Rezonativ

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE REZONATIV

Composizione:

Principio attivo: Immunoglobulina anti-D umana;

1 ml di soluzione contiene 750 UI (150 µg) di immunoglobulina anti-D umana (contenuto proteico totale 165 mg, di cui almeno il 95 % costituito da immunoglobulina G umana);

Eccipienti: glicina, cloruro di sodio, acetato di sodio, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.

Il contenuto di immunoglobulina A (IgA) non supera lo 0,05 % del contenuto proteico totale.

Un’ampolla (2 ml) contiene 1500 UI (300 µg) di immunoglobulina anti-D umana.

L’attività è determinata mediante analisi quantitativa della Farmacopea Europea. L’equivalenza in unità internazionali del preparato standard internazionale è indicata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità.

Distribuzione approssimativa dei sottoclassi di IgG: IgG1 – 70,5 %, IgG2 – 26,0 %, IgG3 – 2,8 %, IgG4 – 0,8 %. Contenuto massimo di IgA: 82,5 µg/ml. Prodotto a partire dal plasma umano.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida o leggermente opalescente, incolore o di colore giallo pallido o leggermente bruno. Durante la conservazione può formarsi una leggera torbidità o una piccola quantità di inclusioni meccaniche.

Gruppo farmacoterapeutico. Sieri e immunoglobuline immunologici. Immunoglobuline. Immunoglobuline specifiche. Codice ATC J06B B01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'immunoglobulina anti-D contiene anticorpi specifici (IgG) contro l'antigene D del sistema Rh degli eritrociti umani.

Durante la gravidanza e in particolare durante il parto, gli eritrociti del feto possono passare nella circolazione materna. Se la donna è Rh(D)-negativa e il feto Rh(D)-positivo, la donna può immunizzarsi contro l'antigene Rh(D) producendo anticorpi anti-Rh(D), che attraversano la placenta e possono causare la malattia emolitica del neonato. L'immunizzazione passiva con immunoglobulina anti-D previene l'immunizzazione Rh(D) in oltre il 99% dei casi, a condizione che sia stata somministrata una dose sufficiente di immunoglobulina anti-D subito dopo l'esposizione agli eritrociti Rh(D)-positivi del feto.

Il meccanismo con cui l'immunoglobulina anti-D sopprime l'immunizzazione contro gli eritrociti Rh(D)-positivi non è noto. Tale soppressione potrebbe essere correlata alla rimozione degli eritrociti dalla circolazione prima che raggiungano le sedi immunocompetenti, oppure potrebbe derivare da meccanismi più complessi coinvolti nel riconoscimento dell'antigene estraneo e nella presentazione dell'antigene stesso da parte delle cellule appropriate nelle sedi corrispondenti, in presenza o assenza di anticorpo.

Studi sulla profilassi postnatale (studi da 1 a 6) e sulla profilassi antenatale (studio 7) nei pazienti

Sono stati avviati studi clinici sul farmaco Rezonativ allo scopo di valutare l'efficacia e la sicurezza del suo impiego. Nella Tabella 1 sono riportati i dati principali relativi all'efficacia.

Tabella 1

RPP – profilassi post-parto; ANP – profilassi intrauterina;

n. r. – non segnalato.

* 6–8 settimane prima della data prevista del parto.

Sulla base dei risultati degli studi, si può concludere che il trattamento con Rezonativ assicura un'efficace profilassi anti-D.

Studio sulla trasfusione di componenti ematici Rh-incompatibili

Nello studio 8 è stata valutata l'efficacia di Rezonativ in 21 volontari Rh-negativi ai quali sono stati somministrati globuli rossi Rh-positivi, compatibili per gruppo AB0, in quantità corrispondenti a 10 ml (1 caso), 25 ml (10 casi) e 50 ml (10 casi) di sangue del cordone ombelicale. Dopo 2–3 giorni è stato somministrato per via intramuscolare 260 µg di Rezonativ. A 6 mesi (in un caso a 9 mesi) dall'inizio dell'esperimento, in nessun soggetto sono state rilevate evidenze sierologiche di immunizzazione Rh. Nel periodo compreso tra 6 mesi e 2,5 anni, 8 soggetti del gruppo che avevano ricevuto 25 ml e tutti i 10 soggetti del gruppo che avevano ricevuto 50 ml hanno ricevuto 5 ml di sangue del cordone ombelicale Rh-positivo, compatibile per gruppo AB0. Dopo 2–3 giorni sono stati somministrati rispettivamente 260 e 333 µg di Rezonativ. Dopo ulteriori 6 mesi (in un caso dopo 8 mesi) in nessun soggetto è stata rilevata la presenza di anticorpi Rh.

Dai risultati di questo studio sperimentale si può concludere che la profilassi Rh viene raggiunta con l'uso di immunoglobulina anti-D alla dose di 10 µg per 1 ml di sangue fetale. Si è concluso che, poiché l'immunizzazione Rh rappresenta un rischio a causa del sanguinamento feto-placentare alla fine della gravidanza, Rezonativ alla dose di 260 µg previene l'immunizzazione Rh rilevabile sierologicamente in almeno 998 madri Rh-negative su 1000.

Studio farmacocinetico di Rezonativ

I principali parametri farmacocinetici e il metabolismo di Rezonativ sono stati studiati in 15 donne incinte Rh-negative, a cui Rezonativ è stato somministrato per via intramuscolare alla 28ª settimana di gravidanza. In 8 donne la dose era di 125 µg e in 7 donne di 250 µg. Inoltre, 3 donne non incinte Rh-negative hanno ricevuto una dose inferiore.

Il tempo di dimezzamento biologico dell'IgG anti-D dopo iniezione intramuscolare alla dose di 125 µg in queste donne corrispondeva a quello riportato in letteratura (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Farmacocinetica.

L'immunoglobulina umana anti-Rh (anti-D) per somministrazione intramuscolare viene assorbita lentamente nel circolo ematico del ricevente e raggiunge il livello massimo dopo 2–3 giorni.

L'immunoglobulina umana anti-Rh ha un tempo di dimezzamento di circa 3–4 settimane. Questo periodo può variare tra pazienti diversi.

Le IgG e i complessi IgG vengono degradati nelle cellule del sistema reticoloendoteliale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione dell'immunizzazione Rh(D) nelle donne in età riproduttiva Rh(D)-negative

• Profilassi antenatale.
  • Profilassi antenatale programmata.
  • Profilassi antenatale dopo complicanze della precedente gravidanza, inclusi aborto/spontaneo o minaccia di aborto, gravidanza extrauterina o mola, morte fetale intrauterina, emorragia transplacentare dovuta a sanguinamento anteparto, amniocentesi, biopsia dei villi coriali o procedure ostetriche manipolative, ad esempio versione esterna, interventi invasivi, cordocentesi, trauma addominale contusivo o intervento terapeutico sul feto.
• Profilassi postnatale.
  • Nascita di un neonato Rh(D)-positivo (D, Ddebole, Dparziale).

Trattamento di donne in età riproduttiva Rh(D)-negative dopo trasfusione di sangue Rh-positivo incompatibile o di altri prodotti contenenti eritrociti, ad esempio tromboconcentrato/massa di piastrine.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi del medicinale o a qualsiasi altro eccipiente.

Ipersensibilità all'immunoglobulina umana, in particolare nei pazienti con anticorpi anti-IgA.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato.

Il medicinale Rezonativ non deve essere somministrato per via intravascolare a causa del rischio di shock. Le iniezioni devono essere effettuate per via intramuscolare e, prima della somministrazione, è necessario aspirare con attenzione lo stantuffo della siringa per verificare che l'ago non sia entrato in un vaso sanguigno.

Nel caso di somministrazione postnatale, il medicinale è destinato alla madre. Non deve essere somministrato al neonato.

Il medicinale non è indicato per soggetti Rh(D)-positivi, né per soggetti precedentemente immunizzati dall'antigene Rh(D).

Dopo la somministrazione del medicinale, il paziente deve essere osservato per almeno 20 minuti e per almeno 1 ora in caso di somministrazione accidentale per via endovenosa.

Ipersensibilità

Le reazioni di ipersensibilità vere e proprie sono un evento raro, ma possono verificarsi reazioni allergiche all'immunoglobulina anti-D. I pazienti devono essere informati sui segni precoci di reazioni di ipersensibilità, come orticaria, orticaria generalizzata, oppressione toracica, asma, ipotensione e anafilassi. Il trattamento necessario dipende dalla natura e dalla gravità della reazione avversa.

Rezonativ contiene una piccola quantità di IgA. Nonostante l'immunoglobulina anti-D sia stata utilizzata con successo nel trattamento di singoli pazienti con deficit di IgA, i pazienti con deficit di IgA possono sviluppare anticorpi anti-IgA e possono manifestare reazioni anafilattiche dopo la somministrazione di medicinali contenenti IgA ottenuti dal plasma umano. Pertanto, il medico deve valutare il beneficio del trattamento con Rezonativ rispetto ai possibili rischi di reazioni di ipersensibilità.

Raramente, l'immunoglobulina anti-D umana può causare un calo della pressione arteriosa con reazione anafilattica, anche in pazienti precedentemente trattati con immunoglobulina umana.

La sospetta comparsa di reazioni allergiche o anafilattoidi richiede l'interruzione immediata dell'iniezione. In caso di shock, deve essere avviato un trattamento medico standard per lo shock.

Reazioni emolitiche

I pazienti sottoposti a trasfusione di sangue incompatibile e che ricevono alte dosi di immunoglobulina anti-D devono essere sottoposti a un monitoraggio clinico e biologico costante a causa del rischio di reazione emolitica.

Tromboembolia

Complicanze tromboemboliche arteriose e venose, come infarto del miocardio, ictus, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, sono state associate all'uso di immunoglobuline. Nonostante non siano state osservate complicanze tromboemboliche con l'uso di Rezonativ, i pazienti devono avere un'adeguata idratazione prima della somministrazione di immunoglobuline. È necessario prestare cautela nel trattamento di pazienti con fattori di rischio preesistenti per eventi trombotici (come ipertensione, diabete mellito, storia di malattie vascolari o complicanze trombotiche, trombofilie ereditarie o acquisite, periodi prolungati di immobilità, grave ipovolemia, malattie che aumentano la viscosità del sangue), specialmente quando vengono somministrate dosi più elevate di Rezonativ.

I pazienti devono essere informati sui sintomi precoci di complicanze tromboemboliche, come difficoltà respiratorie (dispnea), dolore e gonfiore di un arto, sintomi neurologici focali e dolore toracico; in caso di comparsa di tali sintomi, devono consultare immediatamente un medico.

Effetto sugli esami sierologici

Dopo la somministrazione di immunoglobulina, l'aumento transitorio di diversi anticorpi passivamente trasferiti nel sangue del paziente può portare a risultati falsamente positivi negli esami sierologici.

Il trasferimento passivo di anticorpi contro antigeni eritrocitari, come A, B, D, può influenzare alcuni esami sierologici per anticorpi anti-eritrociti, in particolare il test antiglobulinico diretto (test di Coombs), specialmente nei neonati Rh-positivi le cui madri hanno ricevuto profilassi antenatale.

Pazienti con sovrappeso / obesità

Ai pazienti con sovrappeso / obesità si raccomanda la somministrazione endovenosa del prodotto anti-Rh a causa della possibile ridotta efficacia della somministrazione intramuscolare.

Trasmissione di agenti infettivi

Le misure standard per la prevenzione delle infezioni derivanti dall'uso di medicinali ottenuti dal sangue o dal plasma umano includono la selezione dei donatori, l'analisi dei singoli campioni di sangue e dei pool di plasma per la presenza di marcatori specifici di infezione, nonché l'implementazione di processi tecnologici efficaci per l'inattivazione o la rimozione dei virus. Tuttavia, quando si utilizzano medicinali ottenuti dal sangue o dal plasma umano, non si può escludere completamente la possibilità di trasmissione di agenti infettivi, inclusi virus o patogeni sconosciuti o nuovi.

Si ritiene che le misure adottate siano efficaci contro virus dotati di envelope, come HIV, virus dell'epatite B e C, nonché contro il virus dell'epatite A, privo di envelope.

Per alcuni virus privi di envelope, come il parvovirus B19, le misure adottate hanno un'efficacia limitata.

Esiste un'esperienza clinica incoraggiante riguardo all'assenza di trasmissione del virus dell'epatite A o del parvovirus B19 con le immunoglobuline, e si ritiene che la presenza di anticorpi sia un fattore importante per la sicurezza virale.

Si raccomanda vivamente di registrare ogni volta il nome e il numero di lotto del medicinale Rezonativ somministrato al paziente, al fine di poter tracciare un eventuale collegamento tra lo stato del paziente e il lotto specifico del prodotto.

Informazioni importanti su alcuni componenti di Rezonativ

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 1 ml (750 UI), quindi è considerato privo di sodio.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Vaccini virali vivi attenuati

La vaccinazione attiva con vaccini virali vivi attenuati (ad esempio contro morbillo, parotite o rosolia) deve essere rinviata di 3 mesi dall'ultima somministrazione di immunoglobulina anti-D, poiché l'efficacia del vaccino virale vivo potrebbe essere ridotta.

Se è necessario somministrare immunoglobulina anti-D entro 2-4 settimane dalla vaccinazione con vaccini virali vivi, l'efficacia di tale vaccinazione potrebbe essere ridotta.

Misure di sicurezza particolari.

Prima dell'uso, il medicinale deve essere portato alla temperatura ambiente o alla temperatura corporea.

Il colore della soluzione può variare da incolore a giallo pallido o marrone chiaro.

Non utilizzare la soluzione se presenta torbidità marcata o sedimenti.

Il medicinale non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti secondo le normative locali.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Questo medicinale è indicato per l'uso durante la gravidanza.

Allattamento

Questo medicinale può essere utilizzato durante l'allattamento.

Le immunoglobuline sono escrete nel latte materno. Non sono state riportate reazioni avverse nel bambino in seguito alla somministrazione del medicinale in esame a madri (oltre 450 donne) che hanno ricevuto dosi standard di Rezonativ nel periodo post-parto.

Fertilità

Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva su animali con Rezonativ. L'esperienza clinica con l'immunoglobulina anti-Rh indica che la sua somministrazione non comporta effetti dannosi sulla fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

Rezonativ non influenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosi

Il dosaggio dell'immunoglobulina anti-Rh(D) deve essere determinato in base al livello di esposizione agli eritrociti Rh(D)-positivi, considerando che circa 10 µg (50 UI) di immunoglobulina anti-Rh(D) sono necessari per neutralizzare 0,5 ml di massa eritrocitaria Rh(D)-positiva o 1 ml di sangue Rh(D)-positivo.

Sulla base dei risultati degli studi clinici con il medicinale Rezonativ, si raccomandano le seguenti dosi.

Prevenzione dell'immunizzazione Rh(D) nelle donne Rh-negative

• Profilassi antenatale. Secondo le raccomandazioni generali, attualmente vengono prescritte dosi comprese tra 50 e 330 µg, oppure tra 250 e 1650 UI.
• Profilassi antenatale programmata:

una dose singola (ad esempio, 300 µg, oppure 1500 UI) deve essere somministrata tra la 28a e la 30a settimana di gravidanza oppure due dosi alla 28a e alla 34a settimana di gravidanza.

• Profilassi antenatale dopo complicanze in gravidanza:

una dose singola (ad esempio, 150 µg, oppure 750 UI, entro la 12a settimana di gravidanza e 300 µg, oppure 1500 UI, dopo la 12a settimana di gravidanza) deve essere somministrata il più rapidamente possibile entro le successive 72 ore; se necessario, la somministrazione deve essere ripetuta a intervalli di 6-12 settimane durante la gravidanza.

Dopo amniocentesi e biopsia del corion deve essere somministrata una dose singola (ad esempio, 300 µg, oppure 1500 UI).

Profilassi postnatale. Secondo le raccomandazioni generali, attualmente vengono prescritte dosi comprese tra 100 e 300 µg, oppure tra 500 e 1500 UI. Per informazioni sugli studi clinici, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche». Se viene prescritta una dose inferiore (100 µg, oppure 500 UI), devono essere effettuati test per determinare l'emorragia fetomaterna.

La dose standard è di 1500 UI (300 µg).

Nel caso di somministrazione postnatale, il medicinale deve essere somministrato alla madre il più rapidamente possibile entro 72 ore dal parto di un neonato Rh-positivo (D, D debole, D incompleto). Anche se sono trascorse più di 72 ore, il medicinale deve comunque essere somministrato il più rapidamente possibile.

Il medicinale deve essere somministrato postnatalmente anche se è stata effettuata una profilassi antenatale e anche nel caso in cui nel siero materno siano presenti residui di attività della profilassi antenatale.

Se si sospetta una grave emorragia fetoplacentare (> 4 ml (0,7–0,8 % delle donne)), ad esempio in caso di anemia fetale/neonatale o morte intrauterina del feto, la sua entità deve essere determinata con un metodo appropriato, ad esempio mediante il test di eluizione acida di Kleihauer-Betke per determinare l'emoglobina fetale (HbF) o mediante citometria a flusso per la determinazione specifica delle cellule Rh(D)-positive. In base a ciò, devono essere somministrate dosi aggiuntive di immunoglobulina anti-D (10 µg, oppure 50 UI, per ogni 0,5 ml di eritrociti fetali).

Trasfusione di eritrociti incompatibili (RBCs)

La dose raccomandata è di 20 µg (100 UI) di immunoglobulina anti-D per 2 ml di sangue Rh(D)-positivo trasfuso o per 1 ml di concentrato eritrocitario. Si raccomanda la consulenza di uno specialista in ematotrasfusione per valutare l'opportunità di un'eventuale trasfusione di scambio per ridurre il carico di eritrociti Rh-positivi nel circolo e per determinare la dose di immunoglobulina anti-D necessaria per inibire l'immunizzazione. Ogni 48 ore devono essere effettuati test aggiuntivi per determinare la presenza di eritrociti Rh(D)-positivi e deve essere mantenuta la somministrazione di immunoglobulina anti-D finché tutti gli eritrociti Rh(D)-positivi non siano stati eliminati dalla circolazione. In ogni caso, a causa del possibile rischio di emolisi, si raccomanda di non superare la dose massima di 3000 µg (15000 UI).

La somministrazione di un prodotto alternativo per via endovenosa è raccomandata come metodo per raggiungere rapidamente il livello plasmatico desiderato. In assenza di un prodotto alternativo endovenoso, deve essere somministrato un volume molto elevato per via intramuscolare in più giorni (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini non sono state stabilite.

Pazienti con sovrappeso

Nei pazienti con sovrappeso si deve valutare l'opportunità di utilizzare un prodotto anti-D per via endovenosa (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Modalità di somministrazione

Per somministrazione intramuscolare.

Se è necessaria la somministrazione di un volume elevato di medicinale (> 2 ml nei bambini o > 5 ml negli adulti), la dose prescritta deve essere suddivisa in più iniezioni effettuate in siti diversi.

Se le iniezioni intramuscolari sono controindicate (ad esempio, disturbi dell'emostasi), deve essere utilizzato un prodotto alternativo endovenoso. L'iniezione può essere somministrata per via sottocutanea se non è disponibile un prodotto per somministrazione endovenosa. Dopo la somministrazione del medicinale, sul sito di iniezione deve essere applicata con cautela una fascia compressiva morbida.

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Le conseguenze di un sovradosaggio non sono note. I pazienti che hanno ricevuto una trasfusione di sangue incompatibile e che assumono dosi molto elevate di immunoglobulina anti-D devono essere sottoposti a un monitoraggio costante dei parametri clinici e biologici a causa del rischio di reazione emolitica.

In altri soggetti Rh(D)-negativi, il sovradosaggio non provoca effetti indesiderati più frequenti o più gravi rispetto alla dose normale.

Effetti indesiderati.

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

Talvolta possono verificarsi effetti indesiderati quali brividi, cefalea, vertigini, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia (dolore alle articolazioni), pressione sanguigna bassa e moderato dolore nella parte inferiore della schiena.

Raramente le immunoglobuline umane possono causare un'improvvisa diminuzione della pressione arteriosa e, in singoli casi, shock anafilattico, anche quando il paziente non ha mostrato ipersensibilità in seguito a precedenti somministrazioni.

Reazioni nei siti di somministrazione: edema, sensazione dolorosa, arrossamento, indurimento, sensazione di calore, prurito, ematoma, dolore locale, dolorabilità ed eruzioni cutanee; alcune di queste reazioni possono essere evitate suddividendo dosi elevate in più somministrazioni in diversi siti.

Per informazioni sulla sicurezza riguardo alla prevenzione della trasmissione di agenti infettivi, vedere la sezione «Particolari di impiego».

Durante gli studi clinici non sono stati ottenuti dati affidabili sulla frequenza degli effetti indesiderati.

Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse, elencate nella tabella secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities).

La frequenza è stata stimata secondo le seguenti convenzioni: molto spesso (> 1/10); spesso (da > 1/100 a < 1/10); non spesso (da > 1/1.000 a < 1/100); raramente (da > 1/10.000 a < 1/1.000); molto raramente (< 1/10.000), non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si prega il personale sanitario di segnalare eventuali sospette reazioni avverse.

Periodo di validità

2,5 anni.

Utilizzare immediatamente l’ampolla una volta aperta.

Condizioni di conservazione

Conservare tra 2 e 8 °C (in frigorifero). Non congelare.

Conservare le ampolle nell’imballaggio originale al riparo dalla luce.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Entro il periodo di validità, il medicinale può essere conservato a una temperatura fino a 25 °C (fuori dal frigorifero) per un massimo di 1 mese. Se il medicinale non viene utilizzato entro 1 mese, deve essere smaltito.

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezione

Soluzione iniettabile, 2 ml in un’ampolla di vetro, 1 ampolla in una confezione blister di plastica.

1 confezione blister di plastica in una scatola di cartone.

Categoria di dispensazione

Sotto prescrizione medica.

Produttore

Octapharma AB.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Lars Forssells gata 23, Stoccolma, 11275, Svezia.