Резонатив

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства РЕЗОНАТИВ

Состав:

действующее вещество: Human anti-D immunoglobulin;

1 мл раствора содержит 750 МЕ (150 мкг) анти-D иммуноглобулина человека (содержание белка человека 165 мг с содержанием иммуноглобулина человека G не менее 95 %);

вспомогательные вещества: глицин, натрия хлорид, натрия ацетат, полисорбат 80, вода для инъекций.

Содержание иммуноглобулина А (IgA) не превышает 0,05 % от общего содержания белка.

Одна ампула (2 мл) содержит 1500 МЕ (300 мкг) антирезусного (anti-D) иммуноглобулина человека.

Активность определяется с помощью количественного анализа Европейской фармакопеи. Эквивалентность в международных единицах международного эталонного препарата указывается Всемирной организацией здравоохранения.

Распределение подклассов IgG-типа (приблизительные значения): IgG1 – 70,5 %, IgG2 – 26,0 %, IgG3 – 2,8 %, IgG4 – 0,8 %. Максимальное содержание IgA – 82,5 мкг/мл. Изготавливается из плазмы крови человека.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесцирующий раствор от бесцветного до слабо-желтого или светло-коричневого цвета. В течение хранения может образовываться незначительная мутность или небольшое количество механических включений.

Фармакотерапевтическая группа. Иммунные сыворотки и иммуноглобулины. Иммуноглобулины. Специфические иммуноглобулины. Код АТХ J06B B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Анти-D иммуноглобулин содержит специфические антитела (IgG) к D резус(Rh)-антигену эритроцитов человека.

Во время беременности и особенно в родах эритроциты плода могут попасть в кровоток матери. Если женщина является Rh(D)-негативной, а плод — Rh(D)-позитивным, женщина может иммунизироваться антигеном Rh(D) и вырабатывать антитела anti-Rh(D), которые проникают через плаценту и могут вызвать гемолитическую болезнь новорождённого. Пассивная иммунизация анти-D иммуноглобулином предотвращает Rh(D)-иммунизацию более чем в 99 % случаев при условии введения достаточной дозы анти-D иммуноглобулина вскоре после воздействия Rh(D)-позитивных эритроцитов плода.

Механизм подавления иммунизации Rh(D)-позитивными эритроцитами с помощью анти-D иммуноглобулина неизвестен. Такое подавление может быть связано с клиренсом эритроцитов из кровотока до того, как они достигнут иммунокомпетентных зон, либо, возможно, обусловлено более сложными механизмами, участвующими в распознавании чужеродного антигена и презентации антигена соответствующими клетками в соответствующих зонах при наличии или отсутствии антитела.

Исследования послеродовой профилактики (исследования 1–6) и антенатальной профилактики (исследование 7) у пациентов

Клинические испытания препарата Резонатив были начаты с целью оценки эффективности и безопасности его применения. В таблице 1 приведены основные данные об эффективности.

Таблица 1

Идент. номер исследования	Показания, количество лиц	Резус (Rh) статус матери/ ребёнка	Наличие анти-D антител	Время наблюдения
1	РРР, n = 1,937	негативный/позитивный	0,4 %	6 месяцев
2	РРР, n = 2,117 РРР, n = 723	негативный/позитивный следующий Rh позитивный ребёнок	0,1 % 0,7 %	4–6 месяцев; во время следующей беременности или родов
3	РРР, n = 917	негативный/позитивный	0,3 %	6 месяцев
4	РРР, n = 665	негативный/позитивный	0,2 %	6 месяцев
5	РРР, n = 608 АНР*, n = 103	негативный/позитивный	0,3 % 0 %	6–8 месяцев 8 месяцев
6	РРР, n = 475	негативный/позитивный	0 %	n. r.
7	АНР* & РРР, n = 529	негативный/позитивный	0,4 %	8 месяцев

РРР – послеродовая профилактика; ANP – внутриутробная профилактика;

n. r. – не сообщалось.

* 6–8 недель до ожидаемой даты родов.

С учетом результатов исследований можно сделать вывод о том, что лечение препаратом Резонатив обеспечивает эффективную анти-D профилактику.

Исследование трансфузии резус-несовместимых компонентов крови

В исследовании 8 оценивалась эффективность препарата Резонатив у 21 добровольца с резус-отрицательной группой крови, которым вводили резус-положительные, АВ0-совместимые эритроциты плода в количестве, соответствующем 10 мл (1 случай), 25 мл (10 случаев) и 50 мл (10 случаев) пуповинной крови. Через 2–3 дня внутримышечно вводили 260 мкг препарата Резонатив. Через 6 месяцев (в 1 случае через 9 месяцев) после начала эксперимента у всех участников не было выявлено никаких серологических признаков резус-иммунизации. В период от 6 месяцев до 2,5 лет 8 человек из группы, получившей 25 мл, и все 10 человек из группы, получившей 50 мл, получили дополнительно по 5 мл резус-положительной, АВ0-совместимой пуповинной крови. Через 2–3 дня им вводили соответственно 260 и 333 мкг препарата Резонатив. Еще через 6 месяцев (в 1 случае через 8 месяцев) у всех участников не было выявлено никаких резус-антител.

По результатам данного экспериментального исследования можно сделать вывод о том, что профилактика резус-конфликта достигается при применении анти-D иммуноглобулина в дозе 10 мкг на 1 мл крови плода. Был сделан вывод, что, поскольку резус-иммунизация представляет опасность при фетоплацентарном кровотечении в конце беременности, Резонатив в дозе 260 мкг предотвращает серологически определяемую резус-иммунизацию как минимум у 998 из 1000 резус-отрицательных матерей.

Фармакокинетическое исследование препарата Резонатив

Основные фармакокинетические параметры и метаболизм препарата Резонатив изучались у 15 резус-отрицательных беременных женщин, которым Резонатив вводили внутримышечно на 28-й неделе беременности. У 8 женщин доза составляла 125 мкг, а у 7 женщин — 250 мкг. Кроме того, 3 небеременные женщины с резус-отрицательной группой крови получали меньшую дозу.

Биологический период полувыведения анти-D IgG после внутримышечной инъекции в дозе 125 мкг у этих женщин соответствовал периоду, описанному в литературе (см. раздел «Фармакокинетика»).

Фармакокинетика.

Антительный (anti-D) иммуноглобулин человека для внутримышечного введения медленно абсорбируется в кровоток реципиента и достигает максимального уровня через 2–3 дня.

Антительный иммуноглобулин человека имеет период полувыведения около 3–4 недель. Этот период может варьировать у разных пациентов.

IgG и комплексы IgG разрушаются в клетках ретикулоэндотелиальной системы.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика резус-иммунизации (Rh(D)) у женщин репродуктивного возраста с отрицательным резусом

• Антенатальная профилактика.
  • Плановая антенатальная профилактика.
  • Антенатальная профилактика после осложнений предыдущей беременности, включая выкидыш/угрозу выкидыша, внематочную беременность или хорионэпителиому, внутриутробную гибель плода, трансплацентарное кровотечение вследствие антенатальных кровотечений, амниоцентез, биопсию хориона или акушерские манипуляции, например, наружный акушерский поворот, инвазивные вмешательства, кордоцентез, тупую травму живота или терапевтические вмешательства на плоде.
• Постнатальная профилактика.
  • Рождение Rh(D)-позитивного (D, Dслабого, Dнеполного) ребенка.

Лечение женщин репродуктивного возраста с отрицательным резусом Rh(D) после переливания несовместимой резус-позитивной крови или других препаратов, содержащих эритроциты, например, тромбоконцентрата/тромбоцитарной массы.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активным компонентам препарата или к любой другой вспомогательной субстанции.

Повышенная чувствительность к человеческому иммуноглобулину, особенно у пациентов с антителами к IgA.

Особенности применения.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств следует чётко регистрировать название и номер серии введённого препарата.

Препарат Резонатив нельзя вводить в кровеносный сосуд из-за риска шока. Инъекции необходимо делать внутримышечно, и перед введением следует осторожно оттянуть поршень шприца, чтобы убедиться, что игла не попала в кровеносный сосуд.

При послеродовом применении препарат предназначен для введения матери. Не следует назначать препарат новорождённому.

Препарат не предназначен для введения лицам с Rh(D)-положительной группой крови, а также лицам, ранее иммунизированным антигеном Rh(D).

После введения препарата за пациентом следует наблюдать не менее 20 минут и в течение как минимум 1 часа после случайного внутривенного введения.

Гиперчувствительность

Истинные реакции гиперчувствительности являются редким явлением, однако аллергические реакции на анти-D иммуноглобулин могут возникать. Пациентов следует информировать о ранних признаках реакций гиперчувствительности, таких как крапивница, генерализованная крапивница, сжатие в груди, одышка, гипотензия и анафилаксия. Необходимое лечение зависит от характера и тяжести побочной реакции.

Резонатив содержит небольшое количество IgA. Несмотря на то, что анти-D иммуноглобулин успешно применялся для лечения отдельных лиц с дефицитом IgA, пациенты с дефицитом IgA имеют вероятность развития антител к IgA и могут испытывать анафилактические реакции после введения лекарственных средств, содержащих IgA, изготовленных из плазмы крови. Поэтому врач должен взвесить пользу от лечения препаратом Резонатив по сравнению с возможными рисками реакций гиперчувствительности.

Редко человеческий анти-D иммуноглобулин может вызывать снижение артериального давления с анафилактической реакцией, даже у пациентов, ранее получавших лечение человеческим иммуноглобулином.

Подозрение на аллергические или анафилактические реакции требует немедленного прекращения инъекции. В случае шока следует провести стандартное медицинское лечение от шока.

Гемолитические реакции

Пациенты, перенесшие трансфузию несовместимой крови и получающие высокие дозы анти-D иммуноглобулина, должны находиться под постоянным наблюдением по клиническим и биологическим параметрам из-за риска гемолитической реакции.

Тромбоэмболия

Артериальные и венозные тромбоэмболические осложнения, такие как инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен и лёгочная эмболия, связаны с применением иммуноглобулинов. Несмотря на то, что тромбоэмболические осложнения не наблюдались при применении препарата Резонатив, пациенты должны иметь достаточное содержание жидкости в организме (надлежащая гидратация) перед применением иммуноглобулинов. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с уже существующими факторами риска тромботических явлений (такими как гипертензия, сахарный диабет, анамнез сосудистых заболеваний или тромботических осложнений, приобретённые или наследственные тромбофилические нарушения, длительные периоды неподвижности, тяжёлая гиповолемия, заболевания, увеличивающие вязкость крови), особенно при назначении более высоких доз препарата Резонатив.

Пациентов необходимо информировать о ранних симптомах тромбоэмболических осложнений, таких как затруднённое дыхание (одышка), боль и отёк конечности, очаговые неврологические симптомы и боль в груди; при появлении таких симптомов им следует немедленно обратиться за консультацией к врачу.

Влияние на серологическое исследование

После введения иммуноглобулина транзиторное повышение различных антител, пассивно поступающих в кровь пациента, может привести к получению ложноположительных результатов при серологическом исследовании.

Пассивное поступление антител к эритроцитарным антигенам, например A, B, D, может влиять на некоторые серологические исследования антиэритроцитарных антител, в частности на прямой антиглобулиновый тест (проба Кумбса), особенно у резус-положительных младенцев, матери которых получали профилактику в антенатальном периоде.

Пациенты с избыточной массой тела / ожирением

Пациентам с избыточной массой тела / ожирением рекомендуется внутривенное введение антирезусного препарата из-за возможной недостаточной эффективности его внутримышечного введения.

Передача возбудителей инфекции

Стандартными мерами профилактики инфекций, возникающих вследствие применения лекарственных средств, изготовленных из крови или плазмы крови человека, являются отбор доноров, исследование отдельных проб крови и пулов плазмы крови на наличие специфических маркеров инфекции, а также внедрение эффективных технологических процессов для инактивации или удаления вирусов. Тем не менее, при применении лекарственных средств, изготовленных из крови или плазмы крови человека, нельзя полностью исключить возможность передачи инфекционных агентов. Это также касается неизвестных или новых вирусов и патогенных микроорганизмов.

Меры, принимаемые, считаются эффективными против таких оболочечных вирусов, как ВИЧ, вирусы гепатита В и С, а также против безоболочечного вируса гепатита А.

Против некоторых безоболочечных вирусов, таких как парвовирус B19, принятые меры имеют ограниченную эффективность.

Существует обнадёживающий клинический опыт отсутствия передачи вируса гепатита А или парвовируса B19 с иммуноглобулинами, а также предположение, что наличие антител является важным фактором вирусной безопасности.

Настоятельно рекомендуется каждый раз при введении пациенту препарата Резонатив записывать название и номер серии препарата, чтобы можно было проследить связь между состоянием пациента и препаратом конкретной серии.

Важная информация о некоторых компонентах препарата Резонатив

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 1 мл (750 МЕ), то есть он является безнатриевым.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Живые ослабленные вирусные вакцины

Активную иммунизацию живыми вирусными вакцинами (например, против кори, эпидемического паротита или краснухи) следует отложить на 3 месяца с момента последнего введения анти-D иммуноглобулина, поскольку эффективность живой вирусной вакцины может снизиться.

Если анти-D иммуноглобулин необходимо ввести в течение 2–4 недель после вакцинации живыми вирусными вакцинами, эффективность такой вакцинации может снизиться.

Особые меры безопасности.

Перед применением препарат следует довести до комнатной температуры или температуры тела.

Окраска раствора может быть разной: от бесцветного до слабо-жёлтого или светло-коричневого цвета.

Не следует применять раствор, если он имеет значительную мутность или осадок.

Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными положениями.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Этот лекарственный препарат предназначен для применения во время беременности.

Кормление грудью

Этот лекарственный препарат можно применять во время кормления грудью.

Иммуноглобулины выделяются с грудным молоком. Не сообщалось о каких-либо побочных реакциях, связанных с исследуемым препаратом, у детей, матери которых (более 450 женщин) получали стандартные дозы препарата Резонатив в послеродовом периоде.

Фертильность

На животных не проводилось никаких исследований репродуктивной токсичности препарата Резонатив. Клинический опыт применения антирезусного иммуноглобулина свидетельствует о том, что при его введении не предполагается вредного влияния на способность к зачатию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Резонатив не влияет на способность управлять транспортным средством и использовать различные механизмы.

Способ применения и дозы.

Дозы

Дозу антирезусного (anti-D) иммуноглобулина следует определять в зависимости от уровня воздействия Rh(D)-позитивных эритроцитов, учитывая, что для нейтрализации 0,5 мл Rh(D)-позитивной эритроцитарной массы или 1 мл Rh(D)-позитивной крови требуется приблизительно 10 мкг (50 МЕ) антирезусного иммуноглобулина.

На основании результатов клинических исследований препарата Резонатив рекомендуются следующие дозы.

Профилактика Rh(D) иммунизации у женщин с отрицательным резусом

• Антенатальная профилактика. В соответствии с общими рекомендациями, в настоящее время назначаются дозы 50–330 мкг или 250–1650 МЕ.
• Плановая антенатальная профилактика:

однократная доза (например, 300 мкг или 1500 МЕ) назначается на 28–30-й неделе беременности или две дозы — на 28-й и 34-й неделях беременности.

• Антенатальная профилактика после осложнений беременности:

однократная доза (например, 150 мкг или 750 МЕ до 12-й недели беременности и 300 мкг или 1500 МЕ после 12-й недели беременности) должна вводиться как можно скорее в течение ближайших 72 часов; при необходимости повторить введение с интервалами 6–12 недель в течение беременности.

После амниоцентеза и биопсии хориона следует вводить однократную дозу (например, 300 мкг или 1500 МЕ).

Постнатальная профилактика. В соответствии с общими рекомендациями, в настоящее время назначают дозы 100–300 мкг или 500–1500 МЕ. Информацию о клинических исследованиях см. в разделе «Фармакологические свойства». Если назначается меньшая доза (100 мкг или 500 МЕ), следует проводить тесты для определения фетоматеринского кровотечения.

Стандартная доза — 1500 МЕ (300 мкг).

При постнатальном применении препарат следует вводить матери как можно скорее в течение 72 часов после родов резус-позитивного (D, Dслабого, Dнеполного) ребенка. Даже если прошло более 72 часов, препарат всё же следует вводить как можно скорее.

Препарат следует вводить постнатально даже в случае проведения антенатальной профилактики, а также тогда, когда в сыворотке матери присутствуют остаточные признаки активности антенатальной профилактики.

Если подозревается сильное фетоплацентарное кровотечение (> 4 мл (0,7–0,8 % женщин)), например, при анемии плода/новорожденного или внутриутробной смерти плода, его тяжесть следует определить соответствующим методом, например, с помощью теста кислотной элюции Кляйнхауэра – Бетке (Kleihauer – Betke) для определения гемоглобина плода (HbF) или проточной цитометрии для специфического определения Rh(D)-позитивных клеток. Соответственно, следует вводить дополнительные дозы анти-D иммуноглобулина (10 мкг или 50 МЕ на 0,5 мл эритроцитов плода).

Переливание несовместимых эритроцитов (RBCs)

Рекомендуемая доза составляет 20 мкг (100 МЕ) анти-D иммуноглобулина на 2 мл перелитой Rh(D)-позитивной крови или на 1 мл концентрата эритроцитов. Рекомендуется консультация специалиста по гемотрансфузиологии для оценки целесообразности проведения процедуры заменного переливания эритроцитов с целью уменьшения нагрузки резус-позитивными эритроцитами в кровотоке и определения дозы анти-D иммуноглобулина, необходимой для подавления иммунизации. Каждые 48 часов следует проводить дополнительные тесты для определения Rh(D)-позитивных эритроцитов и продолжать введение анти-D иммуноглобулина до тех пор, пока все Rh(D)-позитивные эритроциты не будут исключены из кровотока. В любом случае, в связи с возможным риском гемолиза, рекомендуется не превышать максимальную дозу, составляющую 3000 мкг (15000 МЕ).

Применение альтернативного внутривенного препарата рекомендуется как способ немедленного достижения необходимого уровня в плазме крови. Если альтернативного внутривенного препарата нет, следует вводить очень большой объем внутримышечно в течение нескольких дней (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены.

Пациенты с избыточной массой тела

Для пациентов с избыточной массой тела следует рассмотреть целесообразность применения внутривенного анти-D препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Для внутримышечного применения.

Если требуется введение большого объема лекарственного средства (> 2 мл у детей или > 5 мл у взрослых), рекомендуется разделить назначенную дозу на несколько инъекций, вводимых в разные места.

Если внутримышечные инъекции противопоказаны (нарушения гемостаза), следует использовать альтернативный внутривенный препарат. Инъекцию можно делать подкожно, если нет препарата для внутривенного введения. После введения препарата на место инъекции следует осторожно наложить мягкую сжимающую повязку.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены.

Передозировка.

Последствия передозировки неизвестны. Пациенты, перенесшие трансфузию несовместимой крови и получающие очень большие дозы анти-D иммуноглобулина, нуждаются в постоянном мониторинге клинических и биологических параметров из-за риска гемолитической реакции.

У других Rh(D)-негативных лиц передозировка не приводит к более частым или более тяжелым побочным эффектам, чем применение обычной дозы.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Иногда могут возникать такие побочные реакции, как озноб, головная боль, головокружение, лихорадка, рвота, аллергические реакции, тошнота, артралгия (боль в суставах), низкое кровяное давление и умеренная боль в нижней части спины.

Редко иммуноглобулины человека могут вызывать внезапное снижение артериального давления и в отдельных случаях — анафилактический шок, даже если у пациента ранее не наблюдалась повышенная чувствительность при их введении.

Реакции в месте введения препарата: отек, болезненное ощущение, покраснение, уплотнение, ощущение тепла, зуд, гематома, локальная боль, болезненность и сыпь; некоторым из этих реакций можно предотвратить, разделив более высокие дозы на несколько введений в разные места.

Для получения информации о безопасности в отношении профилактики передачи возбудителей инфекции см. раздел «Особенности применения».

Во время клинических исследований не было получено надежных данных о частоте побочных реакций.

Сообщалось о нижеперечисленных нежелательных реакциях, которые представлены в таблице в соответствии с классификацией системы органов MedDRA (Медицинского словаря регуляторной деятельности).

Частота оценивалась в соответствии со следующими условными обозначениями: очень часто (> 1/10); часто (от > 1/100 до < 1/10); нечасто (от > 1/1 000 до < 1/100); редко (от > 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000), неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).

Класс систем органов MedDRA	Побочная реакция	Частота
Поражения со стороны крови и лимфатической системы	гемолитическая реакция	неизвестно
Поражения со стороны иммунной системы	анафилактический шок, анафилактическая/анафилактоидная реакция, повышенная чувствительность	неизвестно
Поражения со стороны нервной системы	головная боль	неизвестно
Поражения со стороны сердца	тахикардия	неизвестно
Поражения со стороны сосудов	гипотензия	неизвестно
Поражения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	хрипы	неизвестно
Поражения со стороны желудочно-кишечного тракта	рвота, тошнота	неизвестно
Поражения со стороны кожи и подкожных тканей	кожная реакция, эритема, зуд, крапивница	неизвестно
Поражения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	артралгия (боль в суставах)	неизвестно
Общие нарушения и состояние в месте введения	лихорадка, дискомфорт в грудной клетке, недомогание (плохое самочувствие), озноб в месте введения: отек, боль, эритема, уплотнение, ощущение тепла, зуд, сыпь	неизвестно

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного препарата является важным. Это позволяет осуществлять непрерывный/постоянный мониторинг соотношения пользы и риска при применении лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях.

Срок годности.

2,5 года.

Открытую ампулу использовать немедленно.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C (в холодильнике). Не замораживать.

Хранить ампулы в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

В пределах срока годности лекарственное средство можно хранить при температуре до 25 °C (без холодильника) в течение 1 месяца. Если лекарственное средство не было использовано в течение 1 месяца, его необходимо утилизировать.

Несовместимость.

При отсутствии исследований совместимости данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

Раствор для инъекций, по 2 мл в ампуле из стекла, по 1 ампуле в пластиковой блистерной упаковке.

По 1 пластиковой блистерной упаковке в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Октапharma AB.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Ларс Форсселлс гата 23, Стокгольм, 11275, Швеция.