAO.

Insuficiencia hepática grave o insuficiencia renal grave.

Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.

Hipertensión arterial moderada o grave, así como hipertensión arterial leve no tratada.

Enfermedad coronaria establecida, incluyendo cardiopatía isquémica (angina de pecho, infarto de miocardio previo o isquemia asintomática documentada), signos y síntomas de cardiopatía isquémica o angina de Prinzmetal.

Enfermedades de los vasos sanguíneos periféricos.

Administración concomitante de rizatriptán con ergotamina, derivados de alcaloides del cornezuelo del centeno (incluyendo metisergida) u otros agonistas del receptor 5-HT1B/1D.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Ergotamina, derivados de alcaloides del cornezuelo del centeno (incluyendo metisergida), otros agonistas de los receptores 5-HT1B/1D. Debido al efecto aditivo, la administración concomitante de rizatriptán con ergotamina, derivados de alcaloides del cornezuelo del centeno (incluyendo metisergida) u otros agonistas de los receptores 5-HT1B/1D (por ejemplo, sumatriptán, zolmitriptán, naratriptán) aumenta el riesgo de vasoconstricción de la arteria coronaria y de efectos hipertensivos. Esta combinación está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Inhibidores de la MAO. El rizatriptán se metaboliza principalmente mediante el subtipo A de la monoaminooxidasa (MAO-A). La concentración plasmática de rizatriptán y su metabolito activo N-monodesmetilrizatriptán aumenta con la administración concomitante de un inhibidor selectivo y reversible de la MAO-A. Se espera un efecto similar o mayor con inhibidores no selectivos y reversibles de la MAO (por ejemplo, linezolid). Debido al riesgo de espasmo coronario e hipertensión arterial, la administración de rizatriptán a pacientes que toman inhibidores de la MAO está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Betabloqueantes. La concentración plasmática de rizatriptán puede aumentar con la administración concomitante de propranolol. Este aumento se debe probablemente a la interacción en el metabolismo primario de ambos fármacos, ya que la MAO-A desempeña un papel en el metabolismo tanto del rizatriptán como del propranolol. Esta interacción provoca un aumento medio del AUC y de la Cmax del 70–80 %. En pacientes que toman propranolol, se debe administrar rizatriptán en una dosis de 5 mg (ver sección «Posología y forma de administración»).

Los medicamentos nadolol y metoprolol no alteran la concentración plasmática de rizatriptán.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina/inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina y síndrome serotoninérgico. Se han notificado casos de pacientes con síntomas similares al síndrome serotoninérgico (incluyendo alteración del estado mental, alteraciones del sistema nervioso autónomo y trastornos neuromusculares) tras la administración conjunta de inhibidores de la recaptación de serotonina/inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina con triptanes (ver sección «Precauciones de uso»).

Estudios in vitro muestran que el rizatriptán inhibe el citocromo P450 2D6 (CYP2D6). No existen datos clínicos sobre esta interacción. Al prescribir rizatriptán a pacientes que toman sustratos del CYP2D6, debe considerarse la posibilidad de interacciones potenciales.

Características de uso.

El rizatriptán debe administrarse únicamente a pacientes con diagnóstico claro de migraña. No debe administrarse a pacientes con migraña basilar o migraña hemipléjica.

El rizatriptán no debe utilizarse para el tratamiento de cefaleas atípicas, es decir, aquellas que podrían estar relacionadas con enfermedades potencialmente graves (por ejemplo, accidente cerebrovascular, aneurisma roto), en las que la vasoconstricción de los vasos cerebrales podría ser peligrosa.

La administración de rizatriptán puede estar asociada con síntomas transitorios, incluyendo dolor en el pecho y sensación de opresión en el pecho, que pueden ser intensos y extenderse al cuello. Si tales síntomas hacen sospechar una enfermedad isquémica cardíaca, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento y realizar los exámenes diagnósticos adecuados.

Como otros agonistas de los receptores 5-HT1B/1D, el rizatriptán no debe administrarse sin evaluación previa a pacientes con riesgo de enfermedad cardíaca o con factores de riesgo de enfermedad de las arterias coronarias (por ejemplo, pacientes con hipertensión arterial, diabetes mellitus, fumadores o usuarios de terapia sustitutiva de nicotina; hombres mayores de 40 años, mujeres en período posmenopáusico, pacientes con bloqueo intraventricular o antecedentes familiares de enfermedades coronarias graves). La evaluación cardiológica puede no detectar todos los casos de enfermedad cardíaca; en casos muy aislados, se han descrito complicaciones cardíacas graves con agonistas de los receptores 5-HT1 en pacientes sin enfermedad cardiovascular conocida. El rizatriptán está contraindicado en pacientes con diagnóstico de aterosclerosis coronaria (véase la sección «Contraindicaciones»).

Los agonistas del receptor 5-HT1B/1D se han asociado con espasmo coronario. En algunos casos, con el uso de agonistas del receptor 5-HT1B/1D se han notificado casos de isquemia o infarto de miocardio.

No deben administrarse simultáneamente otros agonistas del receptor 5-HT1B/1D (por ejemplo, sumatriptán) junto con rizatriptán.

Se recomienda esperar al menos 6 horas después de la administración de rizatriptán antes de administrar fármacos ergotamínicos (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina o metisergida). Antes de administrar rizatriptán, debe asegurarse de que hayan transcurrido al menos 24 horas desde la última dosis de un fármaco que contenga ergotamina.

Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico (incluyendo alteraciones del estado mental, disfunción del sistema nervioso autónomo y alteraciones neuromusculares) tras la administración concomitante de triptanes y de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina. Estas reacciones pueden ser graves. Si la administración concomitante de rizatriptán y de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina está indicada clínicamente, se recomienda un seguimiento adecuado del paciente, especialmente al inicio del tratamiento, durante el aumento de dosis o al añadir otro agente serotoninérgico.

Los efectos adversos son más frecuentes con la administración concomitante de triptanes (agonistas 5-HT1B/1D) y productos a base de plantas que contienen hipérico (Hypericum perforatum).

En pacientes que toman triptanes, incluyendo rizatriptán, puede desarrollarse angioedema de Quincke (por ejemplo, hinchazón de la cara, lengua y laringe). Si se produce angioedema de la lengua o de la faringe, el paciente debe permanecer bajo vigilancia médica hasta la desaparición de los síntomas. El tratamiento con triptanes debe interrumpirse inmediatamente y sustituirse por un medicamento de otra clase terapéutica.

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Al prescribir rizatriptán a pacientes que toman sustratos del CYP2D6, debe considerarse la posibilidad de interacciones.

Cefalea provocada por el uso excesivo de medicamentos

El uso prolongado de cualquier medicamento analgésico para el tratamiento del dolor de cabeza puede agravar el dolor de cabeza. Si se presenta esta situación (o se sospecha), debe consultarse con el médico y suspenderse el tratamiento. La cefalea provocada por el uso excesivo de medicamentos debe sospecharse en pacientes con cefalea frecuente o diaria, a pesar del uso regular de analgésicos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Función reproductiva

No se ha estudiado el efecto sobre la función reproductiva humana. Se sabe que estudios en animales mostraron un efecto mínimo sobre la función reproductiva a concentraciones plasmáticas mucho más altas que las concentraciones terapéuticas en humanos (más de 500 veces superiores).

Uso durante el embarazo

Una cantidad moderada de datos en mujeres embarazadas (entre 300 y 1000 embarazos) indica ausencia de toxicidad malformativa tras la administración de rizatriptán durante el primer trimestre de embarazo. Los estudios en animales no indican toxicidad reproductiva.

Los datos sobre el uso de rizatriptán durante el segundo y tercer trimestre del embarazo son limitados. El uso de rizatriptán durante el embarazo puede considerarse si es clínicamente necesario.

Uso durante la lactancia

El rizatriptán se excreta en la leche materna en bajas concentraciones, con una dosis relativa media para el lactante inferior al 1% (menos del 6% en el peor de los casos, basado en la Cmáx en la leche materna). Las mujeres en período de lactancia deben usar rizatriptán con precaución. Se debe minimizar la exposición del lactante mediante la suspensión temporal de la lactancia durante 12 horas tras la administración de rizatriptán.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

En algunos pacientes, la migraña o la administración de rizatriptán pueden causar somnolencia. También se han notificado casos de mareo en algunos pacientes que tomaron rizatriptán. Por tanto, durante los episodios de migraña y tras la administración de rizatriptán, los pacientes deben evaluar su capacidad para realizar tareas que requieran atención o habilidad.

Vía de administración y dosis.

Se administra por vía oral. No se debe utilizar el medicamento RIZOPTRAN® con fines profilácticos.

Las tabletas deben tragarse enteras, acompañadas de líquido.

Efecto de la comida: cuando se administra junto con alimentos, la absorción de rizatriptán se retrasa aproximadamente 1 hora. Por lo tanto, el inicio de acción del medicamento puede retrasarse si se toma en estado de saciedad (véase también la sección «Propiedades farmacológicas»).

La dosis recomendada es de 10 mg.

Readministración: la siguiente dosis puede administrarse no antes de 2 horas después; durante un período de 24 horas no se deben administrar más de dos dosis.

• En caso de reaparición del dolor de cabeza durante las siguientes 24 horas: si el dolor de cabeza reaparece tras la mejoría del episodio inicial, puede administrarse una dosis adicional. Debe respetarse la pauta de dosificación indicada anteriormente.
• En ausencia de efecto: durante los estudios con rizatriptán no se evaluó la eficacia de una dosis repetida para tratar el mismo episodio si la primera dosis no fue eficaz. Por lo tanto, si tras la administración de la primera dosis no se produce efecto terapéutico, no debe administrarse una segunda dosis para tratar el mismo episodio.

Los estudios con rizatriptán han demostrado que, aunque no se obtenga efecto terapéutico durante un episodio, aún existe la posibilidad de obtenerlo en episodios posteriores.

Algunos pacientes requieren una dosis menor del medicamento RIZOPTRAN® (5 mg), especialmente los siguientes grupos de pacientes:

• pacientes que toman propranolol (el rizatriptán debe administrarse no antes de 2 horas tras la toma de propranolol);
• pacientes con insuficiencia renal leve o moderada;
• pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

El intervalo entre dosis debe ser de al menos 2 horas; durante un período de 24 horas no se deben administrar más de 2 dosis.

Pacientes de 65 años o más

La eficacia y seguridad del rizatriptán en pacientes de 65 años o más no han sido estudiadas sistemáticamente.

Niños.

La eficacia y seguridad del medicamento RIZOPTRAN® en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas.

Sobredosis.

Rizatriptán 40 mg (administrado como dosis única o como dos dosis con un intervalo de 2 horas entre ellas) generalmente fue bien tolerado; los efectos adversos más frecuentes tras la administración del medicamento fueron vértigo y somnolencia.

En un estudio de farmacología clínica, 12 adultos recibieron rizatriptán en una dosis acumulativa total de 80 mg (durante 4 horas), y en dos personas se observaron pérdida de conciencia y/o bradicardia. En un caso, una mujer de 29 años, se registraron vómitos, bradicardia y vértigo 3 horas después de haber recibido un total de 80 mg de rizatriptán (durante 2 horas). Tras el desarrollo de estos síntomas, se produjo un bloqueo auriculoventricular de grado III, sensible al efecto de la atropina. En un segundo caso, un hombre de 25 años, inmediatamente tras una punción venosa dolorosa, se presentaron vértigo transitorio, pérdida de conciencia, incontinencia urinaria y una pausa sistólica de 5 segundos (en el monitor ECG). La punción venosa se realizó 2 horas después de que el paciente hubiera recibido una dosis total de 80 mg de rizatriptán (administrada durante 4 horas).

Tras una sobredosis pueden presentarse hipertensión o síntomas cardiovasculares más graves. En pacientes con sospecha de sobredosis con rizatriptán, debe realizarse la limpieza del tracto gastrointestinal (por ejemplo, lavado gástrico, seguido del uso de carbón activado). Posteriormente, debe realizarse un monitoreo clínico y electrocardiográfico durante al menos 12 horas, incluso si no se observan síntomas clínicos.

No se conoce el efecto de la hemodiálisis o la diálisis peritoneal sobre la concentración de rizatriptán en suero sanguíneo.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes son mareo, somnolencia y debilidad/fatiga. La frecuencia de las reacciones adversas se definió de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raras (≥1/10000, <1/1000), muy raras (≤1/10000), frecuencia desconocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema inmunitario: raras – reacciones alérgicas, anafilaxia/reacción anafilactoide.

Del sistema psíquico: frecuentes – insomnio; poco frecuentes – desorientación, irritabilidad.

Del sistema nervioso: frecuentes – mareo, somnolencia, paréstesia, cefalea, hipoestesia, disminución de la actividad mental; poco frecuentes – ataxia, temblor, vértigo, disgeusia/sabor desagradable, síncope; frecuencia desconocida – convulsiones, síndrome serotoninérgico.

Del órgano de la visión: poco frecuentes – visión borrosa.

Del sistema cardiocirculatorio: frecuentes – palpitaciones, sofocos; poco frecuentes – arritmia, taquicardia, alteraciones en el ECG, hipertensión; raras – trastornos de la circulación cerebral (según informes, la mayoría de estas reacciones adversas ocurrieron en pacientes con factores de riesgo para enfermedad de las arterias coronarias), bradicardia; frecuencia desconocida – isquemia o infarto de miocardio (según informes, la mayoría de estas reacciones adversas ocurrieron en pacientes con factores de riesgo para enfermedad de las arterias coronarias), isquemia de vasos periféricos.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: frecuentes – molestias en la garganta; poco frecuentes – disnea; raras – respiración sibilante.

Del tracto gastrointestinal: frecuentes – náuseas, sequedad de boca, vómitos, diarrea, dispepsia; poco frecuentes – sensación de sed; frecuencia desconocida – colitis isquémica.

De la piel y tejidos subcutáneos: frecuentes – enrojecimiento; poco frecuentes – prurito, urticaria, angioedema (por ejemplo, hinchazón de la cara, lengua y garganta), erupción cutánea, sudoración excesiva; frecuencia desconocida – necrólisis epidérmica tóxica.

Del sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo: frecuentes – sensación de pesadez, rigidez, dolor en el cuello; poco frecuentes – rigidez, debilidad muscular, dolor en la cara, mialgia.

Trastornos generales: frecuentes – astenia/fatiga, dolor abdominal o torácico.

Periodo de validez. 3 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños, en el envase original, a una temperatura no superior a 25 ºC.

Envase. 3 comprimidos por blíster; 1, 2 ó 3 blísteres por estuche de cartón; 10 comprimidos por blíster; 1 blíster por estuche de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante. S.L. «Pharma Start».

Dirección del fabricante y lugar de actividad. Ucrania, 03124, Kiev, bulevar Vatslava Havela, 8.