Rabeprazole

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE RABELOC (RABELOC)

Composizione:

Principio attivo: rabeprazolo sodico;

1 flaconcino contiene rabeprazolo sodico 20 mg;

Eccipienti: manitolo (E 421), acqua per preparazioni iniettabili, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liofilizzato bianco o bianco-giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Inibitori della pompa protonica. Rabeprazolo.

Codice ATC A02B C04.

Proprietà farmacodinamiche.

Rabeprazolo sodico è un inibitore della pompa protonica. L'inibizione dell'attività dell'enzima H+-K+-ATPasi nelle cellule parietali dello stomaco porta al blocco della fase finale della produzione di acido cloridrico. Questo effetto è dose-dipendente e determina l'inibizione sia della secrezione basale che di quella stimolata dell'acido cloridrico, indipendentemente dall'agente stimolante. Il rabeprazolo si lega covalentemente alla pompa protonica delle cellule parietali, determinando una riduzione irreversibile della secrezione di acido cloridrico. L'acido può essere secreto soltanto dalle nuove pompe protoniche formate di recente. Pertanto, la cinetica plasmatica del rabeprazolo non è determinante per l'effetto antisecretorio: il periodo di attività biologica del rabeprazolo supera di gran lunga il suo emivita plasmatico. Maggiore rilevanza clinica ha il tempo di emivita del funzionamento della pompa protonica (20-24 ore), piuttosto che l'emivita del rabeprazolo.

Il massimo grado di riduzione della secrezione è possibile quando il rabeprazolo raggiunge la cellula parietale nel momento della sua attivazione. Ciò può essere ottenuto mediante somministrazione endovenosa per infusione di rabeprazolo. In questo modo, la pompa protonica attivata dagli stimoli circadiani (acetilcolina) o dal pasto (istamina e gastrina) si lega immediatamente alla molecola di rabeprazolo, interrompendo immediatamente la produzione di acido cloridrico.

La sostanza attiva del farmaco, il rabeprazolo, si accumula rapidamente nell'ambiente acido dei tessuti parietali dello stomaco, dove si trasforma nella sua forma attiva grazie all'aggiunta di un gruppo sulfenammidico.

Dopo somministrazione endovenosa, l'effetto del rabeprazolo si sviluppa entro 1 ora e raggiunge il massimo dopo 2-4 ore. La clearance media dopo somministrazione endovenosa di una dose da 20 mg è di 283 ± 98 ml/min. L'emivita della dose da 20 mg somministrata endovena è di 1,02 ± 0,63 ore. Dopo l'interruzione del farmaco, l'attività secretoria si ripristina entro 2-3 giorni.

L'uso del farmaco alla dose di 20 mg al giorno per 2 settimane non influenza la funzione della tiroide, il metabolismo dei carboidrati, né la concentrazione ematica di paratormone, cortisolo, estrogeni, testosterone, prolattina, colecistochinina, secretina, glucagone, FSH, LH, ormone della crescita (GH), renina, aldosterone.

Farmacocinetica.

La biodisponibilità assoluta dopo somministrazione endovenosa di una dose da 20 mg è di circa il 100%, ovvero tutte le molecole di rabeprazolo raggiungono le cellule parietali. La biodisponibilità del rabeprazolo non cambia con la somministrazione ripetuta. Il legame con le proteine plasmatiche è del 97%. Con la somministrazione ripetuta di rabeprazolo si osserva una farmacocinetica lineare, cioè l'emivita, la clearance e il volume di distribuzione del rabeprazolo sono parametri indipendenti dalla dose. Il farmaco viene metabolizzato nel fegato. Il rabeprazolo sodico subisce biotrasformazione con formazione dei principali metaboliti: tiol'etere e acido carbonico. Altri metaboliti – solfone, dimetiltioetere e coniugato dell'acido mercapturico – sono presenti a basse concentrazioni. L'emivita nel siero è di circa 1 ora. Circa il 90% della dose somministrata viene escreto nelle urine, principalmente sotto forma di due metaboliti: coniugato dell'acido mercapturico e acido carbonico. Una piccola parte dei metaboliti viene escreta nelle feci. Nei pazienti anziani l'eliminazione del rabeprazolo è leggermente rallentata. Non si osserva accumulo (cumulo) di rabeprazolo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Rabeprazolo sotto forma di polvere liofilizzata per soluzione per iniezione è indicato nei casi in cui l'uso della formulazione orale non è possibile, ossia:

• riacutizzazione dell'ulcera gastrica o duodenale con emorragia ed erosioni gravi;
• trattamento a breve termine della malattia da reflusso gastroesofageo con erosioni e ulcere;
• prevenzione dell'aspirazione del contenuto acido gastrico;
• sindrome di Zollinger-Ellison.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al rabeprazolo, ad altri benzimidazoli o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale. Insufficienza epatica, renale o respiratoria. Il rabeprazolo è controindicato in gravidanza, nelle donne che allattano e nei bambini.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Sistema CYP-450

Il rabeprazolo sodico è metabolizzato dal sistema degli enzimi epatici CYP-450, in particolare CYP2C19 e CYP3A4.

Il rabeprazolo sodico non presenta interazioni farmacocinetiche o clinicamente significative con warfarin, fenitoina, teofillina o diazepam, ciascuno dei quali è metabolizzato dal sistema CYP-450.

Interazioni dovute all'inibizione della secrezione dell'acido gastrico

Il rabeprazolo sodico determina una riduzione intensa e prolungata della produzione di acido gastrico. Pertanto, il rabeprazolo può interagire con farmaci la cui assorbimento dipende dal pH del contenuto gastrico. L'assunzione contemporanea di rabeprazolo sodico con chetoconazolo o itraconazolo può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica di questi ultimi, mentre l'associazione con digossina può causare un aumento della concentrazione di quest'ultima. Per tale motivo, i pazienti che assumono questi farmaci in concomitanza con rabeprazolo devono essere monitorati per valutare la necessità di aggiustamento della dose.

Antiacidi

Non sono state osservate interazioni tra rabeprazolo e antiacidi come idrossido di alluminio o magnesio.

Atazanavir

L'assunzione contemporanea di atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg con omeprazolo (40 mg una volta al giorno) o di atazanavir 400 mg con lansoprazolo (60 mg una volta al giorno) determina una riduzione significativa dell'esposizione all'atazanavir. L'assorbimento dell'atazanavir è dipendente dal pH. Si prevedono risultati simili con l'uso di altri inibitori della pompa protonica. Gli inibitori della pompa protonica, incluso il rabeprazolo, sono controindicati in associazione con atazanavir (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego», «Controindicazioni»).

Metotrexato

Segnalazioni di reazioni avverse, dati pubblicati da studi farmacocinetici di popolazione e analisi retrospettive suggeriscono che l'assunzione contemporanea di metotrexato e inibitori della pompa protonica (soprattutto dosi elevate) può portare ad un aumento dei livelli di metotrexato e/o del suo metabolita idrossimetotrexato nel siero. Tuttavia, non sono stati effettuati studi formali a riguardo.

Clopidogrel

L'assunzione concomitante di clopidogrel e rabeprazolo in volontari sani non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla concentrazione del metabolita attivo del clopidogrel. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Cibo

L'assunzione di cibo a basso contenuto di grassi non influenza l'assorbimento del rabeprazolo sodico. L'assunzione di rabeprazolo sodico con cibo ricco di grassi può ritardare l'assorbimento di oltre 4 ore, ma la concentrazione massima e il livello di assorbimento rimangono invariati.

Ciclosporina

In vitro, il rabeprazolo sodico inibisce il metabolismo della ciclosporina. Questo grado di inibizione è paragonabile a quello osservato con omeprazolo.

Farmaci controindicati per l'uso concomitante con rabeprazolo

Farmaci da prescrivere con cautela

Caratteristiche d'uso.

È necessario prestare cautela quando si prescrive rabeprozolo ai pazienti con ipersensibilità ai farmaci. Esiste il rischio di ipersensibilità crociata con altri inibitori della pompa protonica (IPP) o con derivati del benzimidazolo.

Nel trattare pazienti di età avanzata con questo farmaco, si deve ricordare che il rabeprozolo viene metabolizzato esclusivamente nel fegato. Poiché con l'età la funzione fisiologica del fegato può ridursi, nei pazienti anziani possono manifestarsi reazioni avverse. Pertanto, i pazienti anziani devono essere attentamente monitorati e devono essere seguite le raccomandazioni relative al dosaggio e alla durata del trattamento.

Prima di iniziare il trattamento con Rabelok è necessario escludere la presenza di tumori maligni dello stomaco e dell'esofago, poiché l'assunzione del farmaco può mascherare i sintomi e ritardare la diagnosi del tumore.

I pazienti sottoposti a un trattamento prolungato con rabeprozolo (in particolare quelli in trattamento da oltre 1 anno) devono essere sottoposti a controlli regolari.

Esiste il rischio di ipersensibilità crociata con altri inibitori della pompa protonica o con derivati del benzimidazolo.

Sono stati riportati casi di alterazioni ematiche patologiche (trombocitopenia e neutropenia) durante l'uso di rabeprozolo. Nella maggior parte dei casi non è stata identificata un’altra eziologia; tali casi si sono risolti senza complicazioni dopo l’interruzione del rabeprozolo.

Durante il trattamento con rabeprozolo si raccomanda di effettuare periodicamente esami ematologici e biochimici.

L’uso di inibitori della pompa protonica per un periodo superiore a tre mesi può causare ipomagnesemia (sintomatica e asintomatica) nei pazienti, con sintomi come aritmia, crampi e tetania. Nella maggior parte dei casi, il trattamento dell’ipomagnesemia richiede l’interruzione degli inibitori della pompa protonica e la somministrazione di terapia sostitutiva con sali di magnesio. Nei pazienti che probabilmente assumeranno a lungo termine farmaci (ad esempio digossina) o farmaci che possono causare ipomagnesemia (ad esempio diuretici), è necessario monitorare i livelli ematici di magnesio prima e durante il trattamento.

Sono stati osservati casi di alterazioni degli enzimi epatici. Nella maggior parte dei casi non è stata identificata un’altra eziologia; tali alterazioni si sono risolte senza complicazioni dopo l’interruzione del rabeprozolo.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è stata osservata una differenza significativa nella frequenza degli effetti avversi rispetto al gruppo di controllo di pari sesso ed età. Non sono stati condotti studi su pazienti con grave insufficienza epatica; pertanto, il rabeprozolo deve essere usato con cautela nei pazienti con grave insufficienza epatica. La dose in caso di insufficienza epatica deve essere ridotta.

A causa della scarsità di dati clinici riguardo all’uso endovenoso di rabeprozolo in pazienti con grave compromissione epatica, il rabeprozolo deve essere somministrato a tali pazienti solo in caso di stretta necessità, alla metà della dose (10 mg) e sotto stretta supervisione medica.

Non sono disponibili dati clinici sull’uso di rabeprozolo nei pazienti con grave compromissione renale; pertanto, non è raccomandata la somministrazione di Rabelok ai pazienti con grave insufficienza renale.

Funzione tiroidea

Si raccomanda di monitorare la funzione tiroidea durante il trattamento con rabeprozolo.

Caratteristiche nell’esecuzione dei test respiratori

I risultati dei test respiratori con ureasi-C possono risultare falsamente negativi durante l’assunzione di inibitori della pompa protonica, come il rabeprozolo, e di antibiotici come amoxicillina, claritromicina e metronidazolo. Pertanto, per determinare la presenza di Helicobacter pylori, i test respiratori devono essere eseguiti non prima di 4 settimane dal termine del trattamento con questi farmaci.

Il trattamento della malattia da reflusso non erosiva è indicato nei pazienti con sintomi ricorrenti, in particolare bruciore di stomaco e reflusso acido (circa due volte alla settimana). L’uso di rabeprozolo può mascherare i sintomi di tumori maligni (ad esempio cancro gastrico o intestinale) e altre patologie del tratto gastrointestinale. Pertanto, è necessario escludere la presenza di tali patologie prima di prescrivere rabeprozolo.

Nel caso in cui il rabeprozolo venga prescritto a un paziente con malattia da reflusso senza erosioni, il medico deve valutare l’efficacia del trattamento dopo 2 settimane di terapia. Se i sintomi non scompaiono, è probabile che la malattia da reflusso non sia la causa del disturbo. In tal caso, il medico deve considerare un diverso approccio terapeutico.

Se il rabeprozolo viene prescritto per l’eradicazione di Helicobacter pylori, è importante considerare le controindicazioni, le caratteristiche d’uso, le reazioni avverse clinicamente rilevanti e gli altri avvertimenti riportati nel foglio illustrativo degli altri farmaci utilizzati per l’eradicazione.

Secondo dati della letteratura scientifica, l’uso concomitante di inibitori della pompa protonica e metotrexato (soprattutto ad alte dosi) può aumentare i livelli ematici di metotrexato e/o dei suoi metaboliti, con conseguente rischio di tossicità. In caso di necessità di somministrare alte dosi di metotrexato, si deve considerare l’interruzione del trattamento con inibitori della pompa protonica.

L’uso di questo farmaco comporta un rischio di fratture. Secondo alcuni studi osservazionali, gli inibitori della pompa protonica aumentano il rischio di fratture del femore, del polso e della colonna vertebrale, associate all’osteoporosi. Il rischio di fratture aumenta nei pazienti che assumono dosi elevate di IPP per un periodo prolungato (oltre 1 anno).

Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza respiratoria.

L’associazione concomitante di atazanavir e rabeprozolo è controindicata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il trattamento con inibitori della pompa protonica, incluso il rabeprozolo, aumenta il rischio di infezioni gastrointestinali causate da agenti patogeni come Salmonella, Campylobacter e Clostridium difficile.

Compromissione renale

La nefrite tubulo-interstiziale acuta (NTIA) è stata osservata in pazienti che assumevano rabeprozolo e può manifestarsi in qualsiasi momento durante la terapia (vedi sezione «Reazioni avverse»). La nefrite tubulo-interstiziale acuta può progredire fino all’insufficienza renale.

In caso di sospetto di NTIA, si deve interrompere immediatamente il rabeprozolo e iniziare tempestivamente un trattamento appropriato.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sulla sicurezza dell’uso di rabeprozolo durante la gravidanza.

L’uso di rabeprozolo durante la gravidanza è controindicato.

Allattamento

Non è noto se il rabeprozolo sodico passi nel latte materno. Studi specifici non sono stati condotti.

Il rabeprozolo non deve essere somministrato alle donne durante l’allattamento.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Durante il periodo di trattamento si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli a motore o dall’uso di macchinari complessi, poiché possono verificarsi cefalea, sonnolenza o vertigini, nonché disturbi della vista.

Modalità e posologia di somministrazione.

L'uso endovenoso di rabeprazolo è raccomandato solo nei casi in cui non sia possibile la somministrazione per via orale. Non appena diventa possibile la somministrazione orale di rabeprazolo, la somministrazione endovenosa deve essere interrotta.

La dose raccomandata è di 20 mg di rabeprazolo una volta al giorno.

La soluzione pronta per l'uso deve essere somministrata esclusivamente per via endovenosa.

Per la somministrazione mediante iniezione, il contenuto della fiala viene disciolto in 5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili e somministrato lentamente nell'arco di 5-15 minuti.

Per la somministrazione mediante infusione, il contenuto della fiala viene dapprima disciolto in 5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili, quindi aggiunto a una soluzione per infusione (soluzione di cloruro di sodio 0,9%) per un volume totale di 100 ml e somministrato nell'arco di 15-30 minuti.

Prima della somministrazione, è necessario valutare visivamente la completa solubilizzazione del prodotto ed escludere eventuali cambiamenti di colore, la presenza di precipitati o alterazioni della trasparenza della soluzione. La soluzione deve essere utilizzata entro e non oltre 4 ore dalla sua preparazione. Eventuale soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Alterazioni della funzionalità renale ed epatica. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica non è richiesto alcun aggiustamento posologico. Per quanto riguarda l'uso del medicinale nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, vedere la sezione « Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Popolazione pediatrica.

L'uso di rabeprazolo non è raccomandato nei bambini, poiché attualmente non esiste un'esperienza sufficiente riguardo al suo impiego in questa fascia di età.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili informazioni riguardo al sovradosaggio. È possibile un potenziamento dei sintomi degli effetti indesiderati. La dose massima non deve superare i 120 mg in dose singola o i 160 mg al giorno.

Trattamento: in caso di ingestione accidentale di dosi elevate del medicinale, si effettua una terapia sintomatica e di supporto. Non esiste un antidoto specifico. Il rabeprazolo sodico si lega fortemente alle proteine plasmatiche, pertanto viene scarsamente eliminato con la dialisi.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati del rabeprazolo sono generalmente lievi, moderati e di breve durata.

Infezioni e infestazioni: infezioni, polmonite interstiziale.

Sistema emolinfopoietico: anemia, eritropenia, pancitopenia, leucopenia, agranulocitosi, eosinofilia, linfopenia, neutropenia, trombocitopenia, leucocitosi e anemia emolitica.

Sistema immunitario: eruzioni cutanee e secchezza orale, reazioni di ipersensibilità, comprese shock, reazioni anafilattoidi, orticaria, edema facciale, ipotensione arteriosa e dispnea; reazioni allergiche sistemiche acute, che di solito regrediscono dopo l'interruzione del trattamento.

Metabolismo e nutrizione: anoressia, ipomagnesemia, iponatriemia.

Disturbi psichiatrici: insonnia, sonnolenza, eccitazione, nervosismo, depressione, confusione mentale, delirio, coma.

Sistema nervoso: cefalea, capogiri, debolezza agli arti, intorpidimento degli arti, ipoestesia, astenia, riduzione della forza di prensione, disturbi del linguaggio, disorientamento.

Organi della vista: disturbi visivi, aumento della pressione intraoculare.

Disturbi vascolari: edemi periferici, ipertensione, palpitazioni.

Apparato respiratorio, toracico e mediastinico: tosse, faringite, rinite, bronchite, sinusite, glossite, angioedema, spasmo bronchiale.

Apparato gastrointestinale: diarrea, vomito, nausea, dolore addominale, stitichezza, meteorismo, dispepsia, eruzioni e secchezza orale, eruttazioni, gastrite, stomatite, alterazione del gusto, sensazione di pienezza e pesantezza gastrica, candidosi, enterite, esofagite, cheiliti, pirosi, emorroidi.

Fegato e vie biliari: epatite, forma fulminante di epatite, alterazioni della funzionalità epatica, ittero, encefalopatia epatica (in singoli casi, encefalopatia epatica è stata osservata in pazienti con cirrosi epatica).

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: eruzioni cutanee, eritema multiforme, eritema, reazioni bollose e reazioni allergiche sistemiche acute, prurito, sudorazione, necrolisi epidermica tossica (NET), sindrome di Stevens-Johnson.

Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: dolore non specifico/dolore alla schiena, mialgia, crampi alle gambe, artralgia, rabdomiolisi, frattura del collo del femore, del polso o della colonna vertebrale.

Renale e urinario: insufficienza renale acuta, infezioni delle vie urinarie, nefrite interstiziale, raramente nefrite tubointerstiziale (con possibile progressione verso insufficienza renale).

Sistema riproduttivo e mammelle: ginecomastia, aumento dell'erezione.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: astenia/debolezza, sindrome simil-influenzale, malessere, dolore al torace, alla schiena, febbre, brividi, calore, sete, alopecia, aumento della sudorazione, alterazioni nel sito di somministrazione.

Risultati degli esami: aumento dei livelli degli enzimi epatici (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi), della lattato deidrogenasi, della gamma-glutamil transferasi, della fosfatasi alcalina, della bilirubina totale, aumento di peso, proteinuria, aumento del colesterolo totale, dei trigliceridi, dell'azoto ureico, aumento del livello della globulina legante la tiroxina, della creatinfosfocinasi, dell'acido urico, aumento del glucosio nelle urine, iperammoniemia.

Reazioni avverse di rilevanza clinica:

• Shock e reazioni anafilattiche.
• Pancitopenia, leucopenia, agranulocitosi e anemia emolitica.
• Forma fulminante di epatite, alterazioni della funzionalità epatica, ittero.
• Polmonite interstiziale.
• Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme.
• Insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale.
• Iponatriemia.
• Rabdomiolisi.

Reazioni avverse di rilevanza clinica tipiche degli inibitori della pompa protonica:

• Disturbi visivi.
• Angioedema, spasmo bronchiale.
• Confusione mentale.

In caso di comparsa delle reazioni avverse sopra elencate, si raccomanda di interrompere l'uso di rabeprazolo.

È necessario prestare cautela quando si prescrive rabeprazolo a pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica.

Durata della conservazione.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo protetto dalla luce e inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C. La soluzione pronta all'uso può essere conservata per 4 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C) e per 24 ore in frigorifero.

Incompatibilità.

Il rabeprazolo può essere diluito solo in acqua sterile per preparazioni iniettabili o in soluzione fisiologica (soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio). Non mescolare con altri medicinali.

Confezione.

1 flacone per confezione in cartone.

Categoria di fornitura. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Cadila Pharmaceuticals Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Plot No. 1389, Trasad Road, Dholka, Dist: Ahmedabad, India.